嗜血綜合征確診1例報(bào)道

江圓員，趙建波，李 貴，郝炳章，周慧聰，馮常煒

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南鄭州450014

嗜血綜合征確診1例報(bào)道

江圓員，趙建波，李 貴，郝炳章，周慧聰，馮常煒

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南鄭州450014

嗜血綜合征是少見(jiàn)病，臨床診斷和治療經(jīng)驗(yàn)較少，對(duì)該病例臨床診斷思路的報(bào)道對(duì)積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)具有重要意義。

嗜血綜合征；診斷

病例 患者，女，50歲，以“發(fā)熱伴皮疹1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常18 d”為主訴于2016年4月18日入院，1個(gè)月前因“心悸、咳嗽、腹脹”至醫(yī)院給予護(hù)胃，保護(hù)心肌，改善循環(huán)藥物10 d出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，伴寒顫，給予退熱及哌拉西林（用藥2 d）藥物后體溫恢復(fù)正常，要求出院，28 d前無(wú)明顯誘因全身出現(xiàn)大片斑疹，突出皮膚表面，色紅，伴瘙癢明顯，無(wú)發(fā)熱，醫(yī)院門診給予抗過(guò)敏針劑、口服及外用藥物對(duì)癥治療，效果可，18 d前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹，嘔吐物為胃內(nèi)容物，遂再到醫(yī)院查肝功示：ALT 2 079 U／L，AST 1 639 U／L，GGT 153 U／L，TBIL 30.0 μmol／L，DBIL 13.5 μmol／L，LDH 961 U／L，血常規(guī)示：WBC 5.0×109／L，給予保肝藥物（異甘草酸鎂注射液，還原型谷胱苷肽），抑酸（泮托拉唑鈉粉針）對(duì)癥治療，于6 d前轉(zhuǎn)氨酶逐漸降至“ALT 476 U／L，AST 411 U／L，GGT 243 U／L”，另“TBIL 29.9 μmol／L，DBIL 14.6 μmol／L”，食欲漸好轉(zhuǎn)，4 d前因受涼再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，伴有畏寒、寒戰(zhàn)、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，給予“消炎痛栓”對(duì)癥治療，余治療同前，3 d前再發(fā)全身片狀斑疹，突出皮膚不明顯，壓之褪色，瘙癢程度較上次輕，復(fù)查肝功示：ALT 904 U／L，AST 215 U／L，TBIL 42.8 μmol／L，DBIL 24.4 μmol／L，CRP 25.2 mg／L，血常規(guī)示：WBC 1.3×109／L，PLT 73×109／L，無(wú)腹痛、咽痛、咳嗽、咳痰、關(guān)節(jié)痛等癥狀，現(xiàn)為行進(jìn)一步診治，遂來(lái)我院，門診以“肝損傷待查”收入我科，發(fā)病以來(lái)，神志清，精神差，食欲差，睡眠尚可，大便正常，小便黃，體質(zhì)量無(wú)明顯變化?；颊邽楦呙趔w質(zhì)，平時(shí)消化功能略差，患“高血壓”3年，口服“馬來(lái)酸依那普利”藥物對(duì)癥治療，血壓控制可，發(fā)現(xiàn)“心肌缺血”2個(gè)月，給予“參松養(yǎng)心膠囊”，已停藥。每天晚上晚飯后到家附近的河堤散步近1 h，2次住院間曾到老家田地挖蒲公英，并食用少量，無(wú)異地及疫區(qū)長(zhǎng)期居住史，無(wú)放射性物質(zhì)及有害毒物長(zhǎng)期接觸史，無(wú)煙酒嗜好，生活習(xí)慣規(guī)律。月經(jīng)生育史及家族史無(wú)特殊。入院后查體：生命體征平穩(wěn)，神志淡漠，精神差，全身皮膚大片狀斑丘疹，壓之褪色，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺聽(tīng)診未聞及異常，腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，腸鳴音2～3次／min，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫，余檢查未見(jiàn)異常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果提示三系減少，凝血酶原活動(dòng)度下降，谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高（見(jiàn)表1），CT檢查提示肝脾腫大（見(jiàn)圖1～2）。

入院后第1次診斷討論：藥物性肝損傷？患者病情的發(fā)生與發(fā)展是在用藥之后，高敏體質(zhì)，且谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶均大于正常值上限的5倍，直接膽紅素、總膽紅素大于正常值上限的3倍，伴有發(fā)熱、皮疹，符合藥物性肝損傷診斷［1］，遂停用所有可疑藥物，僅給予糖鹽水、維生素C補(bǔ)充能量，但患者轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素進(jìn)行性升高，且伴有白細(xì)胞明顯下降，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值為0，與藥物性肝損傷的嗜酸性粒細(xì)胞升高不相符，遂暫不考慮藥物性肝損傷。第2次診斷討論：血液疾?。杭毙园籽。?］、惡性組織細(xì)胞增生癥［3］、脾功能亢進(jìn)［4］、再生障礙性貧血［5］即患者除肝損傷表現(xiàn)及發(fā)熱、皮疹外，另一典型特征即為白細(xì)胞明顯下降，為排除血液惡性腫瘤、脾功能亢進(jìn)、再生障礙性貧血等疾病，入院第2天即行骨髓穿刺，穿刺結(jié)果示：（1）粒系增生減少，中性中幼粒比值增高，余各期比值未見(jiàn)明顯改變，部分粒細(xì)胞漿內(nèi)顆粒增粗，可見(jiàn)空泡；（2）紅系增生重度減少，中、晚幼紅比值不同程度降低，形態(tài)未見(jiàn)明顯異常，成熟紅細(xì)胞大小基本一致，呈串錢狀排列，色素充盈可；（3）淋巴細(xì)胞比值及形態(tài)大致正常；一張涂片可見(jiàn)55個(gè)巨核細(xì)胞，血小板成堆、散在可見(jiàn)，則暫排除上述疾病可能。第3次診斷討論：傷寒？患者發(fā)熱、皮疹、白細(xì)胞低、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)為0，神志淡漠，符合傷寒臨床表現(xiàn)［6?7］，遂行肥達(dá)試驗(yàn)，結(jié)果提示陰性，進(jìn)一步討論考慮：（1）患者胃腸反應(yīng)不明顯［8］；（2）出疹時(shí)間與傷寒桿菌感染的出疹時(shí)間不相符；（3）應(yīng)用三代頭孢抗菌治療，雖然體溫下降，但轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素?zé)o明顯下降，遂暫排除傷寒可能。第4次診斷討論：肝豆?fàn)詈俗冃裕?］？患者在治療過(guò)程中，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)逐漸加重，出現(xiàn)譫妄、囈語(yǔ)、意識(shí)不清，請(qǐng)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診，提示患者肝損傷嚴(yán)重，先合并神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，考慮肝豆?fàn)詈俗冃钥赡苄源?，建議查銅藍(lán)蛋白及頭顱磁共振平掃，結(jié)果未提示明顯異常，暫排除肝豆?fàn)詈俗冃?。?次診斷討論：系統(tǒng)性紅斑狼瘡？參照系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］，患者發(fā)熱、全身皮疹、出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)、嚴(yán)重肝損傷與之相符，遂請(qǐng)腎病風(fēng)濕科醫(yī)師進(jìn)一步診斷，建議性自身免疫性疾病篩查、血管炎檢測(cè)、腎功、尿常規(guī)檢查，但結(jié)果未見(jiàn)異常，暫排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡。第6次診斷討論：嗜血綜合征？參照國(guó)際組織協(xié)會(huì)HLH?2004診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］，患者符合（1）間斷高熱；（2）白細(xì)胞、血小板明顯下降；（3）脾大；（4）纖維蛋白原下降；（5）鐵蛋白明顯升高，但患者初期骨髓穿刺結(jié)果未見(jiàn)吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象，為進(jìn)一步明確診斷，行第二次骨髓穿刺檢查，結(jié)果示：可見(jiàn)吞噬細(xì)胞、吞噬粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、幼紅細(xì)胞（見(jiàn)圖3～7），遂確診為嗜血綜合征。

表1 入院后每日各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)結(jié)果Tab 1 The result of laboratory test index in hospital every day

圖1 CT示肝脾腫大；圖2 CT示肝臟腫大Fig 1 CT showed liver and spleen were swollen；Fig 2 CT showed liver was swollen

討論 嗜血綜合征是少見(jiàn)病，于1952年由Farquhar等［12］首次報(bào)道，目前我院收治該病例數(shù)不足10例，嗜血綜合征誤診率高，需與感染性疾病、結(jié)締組織疾病、成人Still病、惡性淋巴瘤相鑒別。

嗜血綜合征是以發(fā)熱、肝脾腫大、血細(xì)胞減少為主要臨床表現(xiàn)，病情進(jìn)展快，甚至危及生命，預(yù)后差［13］，根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性嗜血綜合征為常染色體隱性遺傳，常于嬰幼兒或童年早期發(fā)病，可通過(guò)基因檢測(cè)［14?16］和分子（如穿孔素）檢測(cè)以明確診斷，繼發(fā)性嗜血綜合征通常有明確原發(fā)病，如病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)感染、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等，但原發(fā)性嗜血綜合征也可由感染誘發(fā)［17］，因此在有感染存在的情況下，原發(fā)與繼發(fā)性嗜血綜合征較難鑒別，嗜血綜合征發(fā)病機(jī)制尚不明確，研究［18］證明，其主要原因與T細(xì)胞和NK細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞過(guò)度激活有關(guān)，從而使血液中細(xì)胞因子明顯升高及出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，參照國(guó)際組織協(xié)會(huì)HLH?2004診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)熱；（2）脾大；（3）血細(xì)胞減少；（4）高甘油三酯或低纖維蛋白原；（5）骨髓檢查由嗜血現(xiàn)象；（6）NK細(xì)胞活性降低或缺失；（7）高鐵蛋白血癥；（8）血清中可溶性白介素2受體水平的改變，符合以上8條中的5條即可診斷為嗜血綜合征。依據(jù)國(guó)際組織協(xié)會(huì)HLH?2004修訂的治療標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）給予大劑量的地塞米松、依托泊苷、環(huán)孢素?A聯(lián)合治療；（2）若合并有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，且在應(yīng)用地塞米松2周后仍不能好轉(zhuǎn)者，需行鞘內(nèi)注入甲氨蝶呤治療［11］。

該患者兩次骨髓穿刺結(jié)果表明，在發(fā)病早期，骨髓穿刺結(jié)果缺乏特異性，因此在出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、兩系或三系血細(xì)胞減少、肝損傷、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)而抗感染治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)不排除嗜血綜合征［19］，并多次、多部位行骨髓穿刺協(xié)助診斷［20］，研究［21］指出，NK細(xì)胞活性降低和sCD25水平［11］對(duì)嗜血綜合征的早期診斷有極大價(jià)值。

圖3～7 第二次骨髓穿刺檢查結(jié)果（HE 100×）Fig 3～7 Results of the second bone marrow puncture examination（HE 100×）

回顧該患者病史，除高敏體質(zhì)、高血壓病、心肌缺血外無(wú)其他既往病史，在住院診治過(guò)程中已排除病毒、細(xì)菌感染、自身免疫性、惡性腫瘤性疾病可能，但患者第一次就診時(shí)訴咳嗽，不排除上呼吸道感染病史，高敏體質(zhì)可高度懷疑患者免疫調(diào)節(jié)功能的某些缺陷，但不能明確病因，毫無(wú)原發(fā)病跡象，因此治療難度大，僅對(duì)癥治療，若病因不能去除，病情易反復(fù)，預(yù)后差。

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（責(zé)任編輯：李 ?。?/p>

Hemophagocytic lymphohistiocytosis：one case report

JIANG Yuanyuan，ZHAO Jianbo，LI Gui，HAO Bingzhang，ZHOU Huicong，F(xiàn)ENG Changwei
Department of Gastroenterology，the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450014，China

Hemophagocytic syndrome is a rare disease in clinic and it is insufficient in clinical experience concerning the diagnosis and treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis，so it is significant to report the idea of diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis for the accumulation of clinical experience.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis；Diagnosis

R55

B

1006－5709（2016）12－1357－04

2016?08?16

10.3969／j.issn.1006?5709.2016.12.010