利用光纖導(dǎo)入的組織內(nèi)光動(dòng)力療法治療45例面部中-重度痤瘡

劉 偉，袁 丹，王 倩，程 石，閆 凱，李福民，薛 競，林新瑜，陳 金，段西凌，林昭春(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 6007；.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

利用光纖導(dǎo)入的組織內(nèi)光動(dòng)力療法治療45例面部中-重度痤瘡

劉 偉1，袁 丹2，王 倩1，程 石1，閆 凱1，李福民1，薛 競1，林新瑜1，陳 金1，段西凌1，林昭春1
(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；2.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000)

目的 觀察5-氨基酮戊酸(ALA)光纖導(dǎo)入紅光組織內(nèi)照射治療45例面部中-重度痤瘡的臨床療效及安全性。方法 面部中-重度痤瘡患者45例，予ALA光纖導(dǎo)入紅光于痤瘡皮損部位進(jìn)行組織內(nèi)照射，每次5 min，每7～10天治療一次，共6次；在第4次、第6次治療后及治療完成后的第4、8、16周進(jìn)行療效判斷，并記錄治療時(shí)及治療后不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果 共44例完成治療，1例因色素沉著退出試驗(yàn)。第4次、第6次治療后及治療結(jié)束后隨訪的第4、8、16周，有效率分別為86.4%、90.9%、88.6%、88.6%及86.4%；治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生總數(shù)110次，治療后不良反應(yīng)發(fā)生總數(shù)123次。結(jié)論 ALA光纖導(dǎo)入紅光組織內(nèi)照射是一種治療面部中-重度痤瘡療效理想，不良反應(yīng)輕微的新方法。

痤瘡；光化學(xué)療法；氨基酮戊酸；光導(dǎo)纖維

痤瘡俗稱“青春痘”，是一種好發(fā)于15～30歲青年男女的毛囊皮脂腺慢性炎癥性疾病，主要以面部、胸背部為好發(fā)部位。輕度痤瘡較易治療，但中-重度痤瘡臨床治療較困難，多頑固、反復(fù)，且愈后易遺留瘢痕，對患者的身心健康造成不良影響。光動(dòng)力療法(ALA-PDT)治療中-重度痤瘡的療效已被廣泛確認(rèn)，但治療過程中患者不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，有學(xué)者觀察到[1，2]接受光動(dòng)力治療的患者不良反應(yīng)明顯，包括疼痛、紅斑、水腫、膿皰、水皰、滲出、表皮剝脫、色素沉著等。為降低傳統(tǒng)光動(dòng)力治療痤瘡的不良反應(yīng)，提高有效率，四川省人民醫(yī)院皮膚科2014年1月至2015年8月采用光纖導(dǎo)入紅光組織內(nèi)照射的光動(dòng)力療法治療面部中-重度痤瘡45例，取得滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2015年8月在四川省人民醫(yī)院皮膚科門診就診的面部中-重度痤瘡患者45例，診斷及分級(jí)參考 Cunkuffe 分級(jí)法[3]，皮損以炎癥性丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)及囊腫為主，伴有不同程度色素沉著與瘢痕形成。其中男24例，女21例；年齡 15～36歲[(23.50±4.80)歲]，病程2月至7年。其中32例曾接受過多種方法治療，療效均不佳。排除標(biāo)準(zhǔn):①入選前4 周內(nèi)服或外用抗生素；②治療前6月內(nèi)系統(tǒng)性使用維A 酸制劑患者；③有光敏史或者瘢痕疙瘩史等；④孕婦及肝腎功功能異常嚴(yán)重者；⑤同時(shí)排除面部銀屑病、口周皮炎等；⑥不能堅(jiān)持完療程者；⑦直接參加此項(xiàng)研究的工作人員；⑧3個(gè)月內(nèi)參加過其他臨床研究或目前正在參加其他臨床研究者。該研究通過倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行，所有患者自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2 方法 ①治療前準(zhǔn)備:患者或家屬簽署知情同意書，常規(guī)留取照片。②每次治療過程:常規(guī)清潔消毒干燥皮膚，根據(jù)患者皮損面積的大小，用ALA散(商品名:艾拉，上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司) 配制成3.6%的乳膏均勻外涂于皮疹及其周圍0.5～1.0 cm處正常皮膚，并保鮮膜局部避光封包1～1.5 h，封包結(jié)束后擦凈未吸收的光敏劑，消毒皮損區(qū)后，在炎性丘疹、結(jié)節(jié)等的毛囊開口處插入一次性光纖針，直接引導(dǎo)紅光照射到毛囊口下方3 mm左右(光照深度覆蓋皮脂腺深度)，時(shí)間5 分鐘，波長(633±3)nm，首次治療輸出功率為前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中所測到的安全功率密度30 mW/cm2的50%，即到皮功率為15 mW/cm2，以后治療輸出功率根據(jù)患者不良反應(yīng)情況作調(diào)整(到皮功率10～80 mW/cm2)，照射時(shí)患者戴避光眼鏡保護(hù)眼睛。照射結(jié)束再次消毒皮膚，面部避光3天，每7～10天治療一次，治療6次。

1.3 觀察指標(biāo) 在每次治療前后及完成治療后的第4、8、16周，由同一皮膚科醫(yī)師對面部粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫5種皮損進(jìn)行皮損消退率及不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。皮損消退率=(治療前皮損數(shù)-治療后皮損數(shù))/治療前皮損數(shù)×100%。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]:皮損消退率≥90%為痊愈；皮損消退率≥60%為顯效；皮損消退率≥ 20%為有效；皮損消退率<20%或加重為無效。有效率 =(痊愈例數(shù) + 顯效例數(shù))/ 總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)包括:瘙癢、疼痛、膿皰、水皰、水腫性紅斑、色素沉著、反應(yīng)性痤瘡、脫屑等，并記錄其出現(xiàn)和消退時(shí)間、嚴(yán)重度、采取的措施、轉(zhuǎn)歸情況等。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 第4次、第6次治療后及治療結(jié)束后隨訪的第4、8、16周，有效率分別為90.0%、93.3%、93.3%、90.0%，86.7%，見表1；典型病例如圖1。

表1 治療期間療效評(píng)價(jià)

圖1 典型病例治療前

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 治療時(shí)的不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生總次數(shù)110次(患者每次治療時(shí)及治療結(jié)束后出現(xiàn)1種不良反應(yīng)記錄1次，若同時(shí)出現(xiàn)2種及以上則在對應(yīng)的不良反應(yīng)處記錄1次)。紅光照射期間11例出現(xiàn)灼熱感，其中8例同時(shí)伴輕微刺痛，3例伴有瘙癢。隨治療次數(shù)增加以上癥狀出現(xiàn)時(shí)間延遲，持續(xù)時(shí)間縮短，且程度較輕，患者可耐受，無需處理，可以繼續(xù)治療，發(fā)生后并無需采取任何措施，照光結(jié)束癥狀都能消失。

2.2.2 治療結(jié)束后不良反應(yīng)發(fā)生情況 不良反應(yīng)發(fā)生總次數(shù)123次。45例治療期間因1例患者第2次治療后出現(xiàn)色沉要求退出試驗(yàn)，其余44例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無不能耐受治療而退出者。外敷3.6% 5-ALA 乳膏所有患者均無任何不適感。照光結(jié)束后其中7例于照光后出現(xiàn)明顯的局部灼熱感，3%硼酸濕敷1天后緩解；5例出現(xiàn)明顯疼痛，于治療后1天內(nèi)自行緩解；4例出現(xiàn)面部潮紅，經(jīng)膠原蛋白貼敷面后 1天內(nèi)緩解；4例出現(xiàn)皮膚干燥、脫屑，給予保濕治療后好轉(zhuǎn)，不影響后續(xù)治療；4例出現(xiàn)局部色素沉著，均在16周隨訪時(shí)基本消退；3例出現(xiàn)水腫性紅斑，給予強(qiáng)的松口服及3%硼酸液濕敷3天后均明顯緩解，不影響后續(xù)治療；3例出現(xiàn)皮損一過性加重即反應(yīng)性痤瘡，在第2次治療前均能緩解，不影響后續(xù)治療，且均獲得痊愈；無滲出病例。

圖2 同一患者治療后第16周隨訪

3 討論

痤瘡是皮膚科常見及多發(fā)病之一，對于中-重度痤瘡，臨床上多系統(tǒng)用藥(維A酸制劑和抗生素、抗雄激素藥)結(jié)合局部外用藥物治療，但系統(tǒng)性藥物存在較明顯的不良反應(yīng)[5]，使臨床應(yīng)用受到一定的限制，且治療后復(fù)發(fā)率較高。使得大量臨床工作者投入大量的人力物力積極研究高效而不良反應(yīng)較小的治療痤瘡的新途徑。近年來，PDT療法為皮膚病的治療帶來了新的治療途徑，受到了廣泛關(guān)注。ALA-PDT 治療痤瘡是通過給予ALA乳劑外用后被表皮及毛囊皮脂腺單位大量攝取，其在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為原卟啉Ⅸ(PpⅨ)，與痤瘡丙酸桿菌產(chǎn)生的內(nèi)源性卟啉相結(jié)合，在特定波長光源的照射下PpⅨ被激發(fā)并將能量傳遞給周圍的氧，生成具有極強(qiáng)氧化活性的單態(tài)氧和自由基，能直接殺滅痤瘡丙酸桿菌[6]；并能可逆性損傷皮脂腺，使皮脂腺活性減低，皮脂分泌顯著減少[7]；還可抑制毛囊皮脂腺導(dǎo)管開口處的過度角化[8]。本研究中改良的ALA-PDT療法是在傳統(tǒng)ALA-PDT療法的基礎(chǔ)上進(jìn)行了照光方式的改良，樹立了以毛囊皮脂腺為治療靶目標(biāo)的定點(diǎn)治療觀念，而對治療靶目標(biāo)的周圍正常組織造成損害較小。改良的ALA-PDT治療痤瘡的機(jī)制與傳統(tǒng)ALA-PDT的機(jī)制一樣。

光是光動(dòng)力治療的三大因素之一，波長為633 nm 的紅光具有相對較好的皮膚穿透性且具有抗炎作用，能消除炎癥造成的紅腫；同時(shí)它還可刺激巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，并繼發(fā)性促進(jìn)成纖維細(xì)胞增生和生長因子的產(chǎn)生來達(dá)到抗炎和促修復(fù)的作用[9]。已有較多研究者用傳統(tǒng)紅光外照射ALA-PDT治療痤瘡取得了確切的療效，特別對于中、重度痤瘡的治療療效尤為明顯[10，11]。故本文筆者采用紅光治療。根據(jù)光在皮膚組織模型內(nèi)傳輸理論，光在組織內(nèi)的吸收量主要隨各層組織吸收系數(shù)的增大而增大。表皮層角質(zhì)層吸收系數(shù)值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于真皮、脂肪、肌肉層[12]。目前的光動(dòng)力均采用外照射方式，因此紅光需要穿透皮膚表皮層才能到達(dá)毛囊皮脂腺部位，但這樣勢必增加了光能的衰減，可能會(huì)造成表皮吸收較多光能出現(xiàn)局部副作用，而毛囊皮脂腺吸收的能量較少而使療效有限。為了減少能量衰減、提高光動(dòng)力治療的起效速度、增強(qiáng)療效同時(shí)避免對正常皮膚的損害，我們采用一次性光纖針穿透皮膚角質(zhì)層將紅光導(dǎo)入靶部位皮下3 mm處(毛囊皮脂腺部位)，達(dá)到精確、微創(chuàng)、組織內(nèi)靶位定點(diǎn)治療。

關(guān)于ALA-PDT治療痤瘡的安全性，Wiegell等[13]觀察到傳統(tǒng)光動(dòng)力治療過程中所有的患者均有輕重不一的不良反應(yīng)如:中到重度的疼痛、嚴(yán)重的水腫性紅斑、反應(yīng)性痤瘡、脫皮，其中有7位患者因不能耐受不良反應(yīng)而終止治療?，F(xiàn)已知的影響光動(dòng)力治療痤瘡的臨床療效和副作用的因素包括光敏劑濃度、光敏劑封包時(shí)間、光敏劑類型、光源類型及照光參數(shù)等。目前改善光動(dòng)力治療不良反應(yīng)常規(guī)的方法是在每次光動(dòng)力治療結(jié)束后進(jìn)行冷噴(20～30 min)、冷敷修復(fù)面膜及近期內(nèi)嚴(yán)格的避光防曬等，但這些措施對不良反應(yīng)預(yù)防有限。為了減少光動(dòng)力治療的不良反應(yīng)，各國學(xué)者對以上因素進(jìn)行探索研究。最新的研究重點(diǎn)聚焦在PDT治療痤瘡的最佳優(yōu)化方案方面，即如何在獲取最大療效的同時(shí)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，且對非炎癥性皮損也有效。有學(xué)者研究光動(dòng)力治療痤瘡使用光敏劑最佳濃度，分別用5%、10%、15%及20%濃度的ALA治療中-重度痤瘡患者，結(jié)果顯示療效與ALA濃度呈正相關(guān)關(guān)系，但療效提高的同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯增高，使用20%的 ALA治療似乎是不可接受的[14 ]。本文筆者考慮到將光纖針導(dǎo)入到皮脂腺的位置可增加光的吸收，使光敏劑的作用最大化，故選用3.6%的ALA，在減少不良反應(yīng)的同時(shí)不影響治療效果。一些研究[15～17]報(bào)道建議縮短ALA封包時(shí)間即從幾小時(shí)縮短到1小時(shí)以內(nèi)，這種“短接觸時(shí)間”的研究顯示不良反應(yīng)發(fā)生率低，特別是在發(fā)生色素沉著方面，但其療效受到一定程度的影響。Ryou曾通過采用局部皮損注射光敏劑后配合紅光外照射的方法治療痤瘡，減少了相關(guān)不良反應(yīng)，增加了療效[18]。據(jù)了解目前國內(nèi)、外均未見照光方式上的改進(jìn)研究。本研究通過改變照光方式，改良了現(xiàn)有的光動(dòng)力療法，即通過光纖導(dǎo)入進(jìn)行局部組織內(nèi)照射，由于該種方式只作用于痤瘡靶皮損而周圍正常組織未受到光能照射，從而在保證療效的同時(shí)降低了不良反應(yīng)的發(fā)生，本科前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也充分證實(shí)ALA光纖導(dǎo)入紅光組織內(nèi)照射較傳統(tǒng)光動(dòng)力治療中-重度痤瘡的不良反應(yīng)更小[19]。

本研究結(jié)果顯示，ALA光纖導(dǎo)入紅光組織內(nèi)照射治療面部中-重度痤瘡，第4、6次治療后有效率分別為86.4%、90.9%；治療結(jié)束后隨訪的第4、8、16周，有效率分別為88.6%、88.6%及86.4%；發(fā)生的不良反應(yīng)均可耐受，大多數(shù)在短期內(nèi)都能消退，極少部分的患者出現(xiàn)的色沉等基本在4個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。因此，本研究認(rèn)為ALA光纖導(dǎo)入紅光組織內(nèi)照射是一種療效理想、且患者可較好耐受的治療中-重度痤瘡的新方法，該技術(shù)使光動(dòng)力療法治療痤瘡的方法得到豐富和優(yōu)化。

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Use of optical fiber imported intra-tissue photodynamic therapy for treatment of 45 patients with facial moderate to severe acne

LIUWei1，YUANDan2，WANGQian1，CHENGShi1，YANKai1，LIFu-ming1，XUEJing1，LINXin-yu1，CHENJin1，DUANXi-ling1，LINZhao-chun1
(1.SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072,China； 2.SouthwestMedicalUniversity，Luzhou646000，China)

LINXin-yu

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of optical fiber irradiation 5-aminolevulinic acid (ALA) photodynamic therapy for treatment of 45 patients with facial moderate to severe acne.Methods We used an intra-tissue irradiation-importing red light directly into the target lesion with optical fiber to treat 45 patients with facial moderate to severe acne.Each treatment lasted 5 min.All patients

irradiation every 7 to 10 days for a total of 6 irradiations.Treatment effects and adverse reactions were recorded after the 4th and 6th irradiation，and at 4，8 and 16 weeks after the entire treatment.Results Forty-four patients completed the treatment and 1 case existed because of the heavy pigmentation.After the 4th and 6th irradiation and at 4，8 and 16 weeks，efficiencies were 86.4%，90.9%，88.6%，88.6% and 86.4%，respectively.There were 110 adverse reactions recorded during treatment and there were 123 adverse reactions recorded after the treatment.Conclusion The optical fiber irradiation 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy is a relatively safe and effective new method for moderate to severe acne.

Acne； Photochemical therapy； Amino ketones pentanoic acid； Optical fiber

林新瑜

四川省科研院所科技成果轉(zhuǎn)化資金項(xiàng)目(編號(hào):14010134)

R758.73+3

A

1672-6170(2016)05-0104-04

2016-02-26；

2016-06-29)