微流控制備殼聚糖功能材料研究進(jìn)展

趙紅，徐曉敏，徐建鴻，王濤，駱廣生（清華大學(xué)化學(xué)工程系，化學(xué)工程聯(lián)合國家重點實驗室，北京 100084）

綜述與專論

微流控制備殼聚糖功能材料研究進(jìn)展

趙紅，徐曉敏，徐建鴻，王濤，駱廣生
（清華大學(xué)化學(xué)工程系，化學(xué)工程聯(lián)合國家重點實驗室，北京 100084）

摘要：殼聚糖功能材料由于優(yōu)異的特性在藥物控緩釋、水處理、催化等領(lǐng)域顯示出許多優(yōu)勢而受到研究者的普遍關(guān)注，近年來發(fā)展起來的微流控技術(shù)為制備結(jié)構(gòu)、尺寸可控的殼聚糖功能材料提供了可靠的新方法。本文綜述了微流控技術(shù)對于殼聚糖功能材料的形貌調(diào)控以及在此基礎(chǔ)上的應(yīng)用研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞：微流控；殼聚糖；結(jié)構(gòu)調(diào)控；功能化

2015-06-03收到初稿，2015-07-13收到修改稿。

聯(lián)系人：徐建鴻。第一作者：趙紅（1988—），女，博士研究生。

Received date: 2015-06-03.

引　言

殼聚糖是自然界存在的唯一的堿性多糖，由甲殼素經(jīng)過脫乙酰作用得到，儲量僅次于纖維素。殼聚糖具有優(yōu)異的物理、化學(xué)性能，如無毒，生物相容，生物可降解，價格低廉，分子鏈上分布著很多活潑的羥基、氨基，具有較強(qiáng)的化學(xué)反應(yīng)能力等。因此，殼聚糖常被制備成微球、微膠囊、纖維等，用于細(xì)胞培養(yǎng)、藥物可控釋放、酶的固定化、催化劑載體、水處理、蛋白質(zhì)分離等諸多領(lǐng)域[1-3]。

傳統(tǒng)的殼聚糖材料制備方法如噴霧干燥法、乳化-固化法、單凝聚法、復(fù)凝聚法等，普遍存在著結(jié)構(gòu)單一、能耗大、效率低、液滴粒徑分布寬和過程不易控制等不足，而20世紀(jì)90年代發(fā)展起來的微流控技術(shù)可以彌補(bǔ)以上不足。微流控技術(shù)可操控微小體積的流體在尺寸為幾十到幾百微米的微小通道或構(gòu)件中流動，由于其良好的可設(shè)計性、優(yōu)異的界面控制能力以及傳質(zhì)傳熱性能，作為一種嶄新的材料制備技術(shù)平臺，目前已在構(gòu)建微結(jié)構(gòu)精確可控的新型功能材料方面顯示出傳統(tǒng)技術(shù)無法比擬的創(chuàng)造性和優(yōu)越性[4-6]，因此也進(jìn)一步拓展了殼聚糖材料的實際應(yīng)用。

本文介紹了近年來利用微流控技術(shù)制備殼聚糖功能材料的研究進(jìn)展，著重介紹了微流控技術(shù)所制備得到的不同結(jié)構(gòu)形貌的殼聚糖材料，以及其在不同領(lǐng)域的應(yīng)用。

1　微流控技術(shù)制備殼聚糖功能材料

1.1殼聚糖微球或微膠囊的制備

通過設(shè)計不同的微通道結(jié)構(gòu)形式，或?qū)Σ僮鳁l件進(jìn)行調(diào)控，可以制備不同類型的殼聚糖微球。Xu 等[7]將殼聚糖溶解于含有2%(質(zhì)量)乙酸的水溶液中制成4%(質(zhì)量)的殼聚糖溶液作為分散相，以含有2%(質(zhì)量)司班80和30%(質(zhì)量)三辛胺的正辛醇溶液作為連續(xù)相，在圖1所示的同軸環(huán)管微通道中制備單分散的殼聚糖液滴，利用三辛胺對液滴中乙酸的萃取作用，實現(xiàn)液滴的固化，制備得到相對致密的殼聚糖微球，如圖2(a)所示。在此基礎(chǔ)上，以2%(質(zhì)量)的殼聚糖的乙酸水溶液為分散相，以含有2%(質(zhì)量)司班80的正辛醇溶液作為連續(xù)相，含有0.015%(質(zhì)量) 戊二醛的正辛烷溶液為凝固浴，通過正辛醇對液滴內(nèi)水的溶劑萃取與氨基和醛基間的化學(xué)交聯(lián)作用相結(jié)合對液滴進(jìn)行固化，僅通過控制液滴在凝固浴中的停留時間，即可實現(xiàn)整體多孔，殼層致密、內(nèi)部多孔和整體致密3種不同結(jié)構(gòu)微球的一步制備，如圖2(b)所示[8]。較之目前制備不同結(jié)構(gòu)殼聚糖微球需對殼聚糖進(jìn)行不同的改性，缺乏簡單統(tǒng)一的制備方法的現(xiàn)狀，該方法簡化了不同結(jié)構(gòu)殼聚糖微球的制備過程，利于進(jìn)行實際應(yīng)用。

圖1　同軸環(huán)管型微流控裝置[7]Fig.1　Co-axial microfluidic device[7]

圖2　殼聚糖微球/微膠囊的形貌Fig.2　Mophology of chitosan microspheres / microcapsules

Liu等[9]利用雙重同軸環(huán)管型微通道，以2%(質(zhì)量)水溶性殼聚糖和1.5%(質(zhì)量) Pluronic F-127水溶液為中間相，同時加入2%(質(zhì)量)羥乙基纖維素調(diào)節(jié)體系黏度，以含有2%(質(zhì)量)對苯二甲醛的大豆油與苯甲酸芐酯1:2（體積比）的混合液為內(nèi)相，含有8%(質(zhì)量) PGPR的大豆油為外相，制備油包水包油的雙重乳液。所制備得到的乳液放置12 h確保微膠囊得到徹底固化，如圖2(c)所示。由于殼聚糖與對苯二甲醛之間的交聯(lián)反應(yīng)受pH影響，因此所得到的微膠囊具有pH響應(yīng)性。在中性環(huán)境下保持微膠囊結(jié)構(gòu)，當(dāng)pH降低至3.1時，由于氨基更易與氫離子結(jié)合，導(dǎo)致氨基與醛基之間的雙鍵打開，微膠囊殼層在122 s左右完全溶解，內(nèi)核釋放。該方法為油溶性藥物的運載和快速釋放提供了很好的基礎(chǔ)。

Yang等[10]分別以殼聚糖水溶液和葵花籽油溶液作為分散相和連續(xù)相，在同軸環(huán)管型微通道中制備單分散的油包水乳液，并由三聚磷酸鹽或硫酸鹽水溶液進(jìn)行收集，通過殼聚糖與鹽類之間的靜電作用實現(xiàn)交聯(lián)。當(dāng)含有殼聚糖液滴的葵花籽油進(jìn)入收集水相時，葵花籽油由于較小的密度而位于水相上方，而由于三相界面張力的作用，殼聚糖液滴在一定程度鋪展于油水界面，因此固化后即可得到半球形或圓盤形狀，如圖2(d)所示。通過調(diào)節(jié)水相或油相的密度以及界面張力，可以調(diào)節(jié)半球形的大小。雖然作者并未對半球形殼聚糖微球的應(yīng)用進(jìn)行探索，但若能分別對半球形微球的球面和平面進(jìn)行不同的功能化，制備Janus結(jié)構(gòu)，則有望在催化領(lǐng)域拓展?jié)撛趹?yīng)用。

1.2殼聚糖纖維的制備

Yeh等[11]利用圖3(a)中所示的水力學(xué)聚焦型微通道，分別以殼聚糖溶液和三聚磷酸鈉為分散相和連續(xù)相，通過調(diào)節(jié)兩相流量形成層流流動，制備得到了殼聚糖纖維，如圖3(b)所示。He等[12]在雙重同軸環(huán)管型微通道內(nèi)，以4%(質(zhì)量)的殼聚糖水溶液為中間相，50%戊二醛的水溶液為外相，20% PEG的水溶液或者有機(jī)溶劑苯甲酸芐酯為內(nèi)相，利用層流流動和苯甲酸芐酯在殼聚糖相中的液滴存在形式，分別制備得到了殼聚糖管狀纖維和具有豌豆莢形貌的殼聚糖纖維，如圖4所示。不同形貌的殼聚糖纖維的制備，為后續(xù)的功能化和應(yīng)用提供了良好的基礎(chǔ)。

圖3　微通道和殼聚糖纖維的顯微照片[11]Fig.3　Microscope photographs of microchannel and chitosan microfibers[11]

圖4　殼聚糖纖維SEM照片[12]Fig.4　SEM images of chitosan microfibers[12]

1.3殼聚糖膜的制備

Luo等[13]利用殼聚糖在不同pH條件下的溶解性能不同，酸性條件下溶解，中性和堿性環(huán)境下不溶，制備得到了半滲透的殼聚糖膜，其原理如圖5(a)所示。以HCl調(diào)節(jié)水溶液pH約為3，將0.5%的殼聚糖溶解于其中，攪拌溶解后作為一股流體，以磷酸鹽配制堿性的緩沖溶液，作為另一股流體。兩股流體通過不同的形式分別導(dǎo)入到X形微通道中，通過兩股流體之間界面的不同，制備得到了不同尺寸的殼聚糖膜，如圖5(b)所示。該殼聚糖膜可以透過水溶液，且具有幾納米大小的孔，這一尺寸大小也是抗體的尺寸范圍，因此，殼聚糖膜在生化、生物分析、生物傳感和細(xì)胞培養(yǎng)等領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用。但微流控裝置在對復(fù)雜體系、復(fù)雜結(jié)構(gòu)的調(diào)控和制備方面具有優(yōu)勢，而以其為平臺，制備結(jié)構(gòu)相對單一的殼聚糖膜是否具有優(yōu)勢，還有待進(jìn)一步的探討。

圖5　殼聚糖膜的形成[13]Fig.5　Formation of chitosan membrane[13]

2　殼聚糖功能材料的應(yīng)用

2.1殼聚糖材料在吸附領(lǐng)域的應(yīng)用

殼聚糖的分子鏈上含有大量的氨基，因此可以螯合金屬離子實現(xiàn)對金屬離子的吸附。Zhao等[14]利用殼聚糖溶液和硅溶膠的混合液作為分散相在同軸環(huán)管型微通道中制備得到復(fù)合型微球，通過控制微球在含有戊二醛的正辛醇溶液中的停留時間，得到了具有不同孔結(jié)構(gòu)和宏觀形貌的復(fù)合微球，由于該復(fù)合微球的海綿狀孔結(jié)構(gòu)使得其具有較大的比表面積，因此利用其進(jìn)行銅離子的吸附，在6 h左右即可達(dá)到吸附平衡53 mg·g?1。Xu等[15]為了提高殼聚糖微球?qū)τ阢~離子的吸附性能，分別在殼聚糖分散相中加入致孔劑PEG或聚丙烯酸，通過增大比表面積或引入?yún)f(xié)同吸附劑的形式，使得微球的最大吸附容量由33 mg·g?1分別增加到52 mg·g?1和66.3 mg·g?1。He等[16]則通過離子印跡的方式，在分散相殼聚糖溶液中直接加入鉛離子，制備帶有鉛離子印跡的殼聚糖微球，通過EDTA將作為印跡的鉛離子洗掉，所得到的殼聚糖微球可以在30 min內(nèi)實現(xiàn)79.2 mg·g?1的吸附容量。表1中列出了不同的殼聚糖微球?qū)τ诮饘匐x子的吸附性能比較，通過與非微流控方法制備的殼聚糖-纖維素復(fù)合微球以及接枝氨丙基的SBA-15進(jìn)行比較可以發(fā)現(xiàn)，由于大量氨基的存在，殼聚糖基微球具有更優(yōu)的金屬離子吸附性能，而通過微流控技術(shù)對微球結(jié)構(gòu)進(jìn)行精確的調(diào)控，可以使其實現(xiàn)更好的吸附性能，且同軸環(huán)管型微通道易于進(jìn)行數(shù)目放大，生產(chǎn)規(guī)模具有保證，因此殼聚糖基微球在廢水處理、有機(jī)催化等領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。但是以殼聚糖材料進(jìn)行金屬離子的吸附也存在著不可回避的不足，例如殼聚糖的生物可降解性雖然使得其具有環(huán)境友好的優(yōu)勢，但是當(dāng)用于廢水中金屬離子去除時，較短的吸附壽命也限制了其應(yīng)用，此外，也存在成本較高的問題。因此，通過殼聚糖與其他材料的復(fù)合，延長殼聚糖的使用壽命，降低材料成本，還有待進(jìn)一步的研究。

表1　不同殼聚糖微球吸附性能比較Table 1　Comparison of adsorption performance among different chitosan microspheres

2.2殼聚糖材料在催化領(lǐng)域的應(yīng)用

基于殼聚糖對于金屬離子和蛋白質(zhì)的良好吸附作用，可以利用其負(fù)載金屬催化劑或酶進(jìn)行有機(jī)或生物催化。Zhao等[19]在雙重同軸環(huán)管型微通道內(nèi)，分別以殼聚糖水溶液和硅溶膠作為內(nèi)部流體和中間流體，以正辛醇為外相流體，制備殼聚糖/硅凝膠核殼型復(fù)合微球，該微球具有優(yōu)異的吸附性能，利用其進(jìn)行Cu(I)的固定，并催化芐基疊氮和苯乙炔之間的點擊反應(yīng)，實現(xiàn)了在室溫下水環(huán)境中3 h內(nèi)99%的轉(zhuǎn)化率，且由于殼聚糖分子上大量還原性基團(tuán)羥基的存在，減緩了Cu(I)的氧化過程，催化劑循環(huán)使用多次后均可保持較高的收率。當(dāng)由于催化劑被氧化而導(dǎo)致收率下降時，利用抗壞血酸鈉對其還原，催化效果恢復(fù)。Xu等[20]利用殼聚糖與丙烯酸混合溶液作為分散相，制備單分散液滴后引發(fā)丙烯酸聚合以及殼聚糖交聯(lián)，得到二者的復(fù)合微球，并進(jìn)行葡萄糖異構(gòu)酶的吸附固定，通過酶活實驗發(fā)現(xiàn)，固定化葡萄糖異構(gòu)酶與自由酶相比，具有更高的溫度、pH穩(wěn)定性，且循環(huán)使用多次后仍保持較高的酶活。這是因為殼聚糖的生物相容性，使得酶在其中易于暴露活性位點，固定化后，酶的構(gòu)象被固定，因此具有更好的穩(wěn)定性，這進(jìn)一步證明了殼聚糖作為催化劑載體在有機(jī)催化和生物催化中的良好應(yīng)用前景。

2.3殼聚糖材料在藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用

殼聚糖作為生物相容性、生物可降解性良好的材料，在藥物遞送等生物領(lǐng)域具有重要作用，表2中列出了殼聚糖材料在藥物遞送領(lǐng)域的研究進(jìn)展。Lan等[21]在同軸環(huán)管型微通道中，以殼聚糖溶液與硅溶膠直接混合作為分散相，以含有三辛胺的正辛醇溶液作為連續(xù)相制備殼聚糖-二氧化硅的復(fù)合微球，通過凝固浴中油酸含量的調(diào)節(jié)，使得制備得到的復(fù)合微球具有不同的孔結(jié)構(gòu)。由于殼聚糖與二氧化硅之間的協(xié)同作用，使得所制備得到的復(fù)合微球?qū)τ谀Ｐ退幬锱Ｑ宓鞍祝˙SA）具有更好的吸附性能，通過將微球在BSA溶液中浸泡3 d，實現(xiàn)了50 mg·g?1的最大吸附量。Zhao等[8]將BSA直接包埋在制備得到的不同結(jié)構(gòu)的殼聚糖微球中，簡化了包覆過程，同時，不同微球?qū)τ贐SA具有不同的釋放速度，使其可以滿足不同類型藥物的釋放要求。Majedi等[22]將殼聚糖進(jìn)行疏水改性，將其與紫杉醇溶解于酸性水溶液中作為分散相，以pH=7.4的堿性水溶液作為連續(xù)相，在水力學(xué)聚焦型微通道中形成層流流動，由于疏水改性后的殼聚糖在弱堿性環(huán)境下易于進(jìn)行自組裝，因此，在流動過程中，殼聚糖逐漸自組裝形成微球，將紫杉醇負(fù)載在微球內(nèi)部。包覆效率隨著流速的增大、主體混合的增強(qiáng)而逐漸降低，并在約4 d內(nèi)具有緩釋效果。Yang等[23]在同軸環(huán)管型微通道中制備出原位包埋氨芐青霉素的單分散殼聚糖液滴，通過將液滴引入CuSO4水溶液中，利用離子誘導(dǎo)殼聚糖凝膠化，實現(xiàn)了對氨芐青霉素的快速負(fù)載。通過控制微球尺寸，得到不同的傳質(zhì)距離，實現(xiàn)了氨芐青霉素從3 h到18 h之間的不同速度的釋放。殼聚糖優(yōu)異的生物相容性、生物可降解性、黏膜黏附性等奠定了其在藥物遞送領(lǐng)域的優(yōu)勢，微流控技術(shù)的引入可以對藥物包覆量、釋放速度等進(jìn)行精確的調(diào)控。目前殼聚糖已在很多藥物中得到了實際應(yīng)用，為了拓展其應(yīng)用，對殼聚糖材料的尺寸以及制備過程中引入的其他物質(zhì)的生物相容性等方面還需要深入優(yōu)化。

表2　殼聚糖微球在藥物遞送領(lǐng)域的應(yīng)用Table 2　Applications in drug delivery of chitosan microspheres

2.4殼聚糖材料在細(xì)胞培養(yǎng)領(lǐng)域的應(yīng)用

殼聚糖良好的生物相容性、機(jī)械性和細(xì)胞黏附性等，使得其廣泛應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)、組織工程、DNA純化等領(lǐng)域。Lee等[24]以殼聚糖為內(nèi)部流體，三聚磷酸鹽為外部流體，制備得到實心的殼聚糖纖維。在殼聚糖纖維上培養(yǎng)HepG2細(xì)胞，HepG2細(xì)胞會自聚集成為球形，且表現(xiàn)出更高的肝臟特定功能，在肝組織工程領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。Oh等[25]則在同軸環(huán)管型微通道中，以含有纖維細(xì)胞的磷酸緩沖溶液作為內(nèi)部流體，以殼聚糖和明膠的酸性水溶液作為外部流體，通過流量調(diào)節(jié)形成層流結(jié)構(gòu)，流體后續(xù)直接通入三聚磷酸鈉的溶液中進(jìn)行離子交聯(lián)固化，形成內(nèi)部直接黏附細(xì)胞的殼聚糖-明膠中空纖維，細(xì)胞成活率高達(dá)92%。在細(xì)胞培養(yǎng)液中培養(yǎng)3 d后發(fā)現(xiàn)，明膠的加入有利于細(xì)胞在管壁的擴(kuò)散增殖。Lee等[26]則利用殼聚糖與海藻酸鈣的混合液為內(nèi)部流體，以CaCl2的水溶液為外部流體，形成殼聚糖-海藻酸鈣的纖維。分別在纖維的壁面和纖維內(nèi)部培養(yǎng)HepG2細(xì)胞，并與僅采用海藻酸鈣纖維進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)行比較。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在殼聚糖-海藻酸鈣纖維的壁面所培養(yǎng)的細(xì)胞會發(fā)生自聚集，說明殼聚糖有效地提高了細(xì)胞和壁面之間的相互作用。而與在海藻酸鈣纖維內(nèi)部培養(yǎng)的細(xì)胞進(jìn)行比較，在殼聚糖-海藻酸鈣纖維內(nèi)部的細(xì)胞具有更高的細(xì)胞活性，說明殼聚糖為細(xì)胞提供了更適宜的生長環(huán)境。這對于殼聚糖實際應(yīng)用于細(xì)胞培養(yǎng)、細(xì)胞治療、組織再生等領(lǐng)域打下了良好的基礎(chǔ)。

3　結(jié)論與展望

微流控技術(shù)的精確可控、操作簡易和高度的可重復(fù)性等在材料制備領(lǐng)域體現(xiàn)出前所未有的優(yōu)勢。殼聚糖作為生物相容、生物可降解、吸附性能好、成膜性好且來源廣泛的材料，在諸多領(lǐng)域具有潛在應(yīng)用。以微流控技術(shù)作為平臺，實現(xiàn)對殼聚糖功能材料的可控制備，在傳統(tǒng)的技術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步拓寬和優(yōu)化了殼聚糖的應(yīng)用。

然而，目前微流控制備殼聚糖功能材料還處于研究階段，對于殼聚糖的尺寸、結(jié)構(gòu)、形貌的調(diào)控范圍還難以完全滿足實際應(yīng)用的需要，且復(fù)雜微通道形式下的材料調(diào)控制備還存在放大困難的問題，因此，如何在更大的范圍內(nèi)控制殼聚糖材料的尺寸、如何利用簡單的微通道結(jié)構(gòu)形式實現(xiàn)殼聚糖材料復(fù)雜結(jié)構(gòu)的制備、如何利用殼聚糖與其他材料的復(fù)合延長其使用壽命、如何降低制備過程成本以及實現(xiàn)批量化可控制備等問題還有待進(jìn)一步的研究。

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DOI：10.11949/j.issn.0438-1157.20150814

中圖分類號：TQ 028.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：0438—1157（2016）02—0373—06

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目（21136006，21322604）。

Corresponding author:XU Jianhong, xujianhong@ tsinghua.edu.cn supported by the National Natural Science Foundation of China (21136006, 21322604).

Research progress in microfluidic preparation of chitosan functional materials

ZHAO Hong, XU Xiaomin, XU Jianhong, WANG Tao, LUO Guangsheng
（State Key Laboratory of Chemical Engineering, Department of Chemical Engineering, Tsinghua University, Beijing 100084, China）

Abstract：Much attention has been paid to chitosan functional materials due to their outstanding advantages in drug controlled release, water treatment, catalysis and so on. Recently, microfluidic technology has been developed as the novel and reliable approach for the preparation of chitosan functional materials with controllable structure and size. This paper reviews the preparation and application progress of chitosan functional materials using microfluidic technology in the past decade.

Key words：microfluidic; chitosan; structure control; functionalization