肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌合并肝膿腫1例報(bào)道

朱 霞，王威亞，唐 紅

四川大學(xué)華西醫(yī)院1.感染性疾病中心；2.病理科，四川成都610041

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌合并肝膿腫1例報(bào)道

朱 霞1，王威亞2，唐 紅1

四川大學(xué)華西醫(yī)院1.感染性疾病中心；2.病理科，四川成都610041

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌合并肝膿腫在臨床上少見。本文通過分析該病例的臨床特點(diǎn)，探討肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌合并肝膿腫的相關(guān)原因，全面認(rèn)識肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的臨床進(jìn)展表現(xiàn)。早期診斷，早期治療，延長患者的生存期。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；肝膿腫；膽管結(jié)石

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌是指左右肝管匯合部以上的肝內(nèi)膽管或末梢膽管上皮細(xì)胞起源的惡性腫瘤，臨床上相對少見。近年來，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病率呈上升趨勢。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌常伴有很多并發(fā)癥，如膽管結(jié)石、肝膿腫、肝炎萎縮、膽管狹窄、膽管囊狀擴(kuò)張及膽汁淤積等，這些都會掩蓋患者潛在的膽管癌病灶，延誤患者的病情診斷及治療。四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科曾收治1例以肝膿腫為首發(fā)表現(xiàn)的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，現(xiàn)將診斷過程報(bào)道如下。

病例 患者，女，64歲，因“反復(fù)高熱5個(gè)月余，復(fù)發(fā)加重半個(gè)月”入院?；颊?個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱，體溫最高39.3℃，伴右上腹隱痛，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，診斷考慮“肝膿腫”，經(jīng)治療后（具體不詳），患者上述癥狀緩解，體溫降至正常。此后患者反復(fù)出現(xiàn)高熱，并于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院多次住院（具體不詳），住院期間體溫恢復(fù)正常。入院前2個(gè)月，在西南醫(yī)院診斷為“肝膿腫”，行經(jīng)皮肝臟穿刺置管引流術(shù)，術(shù)后引流通暢，仍有反復(fù)發(fā)熱。入院前半月，患者再次出現(xiàn)寒戰(zhàn)高熱，體溫最高39℃，伴右側(cè)腹痛、腹脹，于我院急診科就診，予以泰能抗感染治療，患者癥狀緩解不明顯，為進(jìn)一步診治收入我院感染性疾病中心。10年前于安岳縣人民醫(yī)院行膽囊切除術(shù)及膽管鏡取石術(shù)，9年前于安岳縣人民醫(yī)院行膽腸吻合術(shù)，8年前于我院分別行兩次膽腸吻合修補(bǔ)術(shù)。患者無煙酒嗜好，無病毒性肝炎、結(jié)核病史，當(dāng)?shù)責(zé)o血吸蟲病流行。入院查體：體溫：36.4℃，脈搏：96次／min，呼吸：20次／min，血壓：127／79 mmHg。神志清楚，慢性病容，皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。心臟查體無特殊。右下肺呼吸音低，雙肺未聞及干濕啰音。全腹軟，右上腹見一約20 cm斜行陳舊性手術(shù)瘢痕。右側(cè)腹部見一引流管，引流管通暢，引流出淡黃色液體，右上腹壓痛明顯，輕度反跳痛，腹部未觸及包塊。肝、脾肋下未觸及。雙腎未觸及。雙下肢輕度凹陷型水腫。2015年7月21日腹部彩超示：肝臟實(shí)性占位，肝內(nèi)膽管結(jié)石（見圖1）。血常規(guī)：血紅蛋白76 g／L，余正常；肝功示：堿性磷酸酶724 IU／L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶848 IU／L，白蛋白：28.8 g／L，余正常；脂肪酶及淀粉酶正常；甲胎蛋白2.41 ng／ml，癌胚抗原3.09 ng／ml，血清CA19?9 106.30 U／ml；降鈣素原20.65 ng／ml；多次血培養(yǎng)陰性；凝血常規(guī)、大便常規(guī)、尿常規(guī)、輸血前全套未見異常；免疫全套示：免疫球蛋白A 2 920 mg／L，免疫球蛋白M 2 890 mg／L，免疫球蛋白E 178.12 IU／ml，CD4細(xì)胞亞群24.40%，CD8細(xì)胞亞群47.20%，余正常。引流液常規(guī)示：有核細(xì)胞＋＋／HP，紅細(xì)胞3～5／HP，膿細(xì)胞查見／HP，多個(gè)核細(xì)胞90.0%；引流液培養(yǎng)示：肺炎克雷伯氏菌肺炎亞種較多，ESBL＋；肺炎克雷伯氏菌肺炎亞種及銅綠假單胞菌較多；引流液脫落細(xì)胞未見異常；心臟彩超未見明顯異常。2015年7月27日上腹部MRI示：（1）“肝膿腫”：肝內(nèi)散在結(jié)節(jié)狀及囊狀異常信號影，彌散受限和環(huán)形強(qiáng)化，結(jié)合臨床首先考慮感染性病變，肝膿腫？病變累及肝內(nèi)膽管，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、壁增厚慢性膽管炎；（2）膽囊缺如；（3）脾臟增大；（4）左腎囊腫（見圖2）。2015年7月27日胸部CT示：雙肺散在小結(jié)節(jié)影，多系炎性結(jié)節(jié)。右心膈角、縱隔及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)增大。心包少量積液。右側(cè)胸腔中－大量積液，右側(cè)中下肺壓縮性不張。掃及肝實(shí)質(zhì)內(nèi)多發(fā)低密度影，局部引流管影（見圖3）。入院后先后給予去甲萬古霉素＋克倍寧，去甲萬古霉素＋哌拉西林他唑巴坦抗感染治療，給予保肝、退黃，糾正低蛋白血癥、糾正貧血，營養(yǎng)支持等治療，患者仍有反復(fù)寒戰(zhàn)、高熱，并逐漸出現(xiàn)皮膚、鞏膜黃染，小便色黃，膽紅素進(jìn)行性升高，總膽紅素及直接膽紅素升高?；颊呷朐汉蟮?9天復(fù)查生化示：總膽紅素：112.2 μmol／L，直接膽紅素：106.9 μmol／L，間接膽紅素：5.3 μmol／L，ALT：58 IU／L，ALP：19 IU／L，GGT：1 298 IU／L，ALB：25 g／L，余正常。血常規(guī)示：血紅蛋白79 g／L，白細(xì)胞：15.32×109／L，中性粒細(xì)胞百分比：81.5%，余正常。復(fù)查腹部彩超示：肝臟實(shí)性占位：性質(zhì)不明（見圖4）。2016年8月3日腹部增強(qiáng)CT示：肝臟形態(tài)不規(guī)則，多發(fā)大小不等斑片、結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描病灶邊緣強(qiáng)化，肝右葉病灶內(nèi)見引流管影，肝膿腫？其他？門靜脈右支部分顯示不清；肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，壁增厚，提示膽管炎，左肝內(nèi)膽管結(jié)石可能，部分肝內(nèi)膽管少許積氣；膽囊缺如。脾臟增大。左腎見一約0.4 cm低密度結(jié)節(jié)影，無強(qiáng)化，考慮囊腫。腹、盆腔少量積液，部分腸管壁腫脹。右側(cè)腹壁軟組織密度增高、模糊（見圖5）。2015年8月17日復(fù)查上腹部MRCP示：肝右葉增大，肝內(nèi)散在片團(tuán)、結(jié)節(jié)影，結(jié)合臨床首先考慮感染性病變，肝膿腫？病變累及肝門部膽管可能，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，壁增厚，慢性膽管炎？或其他？與舊片對比，肝內(nèi)片團(tuán)及部分結(jié)節(jié)增大。膽囊缺如，脾臟增大，左腎囊腫（見圖6）?；颊呷朐簳r(shí)考慮肝膿腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石，經(jīng)過經(jīng)皮肝臟膿腫穿刺引流術(shù)及積極抗感染治療，患者癥狀無緩解，肝功進(jìn)行性惡化，遂于入院后第23天于超聲定位下行經(jīng)皮肝穿刺活檢術(shù)，穿刺所得肝組織肉眼呈灰白色，質(zhì)地不均勻，7 d后肝組織病理示：送檢肝組織中，查見異型性細(xì)胞且可見異型性核分裂象，小灶區(qū)組織壞死，傾向惡性腫瘤，免疫組化染色查見異型性細(xì)胞：CK19＋、Muc?1少數(shù)＋、GPC?3少數(shù)±、AFP－、CD34無明顯微血管化、ERG－、Des－、Ki?67約20%，符合膽管源性低分化腺癌（見圖7）。患者黃疸仍進(jìn)行性升高，皮膚鞏膜明顯黃染，入院第26天復(fù)查生化示：總膽紅素：249.4 μmol／L，直接膽紅素：224.0 μmol／L，間接膽紅素：25.4 μmol／L，ALT：70 IU／L，ALP：28.1 IU／L，GGT：1 014 IU／L，ALB：25 g／L，余正常。血常規(guī)示：血紅蛋白：76 g／L，白細(xì)胞：16×109／L，中性粒細(xì)胞百分比：86.2%，余正常。患者病情重，家屬自動要求出院，出院后患者死亡?；颊咴\斷：膽管源性低分化腺癌伴腹腔淋巴結(jié)、腹壁轉(zhuǎn)移；膽管癌栓；多發(fā)性肝膿腫；梗阻性黃疸；肝內(nèi)外膽管結(jié)石；雙肺肺炎；右側(cè)胸腔積液；膽腸吻合術(shù)后；中度貧血；電解質(zhì)紊亂：低鉀血癥、低鈉血癥；低蛋白血癥；左腎囊腫；經(jīng)皮肝穿刺置管引流術(shù)后；脾臟增大。

圖1 肝臟實(shí)性占位，肝內(nèi)膽管結(jié)石；圖2 肝內(nèi)散在結(jié)節(jié)狀及囊狀異常信號影，彌散受限和環(huán)形強(qiáng)化，病變累及肝內(nèi)膽管，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張、壁增厚，脾臟增大；圖3 雙肺散在小結(jié)節(jié)影，心包少量積液，右側(cè)胸腔中－大量積液，右側(cè)中下肺壓縮性不張；圖4 肝臟實(shí)性占位；圖5 肝臟形態(tài)不規(guī)則，多發(fā)大小不等斑片、結(jié)節(jié)影，增強(qiáng)掃描病灶邊緣強(qiáng)化，肝右葉病灶內(nèi)見引流管影，門靜脈右支部分顯示不清；肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，壁增厚，部分肝內(nèi)膽管少許積氣；脾臟增大。右側(cè)腹壁軟組織密度增高、模糊；圖6 肝右葉增大，肝內(nèi)散在片團(tuán)、結(jié)節(jié)影，病變累及肝門部膽管，肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，壁增厚，脾臟增大；圖7 見異型性細(xì)胞且可見異型性核分裂象，小灶區(qū)組織壞死，CK19＋、CK7＋A：HE染色100×；B：HE染色200×；C：CK7染色（100×）；D：CK19染色（100×）Fig 1 Liver solid placeholder，intrahepatic bile duct stones；Fig 2 Intrahepatic spread in nodular and cystic abnormal signal，limited dispersion and peripheral，involving the intrahepatic bile ducts，intrahepatic bile ducts dilation，wall thickening，spleen en?largement；Fig 3 Double lung scattered nodules，a little hydropericardium.Right chest amount?lots of effusion，the compressibili?ty of atelectasis of right side of the middle and lower lung；Fig 4 The liver solid placeholders；Fig 5 Liver shape was irregular，multiple sizes，nodular shadows，edge enhancement scan lesions reinforcement，the right liver lobe lesions within drainage tube，right portal vein branch part of a display was not clear；Intrahepatic bile ducts dilation，wall，thickening，part of the intrahepatic bile ducts a little pneumatosis；the spleen enlargement.On the right side of the abdominal wall soft tissue density increased and fuzzy；Fig 6 Enlarged the right liver lobe，intrahepatic scattered regiment，nodular shadows，involving hepatic portal bile duct，intrahepatic bile ducts dilation，wall thickening，spleen enlargement；Fig 7 Pleomorphic cells and atypia nuclear fission，tissue necrosis，CK19＋、CK7＋

討論 膽管癌在肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤中占7%～10%，而肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的發(fā)病率不超過10%［1］。而以肝膿腫為首發(fā)表現(xiàn)的膽管細(xì)胞癌極少見，國外曾報(bào)道類似病例約30例，國內(nèi)有相關(guān)病例報(bào)道60余例［2］，我科從2010年至今共收治這類患者3例。目前肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的病因尚不明確，就我國而言，可能與肝內(nèi)外膽管結(jié)石、慢性病毒性肝炎、肝硬化、華支睪吸蟲及其他肝內(nèi)膽管囊性擴(kuò)張癥、原發(fā)性硬化性膽管炎等因素有關(guān)［3?4］。膽管結(jié)石是我國的常見病，其中肝內(nèi)膽管結(jié)石與膽管癌的發(fā)病關(guān)系密切，結(jié)石反復(fù)刺激膽管內(nèi)壁使其上皮組織增生可能是膽管癌發(fā)生的重要機(jī)制之一。慢性反復(fù)發(fā)作的膽管炎常使門靜脈和膽管壁發(fā)生纖維化，可并發(fā)膽管細(xì)胞癌、炎性假瘤及肝膿腫等，可能的機(jī)制是慢性增生性膽管炎發(fā)展為非典型上皮細(xì)胞增生，從而導(dǎo)致膽管細(xì)胞癌的發(fā)生［5］。本病例雖無病毒性肝炎、肝硬化的證據(jù)，但有長期反復(fù)肝內(nèi)外膽管結(jié)石及肝內(nèi)膽管感染的危險(xiǎn)因素。

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌大體類型可分為：腫塊型、管壁浸潤型、管內(nèi)生長型和混合型。腫塊型占60%～80%，管壁浸潤型占15%～35%，管內(nèi)生長型占8%～29%。組織學(xué)類型以腺癌最常見（＞90%），偶可見腺磷癌、鱗癌、黏液表皮樣癌、類癌及未分化癌等［6］。本例患者為腫塊型，合并有肝內(nèi)膽管結(jié)石及多發(fā)肝膿腫，組織學(xué)類型為低分化腺癌。

肝內(nèi)膽管癌因腫瘤部位及大小不同，臨床表現(xiàn)不盡相同，肝內(nèi)膽管癌患者早期常無特殊臨床癥狀，隨著病情的進(jìn)展，可出現(xiàn)腹部不適、腹痛、乏力、惡心、上腹腫塊、黃疸、發(fā)熱等，少數(shù)患者（10%～15%）由于癌栓阻塞膽管而出現(xiàn)黃疸，出現(xiàn)膽管梗阻時(shí)，肝功能檢查提示膽紅素、堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高。長期膽管阻塞可導(dǎo)致脂溶性維生素（A、D、E、K）減少，凝血酶原時(shí)間延長。隨著疾病的進(jìn)展，白蛋白、血紅蛋白和乳酸脫氫酶水平可隨之下降。膽管癌無特異性的腫瘤標(biāo)志物，僅CA19?9、CA125、CEA有一定價(jià)值。約85%膽管癌患者伴有CA19?9升高，CA19?9也可見于其他原因的梗阻性黃疸，胰腺、胃惡性腫瘤及嚴(yán)重肝損傷均可伴有CA19?9升高。約65%的膽管癌患者伴有CA125升高。約30%的膽管癌患者伴有CEA升高［7?8］。但腸道炎癥、膽管良性梗阻、胃腸道腫瘤及嚴(yán)重肝損傷時(shí)CEA也可升高。該例患者僅CA19?9升高，而CA125， CEA均正常。膽管細(xì)胞癌合并肝膿腫需與單純細(xì)菌性肝膿腫、肝臟寄生蟲感染、肝細(xì)胞癌等疾病相鑒別。

超聲影像是診斷膽管癌的首選方法。肝內(nèi)膽管癌可能僅表現(xiàn)為肝內(nèi)局限性腫塊，超聲的優(yōu)勢在于能可靠地鑒別腫塊與結(jié)石，但本患者合并有結(jié)石及感染，超聲診斷受到了干擾。腹部CT的典型表現(xiàn)為：平掃期可見低密度邊緣不規(guī)則的腫塊，動脈期周圍強(qiáng)化，靜脈期和延遲期逐步衰減。從動脈期到靜脈期的漸進(jìn)對比吸收，延遲期吸收加快［9］。MRI是診斷膽管癌的最佳方法，典型表現(xiàn)為T1低信號，T1加權(quán)高信號，在T2加權(quán)圖像也可出現(xiàn)中央相應(yīng)纖維化區(qū)域低信號。動態(tài)圖像顯示動脈期周圍強(qiáng)化，隨后造影劑在腫瘤中漸進(jìn)性、向心性增強(qiáng)。MRCP可較好地顯示膽管分支，可反映膽管的受累范圍，對判斷膽管梗阻有較高的敏感性（80%～95%）［10］。肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的診斷需要病理學(xué)結(jié)果，如果懷疑為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌并準(zhǔn)備行手術(shù)切除，則沒有必要進(jìn)行活組織檢查。在手術(shù)無法切除和全身或局部治療前可行活組織檢查以明確診斷。

本例患者為中年女性，既往行膽囊切除術(shù)及膽管鏡取石術(shù)，并行膽腸吻合術(shù)，兩次膽腸吻合修補(bǔ)術(shù)是肝膿腫發(fā)生的高危因素。且此次入院時(shí)仍有肝內(nèi)膽管結(jié)石的因素，臨床癥狀表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱、右側(cè)腹痛、腹脹，血象高，降鈣素原高，影像學(xué)提示有肝內(nèi)占位，且引流液多次培養(yǎng)示：肺炎克雷伯氏菌肺炎亞種及銅綠假單胞菌，患者有明確肝內(nèi)細(xì)菌感染的證據(jù)，所以入院后首先考慮肝內(nèi)感染的可能性大。但在經(jīng)過經(jīng)皮肝臟穿刺引流及強(qiáng)有力的敏感抗生素抗感染治療后，患者臨床癥狀無緩解，進(jìn)行性加重，出現(xiàn)了梗阻性黃疸、貧血、低蛋白血癥等臨床表現(xiàn)。考慮患者治療效果不好的原因有：（1）患者有肝內(nèi)膽管結(jié)石，結(jié)石可能引起膽管梗阻，結(jié)石未清除，所以抗感染治療效果不佳；（2）患者肝膿腫引流不暢，病灶未清除，所以抗感染治療效果不佳；（3）患者有肝膿腫、肝內(nèi)膽管結(jié)石，可能繼發(fā)化膿性膽管炎而引起膽管梗阻，所以出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸；（4）患者肝內(nèi)為混合型感染，病原菌種類多，現(xiàn)有抗生素未覆蓋感染的病原菌；（5）患者合并有腫瘤性因素而導(dǎo)致抗感染治療不佳。經(jīng)過積極和患者家屬溝通，獲得病理學(xué)的證據(jù)后，患者的診斷才得以明確。

對于膽管癌的治療，手術(shù)切除是首選方法。國外也有膽管癌治療指南及共識指出了膽管癌的診斷及治療，為膽管癌的診斷及治療提出了建議，其中包括2014年美國肝膽胰學(xué)會共識聲明，2015年日本肝膽胰外科學(xué)會指南：膽管癌管理［11?12］。只要膽管癌能夠獲得根治性切除，患者全身情況能夠耐受，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均應(yīng)積極行手術(shù)治療，爭取獲得根治性切除［13］。對不能切除者，新輔助化療方案有可能使腫瘤減期，增加根治性手術(shù)切除的機(jī)會［14］。手術(shù)的效果主要取決于腫瘤的部位及腫瘤浸潤膽管的程度、手術(shù)無瘤切緣及是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。手術(shù)治療患者長期存活率仍不理想的原因包括：約5%的膽管癌是多病灶，50%的患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，10%～20%的患者有腹膜和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［15］。過去認(rèn)為，肝移植不能提高膽管癌患者的存活率。近年研究表明，肝移植術(shù)前配合放化療，可以顯著提高移植術(shù)后患者長期存活率［16］。本例患者的感染相關(guān)表現(xiàn)掩蓋了患者膽管癌的癥狀、體征，患者的診斷有所延誤，診斷明確時(shí)，患者已經(jīng)系在膽管源性低分化腺癌的基礎(chǔ)上伴有腹腔淋巴結(jié)、腹膜轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、膽管癌栓及門靜脈癌栓、廣泛淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且患者全身狀況差，失去了手術(shù)的機(jī)會。由于肝內(nèi)膽管癌不多見，且臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，常易造成誤診、漏診。對于膽管癌患者，早期診斷、早期手術(shù)治療方能改善患者的預(yù)后和生存率。對于臨床醫(yī)師來說，若發(fā)現(xiàn)患者有膽管癌的高危因素，在此基礎(chǔ)上發(fā)生肝臟占位性病變，且伴有發(fā)熱，在抗感染治療效果不明顯且被診斷肝膿腫的患者，臨床醫(yī)師的思維應(yīng)更廣些，警惕肝內(nèi)膽管癌的發(fā)生，若影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查不能明確診斷時(shí)，需積極行肝臟穿刺活檢，以免延誤病情，為患者爭取到手術(shù)的時(shí)機(jī)。

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（責(zé)任編輯：王全楚）

Intrahepatic cholangiocarcinoma combined with liver abscess：one case report

ZHU Xia1，WANG Weiya2，TANG Hong1
1.Infectious Disease Center；2.Department of Pathology，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041 China

Intrahepatic cholangiocarcinoma combined with liver abscess is rare in clinical work.The relative causes were investigated by analyzing the clinical features of the case，in order to fully understand the clinical progress of intra?hepatic cholangiocarcinoma combined with liver abscess.Early diagnosis and early treatment，as far as possible to extend the survival of patients are necessary.

Intrahepatic cholangiocarcinoma；Liver abscess；Calculus of bile duct

R735.8；R575.4

B

1006－5709（2016）12－1340－04

2016?06?26

10.3969／j.issn.1006?5709.2016.12.004

第一

朱霞，碩士研究生，研究方向：病毒性肝炎。E?mail：26508292＠qq.com

唐紅，教授，研究方向：病毒性肝炎。E?mail：htang6198＠Hot?mail.com