腸道內(nèi)分泌與營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)

高　侃　慕春龍　余凱凡　朱偉云

(江蘇省消化道營(yíng)養(yǎng)與動(dòng)物健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)消化道微生物研究室，南京210095)

腸道內(nèi)分泌與營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)

高侃慕春龍余凱凡朱偉云*

(江蘇省消化道營(yíng)養(yǎng)與動(dòng)物健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南京農(nóng)業(yè)大學(xué)消化道微生物研究室，南京210095)

摘要：動(dòng)物腸道內(nèi)消化代謝產(chǎn)生的各種營(yíng)養(yǎng)素或其他化學(xué)物質(zhì)，能夠通過(guò)腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)發(fā)揮生理效應(yīng)。作為腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)重要的組成部分，腸道內(nèi)分泌細(xì)胞通過(guò)表面的感應(yīng)受體(氨基酸感應(yīng)受體、脂肪酸感應(yīng)受體和葡萄糖感應(yīng)受體等)，識(shí)別感應(yīng)腸道內(nèi)各類營(yíng)養(yǎng)素，不僅調(diào)節(jié)營(yíng)養(yǎng)素吸收和代謝，同時(shí)能夠分泌腦腸肽(胰高血糖素樣肽-1、酪酪肽、膽囊收縮素等)。腦腸肽通過(guò)由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)以及腸神經(jīng)系統(tǒng)構(gòu)成的腦腸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，參與調(diào)控機(jī)體攝食行為及其他生理功能。本文就動(dòng)物腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦腸軸以及營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體等方面研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：腸道營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)；腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)；腦腸軸；營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體

動(dòng)物通過(guò)腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)識(shí)別感應(yīng)腸腔內(nèi)各類營(yíng)養(yǎng)素。腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)主要由腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦腸軸(gut-brain axis)以及營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體組成[1]。動(dòng)物腸道通過(guò)感應(yīng)受體識(shí)別腸腔內(nèi)各類營(yíng)養(yǎng)素，如蛋白質(zhì)、脂類、糖類，促進(jìn)腸道內(nèi)分泌細(xì)胞(enteroendocrine cells，EECs)分泌腦腸肽。腦腸肽經(jīng)腦腸軸調(diào)控機(jī)體攝食行為、營(yíng)養(yǎng)吸收與能量代謝，以及調(diào)節(jié)腸道蠕動(dòng)、排空、滲透性等生理功能[2]。此外，動(dòng)物腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)功能的缺失往往與動(dòng)物疾病的發(fā)生密切相關(guān)，如EECs的缺失導(dǎo)致小鼠脂肪代謝紊亂和葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)，發(fā)生吸收不良性腹瀉，死亡率升高[3]。因此，腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)在調(diào)控機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收和能量代謝等方面具有重要作用。

1腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)

動(dòng)物腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)能夠通過(guò)感應(yīng)受體識(shí)別營(yíng)養(yǎng)素，介導(dǎo)分泌多種腦腸肽，參與調(diào)控機(jī)體各項(xiàng)生理功能，包括食欲、攝食行為以及營(yíng)養(yǎng)吸收和代謝等[4]。腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)由多種EECs組成，包括L細(xì)胞、K細(xì)胞、I細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞等。EECs分散于腸道上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cells，IECs)中，盡管EECs的比例只占IECs總量的1%，但是EECs通過(guò)特異性識(shí)別營(yíng)養(yǎng)素可分泌20多種腦腸肽，包括胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)、酪酪肽(peptide YY，PYY)、膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)、葡萄糖依賴性胰島素釋放肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)以及胃饑餓素等[1]。由EECs基底側(cè)分泌的各類腦腸肽，既可被腸道中的迷走神經(jīng)纖維、脊神經(jīng)纖維上的特異性受體識(shí)別，通過(guò)神經(jīng)分泌途徑調(diào)節(jié)機(jī)體生理機(jī)能，又可進(jìn)入血管循環(huán)以內(nèi)分泌的形式作用相應(yīng)靶器官，如GLP-1通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)胰腺，與胰腺表面GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合，激活β細(xì)胞分泌胰島素[5]。另外，EECs釋放的腦腸肽還能以旁分泌的形式激活細(xì)胞周圍IECs，促進(jìn)IECs營(yíng)養(yǎng)素的吸收或代謝產(chǎn)物的釋放等(圖1)[4]。EECs的類型、分布和功能主要與腦腸肽分泌種類、物種親緣性等密切相關(guān)，如K細(xì)胞分泌GIP，L細(xì)胞分泌GLP-1和PYY，I細(xì)胞分泌CCK，腸嗜鉻細(xì)胞分泌5-HT等[4]。不同物種間EECs的分布具有差異性。小鼠腸道L細(xì)胞主要分布于遠(yuǎn)端回腸和結(jié)腸表面，而豬腸道L細(xì)胞主要分布于十二指腸表面[6]。此外，EECs分布和功能的差異性還受飼糧調(diào)控。最新研究發(fā)現(xiàn)，高脂飼糧連續(xù)飼喂小鼠2周后，小鼠小腸K細(xì)胞和結(jié)腸L細(xì)胞數(shù)量均顯著減少；飼喂高脂飼糧16周后，小鼠結(jié)腸L細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子基因表達(dá)量顯著下降，GLP-1分泌量顯著減少[7]。

近年來(lái)隨著顯微技術(shù)的發(fā)展，人們進(jìn)一步加深了對(duì)EECs結(jié)構(gòu)的認(rèn)知。Bohórquez等[8]利用串行塊面掃描電子顯微鏡技術(shù)，首次發(fā)現(xiàn)小鼠遠(yuǎn)端回腸EECs具有神經(jīng)突觸樣結(jié)構(gòu)，EECs基底側(cè)具有分泌小泡引導(dǎo)腦腸肽的胞吐作用，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)EECs與腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(enteric glia cells，EGCs)相連接。EGCs主要調(diào)控腸神經(jīng)系統(tǒng)(enteric nervous system，ENS)的發(fā)育和IECs的增殖[9]，因此研究推測(cè)EGCs對(duì)于EECs功能具有調(diào)控作用。這些研究結(jié)果為揭示動(dòng)物ENS參與調(diào)控EECs分泌腦腸肽的互作機(jī)制提供了重要科學(xué)依據(jù)。

GPR93:G蛋白偶聯(lián)受體93 G protein coupled receptor 93;CaSR:鈣敏感受體 calcium sensing receptor;GPRC6a:G蛋白偶聯(lián)受體C家族6組a亞型受體 G protein coupled receptor family C group 6 subtype a;T1R1/T1R3:1型味覺(jué)受體1/3 type 1 taste receptor 1/3；SGLT1：鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體1 sodium-glucose transporter 1；T1R2/T1R3：1型味覺(jué)受體2/3 type 1 taste receptor 2/3；FFAR1：游離脂肪酸受體1 free fatty acid receptor 1；GPR119：G蛋白偶聯(lián)受體119 G protein coupled receptor 119；ghrelin：胃饑餓素。

圖1腸道內(nèi)分泌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體示意圖

Fig.1Schematic diagram of nutrients sensing receptors in enteroendocrine cells[1]

2腦腸軸

動(dòng)物腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)感應(yīng)腸腔中的營(yíng)養(yǎng)素后，通過(guò)腦腸軸作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)，調(diào)節(jié)機(jī)體各項(xiàng)生理功能[10]。腦腸軸是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)CNS、自主神經(jīng)系統(tǒng)以及ENS共同構(gòu)成的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[2]。該神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)由大量神經(jīng)纖維組成，這些神經(jīng)纖維包括交感神經(jīng)纖維和迷走神經(jīng)纖維，廣泛分布于動(dòng)物腸道中。其中，迷走神經(jīng)纖維占腸道神經(jīng)纖維總量的80%，可通過(guò)特異性受體識(shí)別腸道中的腦腸肽(GLP-1、PYY等)[4]。最新研究通過(guò)隔下迷走神經(jīng)切斷手術(shù)證實(shí)，迷走神經(jīng)主要通過(guò)分布于其末端的GLP-1R識(shí)別腸腔中的GLP-1[11]。腦腸肽激活受體后轉(zhuǎn)化為神經(jīng)信號(hào)，繼而經(jīng)迷走神經(jīng)傳遞至CNS，使機(jī)體做出相應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng)，如食欲和攝食行為的改變[2]。Bogdanova等[12]研究發(fā)現(xiàn)，激活大鼠消化道阿片受體(mu-opioid receptor)，食欲抑制信號(hào)可經(jīng)迷走神經(jīng)傳遞到CNS使機(jī)體采食量下降、能量消耗降低。腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)不僅參與機(jī)體食欲和能量代謝調(diào)控，同時(shí)其還可通過(guò)腦腸軸介導(dǎo)腸道各項(xiàng)生理功能，包括腸肌反射、腸道免疫、腸道滲透性，以及腸道內(nèi)分泌調(diào)控等[2]。研究利用PYY基因敲除小鼠發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸L細(xì)胞通過(guò)分泌PYY激活分布于迷走神經(jīng)末端的PYY受體(Y2R)，PYY信號(hào)經(jīng)腦腸軸傳遞至CNS。CNS通過(guò)分布于結(jié)腸的神經(jīng)纖維抑制結(jié)腸平滑肌收縮，減慢腸道蠕動(dòng)頻率，延緩結(jié)腸內(nèi)容物的排空[13]。因此，動(dòng)物腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)與CNS的互作，在調(diào)節(jié)機(jī)體腸道營(yíng)養(yǎng)吸收與能量代謝、生理功能等方面具有重要意義。

3腸道營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體

動(dòng)物腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的感應(yīng)主要依靠分布于EECs表面的各類營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體，如氨基酸感應(yīng)受體、脂肪酸感應(yīng)受體和葡萄糖感應(yīng)受體[10]。這些感應(yīng)受體通過(guò)特異性識(shí)別腸腔內(nèi)的蛋白質(zhì)、脂類和糖類等營(yíng)養(yǎng)素，激活細(xì)胞下游信號(hào)通路，促進(jìn)腦腸肽分泌，進(jìn)而通過(guò)腦腸軸調(diào)控機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的吸收與代謝，維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)(圖1)[4]。

3.1蛋白質(zhì)感應(yīng)受體

蛋白胨是腸道內(nèi)蛋白質(zhì)初步消化后的產(chǎn)物，能夠被分布于腸道表面的各類蛋白胨感應(yīng)受體所結(jié)合。目前，已報(bào)道的蛋白胨感應(yīng)受體主要有小肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(peptide transporter 1，PepT1)和溶血磷脂酸受體5(lysophosphatidic acid receptor 5，LPAR5)等。其中，PepT1廣泛分布于小腸和結(jié)腸L細(xì)胞表面，可識(shí)別腸腔內(nèi)的蛋白胨促進(jìn)GLP-1的分泌[14]。與PepT1功能相類似，LPAR5同樣能夠感應(yīng)腸道中的蛋白胨，其主要分布于腸道I細(xì)胞表面[14]。Choi等[15]在小鼠EECs細(xì)胞系STC-1研究中發(fā)現(xiàn)蛋白胨可顯著升高細(xì)胞LPAR5表達(dá)量，激活細(xì)胞下游細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2)和蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)信號(hào)通路，促進(jìn)CCK的分泌。此外，有研究發(fā)現(xiàn)小鼠腸道L細(xì)胞表面的鈣敏感受體(calcium sensing receptor，CaSR)也可結(jié)合蛋白胨，其通過(guò)激活瞬時(shí)受體電位離子通道(transient receptor potential channel，TRPC)和電壓依賴性鈣離子通道(voltage-dependent Ca2+channel，VDCC)，使胞內(nèi)鈣離子濃度上升，促進(jìn)GLP-1的分泌[16]。Diakogiannaki等[14]研究發(fā)現(xiàn)，蛋白胨能夠同時(shí)激活小鼠L細(xì)胞PepT1和CaSR信號(hào)通路促進(jìn)細(xì)胞分泌GLP-1，因此推測(cè)，PepT1和CaSR受體間在蛋白胨感應(yīng)方面存在協(xié)同機(jī)制，共同調(diào)節(jié)EECs腦腸肽的分泌。

蛋白質(zhì)在腸道中被消化成氨基酸后，可被分布于腸道表面的各類氨基酸感應(yīng)受體所識(shí)別。CaSR不僅能夠結(jié)合蛋白胨[16]，還可感應(yīng)L-氨基酸，尤其對(duì)L-芳香族氨基酸敏感[4]。Mace等[17]研究發(fā)現(xiàn)大鼠小腸L細(xì)胞和K細(xì)胞可通過(guò)CaSR受體識(shí)別L-氨基酸，調(diào)節(jié)GLP-1、PYY和GIP等腦腸肽的分泌。同時(shí)，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CaSR受體介導(dǎo)腦腸肽的分泌需要鈣離子的參與。Zhou等[18]利用小鼠STC-1細(xì)胞系對(duì)CaSR介導(dǎo)的腦腸肽分泌機(jī)制做了更深入的研究。研究表明，CaSR通過(guò)激活磷脂酶C(phospholipase C，PLC)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)信號(hào)通路，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放；同時(shí)，胞膜TRPC和L型VDCC被激活，引導(dǎo)胞外鈣離子進(jìn)入胞內(nèi)；胞內(nèi)鈣離子濃度的升高，促進(jìn)胞內(nèi)CCK和GLP-1的胞吐作用[18]。以上研究表明，L-氨基酸結(jié)合CaSR受體后，激活下游信號(hào)通路和離子通道，引起胞內(nèi)鈣離子濃度上升，進(jìn)而調(diào)節(jié)腦腸肽分泌。

G蛋白偶聯(lián)受體C家族6組a亞型受體(G protein coupled receptor family C group 6 subtype a，GPRC6a)可識(shí)別腸腔內(nèi)L-精氨酸、L-賴氨酸和L-鳥(niǎo)氨酸，與CaSR不同的是對(duì)L-芳香族氨基酸不敏感，其基因在動(dòng)物空腸和結(jié)腸中表達(dá)量最高[19]。GPRC6a通過(guò)識(shí)別感應(yīng)L-氨基酸，促進(jìn)細(xì)胞腦腸肽的表達(dá)和分泌。Oya等[20]在小鼠L細(xì)胞系GLUTag研究中發(fā)現(xiàn)，L-鳥(niǎo)氨酸可顯著增加細(xì)胞胞內(nèi)鈣離子濃度，同時(shí)伴隨GLP-1分泌量增加。而利用小RNA干擾阻斷細(xì)胞GPRC6a基因表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)鈣離子濃度顯著下降，同時(shí)GLP-1分泌量顯著減少。因此，研究推測(cè)GPRC6a感應(yīng)氨基酸需要鈣離子的參與。此外，有研究報(bào)道表明GPRC6a能夠介導(dǎo)機(jī)體能量代謝。Clemmensen等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在飼喂高脂飼糧下，與正常小鼠相比，GPRC6a基因敲除小鼠采食量與體增重顯著升高，同時(shí)伴隨葡萄糖代謝紊亂。然而最新研究發(fā)現(xiàn)腸道GPRC6a并不介導(dǎo)高蛋白質(zhì)飼糧飼喂小鼠的采食、飽感和體增重的調(diào)控[22]。因此，腸道GPRC6a感應(yīng)氨基酸介導(dǎo)機(jī)體能量代謝的機(jī)制還不明確，需要進(jìn)一步的研究。

鮮味受體——1型味覺(jué)受體1/3(type 1 taste receptor 1/3，T1R1/T1R3)能夠識(shí)別L-脂肪族氨基酸，尤其對(duì)L-谷氨酰胺和L-天冬酰胺敏感，其主要分布于腸道I細(xì)胞、K細(xì)胞和L細(xì)胞表面[1]。Daly等[23]在小鼠STC-1細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，L-苯丙氨酸、L-色氨酸、L-賴氨酸都能夠顯著增強(qiáng)細(xì)胞T1R1/T1R3表達(dá)，促進(jìn)CCK的分泌。目前T1R1/T1R3在腸道中感應(yīng)氨基酸的機(jī)制還未明晰，而在胰腺β細(xì)胞中的氨基酸感應(yīng)有較深入的研究。Wauson等[24]研究發(fā)現(xiàn)，胰腺β細(xì)胞上的T1R1/T1R3結(jié)合L-氨基酸后，可通過(guò)激活細(xì)胞下游ERK1/2和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)信號(hào)通路，介導(dǎo)胰島素的分泌，維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)。此外，有研究發(fā)現(xiàn)T1R3缺失會(huì)引起β細(xì)胞細(xì)胞自噬(細(xì)胞自我保護(hù)機(jī)制)，并促進(jìn)其他氨基酸感應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體的表達(dá)，提示機(jī)體氨基酸感應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)存在補(bǔ)償機(jī)制，以應(yīng)對(duì)T1R1/T1R3的功能缺失[25]。

根據(jù)氨基酸感應(yīng)受體在腸道中的分布和對(duì)氨基酸敏感性的差異，研究推測(cè)腸道氨基酸感應(yīng)受體之間存在交互作用，協(xié)同識(shí)別感應(yīng)腸道內(nèi)各類氨基酸[4]。然而目前有關(guān)氨基酸感應(yīng)受體協(xié)同機(jī)制的研究較少，因此深入了解腸道各類氨基酸感應(yīng)受體間信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，將有助于闡明EECs氨基酸感應(yīng)的機(jī)理。

3.2脂類感應(yīng)受體

來(lái)自飼糧的脂肪在腸道被水解后產(chǎn)生中鏈和長(zhǎng)鏈脂肪酸，這些脂肪酸可被EECs表面的游離脂肪酸受體(free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR)1和FFAR4所識(shí)別[4]。研究表明，激活EECs表面的FFAR1和FFAR4，能夠促進(jìn)GLP-1、PYY和GIP等腦腸肽的分泌。Hauge等[26]研究發(fā)現(xiàn)腸道L細(xì)胞表面FFAR1結(jié)合α-亞麻酸(ALA)和二十二碳六烯酸(DHA)后，通過(guò)PLC和IP3信號(hào)通路，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子釋放，同時(shí)經(jīng)VDCC引導(dǎo)胞外鈣離子進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)GLP-1和GIP胞吐作用。Iwasaki等[27]研究發(fā)現(xiàn)，激活小鼠腸道FFAR4受體后，腸道K細(xì)胞GIP分泌量顯著上升；而抑制FFAR4激活后，小鼠腸道K細(xì)胞GIP表達(dá)量顯著下降。此外，F(xiàn)FAR4還與機(jī)體的能量代謝調(diào)控有關(guān)。在高脂飼糧飼喂下，與正常小鼠相比，F(xiàn)FAR4基因敲除小鼠體增重、肝臟脂肪含量顯著增加，胰島素敏感性和葡萄糖耐受性顯著下降[28]。Tsukahara等[29]利用小鼠L細(xì)胞對(duì)FFAR1和FFAR4的互作機(jī)制做了深入的研究，研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)FFAR1受體激活后，F(xiàn)FAR4受體主要通過(guò)環(huán)磷酸腺苷(cyclic Adenosine monophosphate，cAMP)-PKA信號(hào)通路抑制由FFAR1介導(dǎo)的腦腸肽的分泌。因此，研究表明腸道L細(xì)胞FFAR1和FFAR4受體間在脂肪酸感應(yīng)方面存在拮抗效應(yīng)，共同調(diào)控腸道中長(zhǎng)鏈脂肪酸感應(yīng)。

動(dòng)物腸道中尤其是大腸還存在大量短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFA)，包括乙酸、丙酸和丁酸等，其主要由微生物發(fā)酵小腸不消化碳水化合物(寡糖、抗性淀粉等)產(chǎn)生。SCFA可被分布于小腸和結(jié)腸EECs表面的FFAR2和FFAR3所識(shí)別[4]。FFAR2和FFAR3結(jié)合SCFA的親和力取決于SCFA碳鏈長(zhǎng)度，其中FFAR2優(yōu)先識(shí)別乙酸和丙酸，而FFAR3主要感應(yīng)丙酸、丁酸，以及其他SCFA[2]。有研究表明，激活EECs表面FFAR2和FFAR3受體，可促進(jìn)腦腸肽的分泌。Psichas等[30]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠結(jié)腸L細(xì)胞FFAR2能夠有效識(shí)別丙酸，促進(jìn)細(xì)胞PYY和GLP-1的分泌量顯著上升，同時(shí)引起小鼠采食量和體增重顯著增加。此外，丙酸還可被小鼠腸道FFAR3受體所識(shí)別，經(jīng)腦腸軸調(diào)控機(jī)體糖異生，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[31]。然而目前對(duì)于FFAR2和FFAR3在腸道SCFA感應(yīng)中的協(xié)同機(jī)制的研究較少[1]，需要對(duì)2類受體間的交互機(jī)制做進(jìn)一步的研究。

G蛋白偶聯(lián)受體119(G group coupled receptor 119，GPR119)作為另一類脂類感應(yīng)受體，主要識(shí)別脂肪酸酰胺，如油酰乙醇胺(OEA)、2-單油酸甘油酯(2-OG)以及油酰多巴胺(ODA)，促進(jìn)GLP-1、PYY和GIP等腦腸肽的分泌，其主要分布于胰腺β細(xì)胞、腸道K細(xì)胞和L細(xì)胞表面[4]。Moss等[32]在GPR119基因敲除小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比較，由OEA和2-OG誘導(dǎo)GPR119基因敲除小鼠結(jié)腸L細(xì)胞引起的GLP-1分泌量顯著下降。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)GPR119感應(yīng)脂類后主要通過(guò)激活cAMP和PKA信號(hào)通路，促進(jìn)GLP-1的胞吐作用。此外，Patel等[33]在肥胖小鼠研究中發(fā)現(xiàn)，激活結(jié)腸GPR119還可顯著改善小鼠葡萄糖耐受性，調(diào)控機(jī)體能量代謝。目前，已有多種GPR119特異性激動(dòng)劑能夠顯著降低動(dòng)物攝食量和體增重[4]。因此，GPR119可作為Ⅱ型糖尿病、肥胖等代謝疾病的潛在治療靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)機(jī)體脂代謝和能量攝取。

3.3糖類感應(yīng)受體

甜味受體——1型味覺(jué)受體2/3(type 1 taste receptor 2/3，T1R2/T1R3)，其主要分布于腸道K細(xì)胞和L細(xì)胞表面，可識(shí)別感應(yīng)動(dòng)物腸腔內(nèi)多糖、單糖等糖類物質(zhì)，促進(jìn)GLP-1、CCK和GIP等腦腸肽的分泌[4]。Geraedts等[34]研究發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸EECs表面T1R2/T1R3受體結(jié)合糖類物質(zhì)后，抑制ATP敏感鉀離子(ATP-sensitive K+，KATP)通道，引起胞內(nèi)鉀離子濃度上升，促進(jìn)GLP-1的分泌。同時(shí)，有研究表明T1R2/T1R3受體介導(dǎo)機(jī)體葡萄糖代謝。Murovets等[35]研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，T1R3基因敲除小鼠的胰島素敏感性和葡萄糖耐受性均顯著下降，引起葡萄糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。

腸道中的葡萄糖，還可被鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體1(sodium-glucose transporter 1，SGLT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體2(glucose transporter 2，GLUT2)所識(shí)別[2]。動(dòng)物小腸SGLT1和GLUT2結(jié)合葡萄糖后，可促進(jìn)PYY、GLP-1和GIP等腦腸肽的分泌，介導(dǎo)機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)[17]。Kuhre等[36]對(duì)大鼠小腸L細(xì)胞SGLT1和GLUT2葡萄糖感應(yīng)機(jī)制做了深入的研究，發(fā)現(xiàn)SGLT1和GLUT2主要通過(guò)抑制胞膜KATP通道，同時(shí)激活L型VDCC，引起胞內(nèi)鉀離子和鈣離子濃度上升，使細(xì)胞去極化，從而促進(jìn)GLP-1的分泌。與此同時(shí)，SGLT1還可激活胞膜鈉離子通道，間接介導(dǎo)GLP-1的胞吐作用。以上研究表明SGLT1和GLUT2共同感應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)腸道內(nèi)的葡萄糖，而與GLUT2的功能相比較，SGLT1在介導(dǎo)機(jī)體腸道葡萄糖感應(yīng)中發(fā)揮更加重要的作用。

此外，研究顯示當(dāng)腸道內(nèi)葡萄糖濃度上升，EECs甜味受體T1R2/T1R3還可通過(guò)PLC-蛋白激酶C信號(hào)通路激活細(xì)胞SGLT1和GLUT2的表達(dá)，共同感應(yīng)腸道內(nèi)的葡萄糖，進(jìn)一步促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)介導(dǎo)GLP-1、PYY等腦腸肽的分泌[37]。因此，研究表明機(jī)體腸道葡萄糖感應(yīng)受體T1R2/T1R3、SGLT1與GLUT2之間存在交互機(jī)制，協(xié)同介導(dǎo)腸道葡萄糖感應(yīng)，維持機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

4腸道內(nèi)分泌與營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)調(diào)控作用

腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)、腦腸軸以及營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體三者協(xié)同調(diào)控機(jī)體采食量和攝食行為[2]。Bogdanova等[12]研究發(fā)現(xiàn)，肽和氨基酸能夠激活大鼠消化道EECs表面阿片受體，促使腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌GLP-1和PYY等腦腸肽，通過(guò)腦腸軸將信號(hào)作用于CNS，顯著抑制大鼠攝食行為，從而降低大鼠采食量。高脂誘導(dǎo)肥胖型小鼠可通過(guò)腸道氨基酸感應(yīng)受體GPRC6a引起腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生腦腸肽，負(fù)反饋信號(hào)經(jīng)腦腸軸作用于小鼠下丘腦，調(diào)控小鼠采食量以及活動(dòng)量[21]。

腸道內(nèi)分泌與營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)還可介導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)素的吸收與轉(zhuǎn)運(yùn)，維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)。Mellitzer等[3]發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)缺失型小鼠(Ngn3Δintmice)的腸道脂類吸收被抑制，機(jī)體脂肪合成功能受損，體重顯著下降，能量代謝紊亂。有研究表明，腸道內(nèi)分泌于營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)主要調(diào)控機(jī)體葡萄糖代謝平衡。De Vadder等[31]發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道脂肪酸感應(yīng)受體FFAR3識(shí)別SCFA后，促進(jìn)腸道內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌GLP-1等腦腸肽，通過(guò)腦腸軸作用于CNS，從而調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖代謝過(guò)程，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)。此外，Clemmensen等[21]研究發(fā)現(xiàn)，與高脂誘導(dǎo)肥胖型小鼠相比，GPRC6a基因敲除小鼠的葡萄糖和胰島素水平顯著上升，葡萄糖耐受性和胰島素敏感性顯著下降，機(jī)體葡萄糖代謝紊亂。

目前，有關(guān)腸道內(nèi)分泌與營(yíng)養(yǎng)感應(yīng)系統(tǒng)的研究主要集中于嚙齒動(dòng)物和體外EEC模型，而在哺乳動(dòng)物(人、豬等)中研究較少，因此該系統(tǒng)對(duì)哺乳動(dòng)物腸道營(yíng)養(yǎng)吸收與能量代謝的影響還有待深入挖掘。

5小結(jié)

動(dòng)物腸道是機(jī)體的感應(yīng)器官，腸道表面的EECs通過(guò)特異性營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)受體識(shí)別各類營(yíng)養(yǎng)素，包括蛋白質(zhì)、脂類和糖類等，激活下游信號(hào)通路，促進(jìn)分泌腦腸肽，如GLP-1、PYY和CCK。腦腸肽可通過(guò)腦腸軸，不僅調(diào)控腸道營(yíng)養(yǎng)素的吸收和代謝，同時(shí)介導(dǎo)機(jī)體攝食行為、食欲，以及其他生理功能。腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)在機(jī)體營(yíng)養(yǎng)吸收和代謝功能的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，然而腸道營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)信號(hào)通路、感應(yīng)受體之間的協(xié)同機(jī)制還未明晰。因此，對(duì)動(dòng)物腸道內(nèi)分泌和營(yíng)養(yǎng)素感應(yīng)系統(tǒng)的作用及機(jī)制的深入研究，將有助于闡明動(dòng)物對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的吸收和代謝機(jī)理，同時(shí)為提高動(dòng)物飼糧利用、預(yù)防與治療代謝疾病等方面提供科學(xué)依據(jù)。

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(責(zé)任編輯王智航)

Enteroendocrine and Nutrient Sensing System

GAO KanMU ChunlongYU KaifanZHU Weiyun*

(Jiangsu Key Laboratory of Gastrointestinal Nutrition and Animal Health, Laboratory of Gastrointestinal Microbiology, Nanjing Agricultural University, Nanjing 210095, China)

Abstract:A variety of nutrients and chemicals in the gastrointestinal (GI) tract exert physiologic effects via enteroendocrine and nutrient sensing system. As a part of enteroendocrine and nutrient sensing system, enteroendocrine cells can detect luminal nutrients via nutrient sensing receptors (amino acids sensing receptors, fatty acids sensing receptors, glucose sensing receptors, etc.). Enteroendocrine cells not only can regulate nutrient absorption and metabolism, but also can secret kinds of gut-brain peptides (glucagon-like peptide-1, peptide YY and cholecystokinin, etc.). Gut-brain peptides through the gut-brain axis, which is composed of central neuron system, automatic nervous system and enteric nervous system, regulate host feeding behaviors and other physiologic functions. This review summarized recent advances on animal enteroendocrine system, gut-brain axis and nutrient sensing receptors.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(6)：1633-1640]

Key words:nutrient sensing; enteroendocrine system; gut-brain axis; sensing receptor

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.06.001

收稿日期：2015-12-29

基金項(xiàng)目：國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(973項(xiàng)目)(2013CB127300)；江蘇省自然科學(xué)基金(BK20130058)；教育部博士點(diǎn)基金項(xiàng)目(20130097130005)

作者簡(jiǎn)介：高侃(1989—)，男，浙江湖州人，博士研究生，從事豬消化道微生物與營(yíng)養(yǎng)代謝互作機(jī)制研究。E-mail: kevingogh911@hotmail.com *通信作者：朱偉云，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: zhuweiyun@njau.edu.cn

中圖分類號(hào)：S852.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-267X(2016)06-1633-08

*Corresponding author, professor, E-mail: zhuweiyun@njau.edu.cn