中藥制劑防潮技術(shù)的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀

林浩，李小芳*，羅開沛，羅佳，楊露，劉海霞，牟倩倩

·綜述進展·

中藥制劑防潮技術(shù)的應(yīng)用及研究現(xiàn)狀

林浩，李小芳*，羅開沛，羅佳，楊露，劉海霞，牟倩倩

吸潮問題是影響中藥制劑質(zhì)量的一大難題，它涉及中藥制劑生產(chǎn)到貯藏的每個環(huán)節(jié)，本文對近年來中藥制劑防潮技術(shù)研究的文獻和報道進行分析總結(jié)，分別從吸濕的原理、假說等方面進行綜述，并從優(yōu)化提取工藝、應(yīng)用防潮輔料、篩選制粒工藝、采用包衣及粉體表面改性技術(shù)等方面闡述中藥制劑防潮的應(yīng)對方法，為中藥制劑防潮提供參考。

中藥制劑；吸濕性；防潮；研究現(xiàn)狀

中藥制劑的制備以中藥飲片或浸膏為原料，其所含化學(xué)成分較為復(fù)雜，大多都表現(xiàn)出流動性差、易吸濕等不良物理特性，如多糖類、鞣質(zhì)、小分子生物堿等組分的提取物極易吸濕，直接影響中藥制劑的生產(chǎn)，如片劑、顆粒劑和膠囊劑等劑型[1]，常因吸濕現(xiàn)象而使藥物成分加速分解或是引起藥物霉變，嚴重影響藥物質(zhì)量。本文分析總結(jié)近幾年相關(guān)文獻和報道，對中藥制劑防潮技術(shù)的應(yīng)用進展進行綜述。

1 吸濕的原理與假說

1.1 吸濕原理

吸濕是指物質(zhì)在一定濕度環(huán)境下，空氣中水分子由于親和力作用與物質(zhì)表面結(jié)合，并進入物質(zhì)內(nèi)部與空有濕位發(fā)生物理鍵結(jié)合直至平衡的過程[2]。藥物的吸濕性主要與藥物的化學(xué)成分有關(guān)，如多糖、蛋白質(zhì)、粘液質(zhì)等成分[3]。中藥制劑的吸濕程度主要與其臨界相對濕度有關(guān)。吸濕速度公式為：

上式中，W為固體制劑吸濕后的重量；t為時間；dW / dt為吸濕速度；K為吸濕速率常數(shù)；A為固體制劑表面積；PA為制劑中親水性成分吸水所形成的飽和溶液的蒸氣壓；P為大氣中水蒸氣壓。若P＞PA則吸濕，若P＜PA則干燥，P=PA則達到吸濕平衡，吸濕度為零，此時P所對應(yīng)的大氣相對濕度，稱為該固體制劑的臨界相對濕度(Critical relative humidity, CRH)[4]。

1.2 吸濕假說

中藥提取物中部分成分吸濕性較為顯著，多糖吸濕說[5]認為中藥提取物中含有的多糖是導(dǎo)致中藥提取物吸濕的最主要原因。還有藥學(xué)研究者提出了小分子糖假說[6]，認為引起中藥提取物吸濕的主要原因是小分子糖而不是多糖?！癊lder假說”認為水溶性混合物的CRH等于多個CRH值的乘積，已有許多實驗對Elder的假說進行了驗證[7]。而水不溶性物質(zhì)的吸濕程度則隨濕度增加而增加，沒有臨界點且具有加和性[8]。中藥制劑吸濕可從熱力學(xué)和動力學(xué)角度加以分析，熱力學(xué)考察吸濕是否發(fā)生以及發(fā)生的程度，動力學(xué)考察吸濕的速度[9]。

2 中藥制劑防潮方法

中藥提取物所含成分多且復(fù)雜，防潮途徑之一就是去除吸濕性的無效成分，對于有吸濕性的有效成分不能選擇除去的，可在制劑和包裝方面進行防潮處理，當前中藥固體制劑防潮技術(shù)主要包括優(yōu)化提取工藝、應(yīng)用防潮輔料、包衣技術(shù)等。

2.1 優(yōu)化提取與精致工藝

優(yōu)化提取和精致工藝是防止中藥制劑吸濕的第一個有效方法。精制既能減少藥劑服用量，又能減小藥物吸濕性。傳統(tǒng)的中藥提取方法如水煎煮法、水蒸氣蒸餾法等，常在提取有效成分時也提取出大量無效成分，導(dǎo)致吸濕性增加。而近年來隨著超臨界CO2萃取技術(shù)、微波技術(shù)和超聲技術(shù)等逐漸興起，目標成分提取率提高，有效的降低了中藥提取物的吸濕性。常用的分離和精制方法有膜慮法、水提醇沉法、高速離心法等。

2.1.1 膜濾法 膜濾法又稱膜分離技術(shù)，能有效除去大分子雜質(zhì)、粘液質(zhì)、膠體等，在中藥有效成分和有效部位的分離純化中已有廣泛應(yīng)用，包括微孔濾膜、超濾膜、半透膜等，如徐龍泉等[10]運用膜分離技術(shù)制備出了具有良好防潮性能的中藥浸膏。高陸等[11]采用膜分離技術(shù)精致返魂草顆粒，精致后的干膏率下降約50%，有效成分損失較小且顆粒吸濕性降低。此法能夠富集產(chǎn)物，濾除雜質(zhì)效率高。

2.1.2 大孔吸附樹脂法 通過物理吸附的方式有選擇性的吸附有機物質(zhì)，以達到分離純化的目的，此法能同時完成除雜和濃縮兩道工序，適合于顆粒劑和片劑等劑型的提取純化工藝，所得提取物體積小、吸潮少。如曾環(huán)想等[12]制備偽麻黃堿樹脂復(fù)合物，所得提取物質(zhì)量穩(wěn)定。此外，大孔吸附樹脂還可用于中藥成分組成含量測定前的預(yù)分離。此法操作簡便、產(chǎn)物純度高，唐雪梅等[13]使用此法對玄麥甘桔顆粒的原料水煎液進行精致，所得浸膏純度高而吸濕性低。

2.1.3 水提醇沉法 將用水作溶媒提取得到的中藥提取液用不同濃度的乙醇沉淀，保留了既溶于水又溶于醇的成分，除去了粘液質(zhì)、鞣質(zhì)、多糖等親水性成分。如陳凌云等[14]進行健脾止瀉顆粒水提醇沉工藝研究，改善了提取物的吸濕性，增加了藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。但水提醇沉法不能除去小分子糖類吸濕性成分，因此存在一定的缺陷。

2.1.4 高速離心法 指利用提取液所含成分在高速離心機中所受離心力差異而使雜質(zhì)加速分離的方法，如方魯延等[15]，利用高速離心法制備的流浸膏與水醇法相比，有效成分含量提高，粘度下降，流動性增加。但高速離心法難以除去糖類等雜質(zhì)，只能一定程度上降低流浸膏的吸濕性[16]。

2.2 防潮輔料的研究

中藥飲片經(jīng)過提取所得浸膏大多具有吸濕性，加入適宜的輔料能改善其吸濕強度，不同的輔料本身吸濕性不同，防潮的效果不同，對藥物物理性質(zhì)的影響也不同。

2.2.1 不同輔料種類的篩選 不同的輔料對藥物會產(chǎn)生不同的防潮效果，彭淑娟等[17]考察了乳糖、淀粉、微晶纖維素等輔料對番瀉葉提取物吸濕性的影響，發(fā)現(xiàn)每種輔料降低提取物吸濕速度的效果各異，其中乳糖最好。不同輔料用量所產(chǎn)生的防潮效果也存在差別，李銳等[18]使用不同用量的硬脂酸鎂改性劑作用于青蘭浸膏粉，發(fā)現(xiàn)7%的硬脂酸鎂防潮效果最好。范玉玲等[19]使用不同輔料改善中藥生脈飲浸膏粉吸潮現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)微分硅膠的防潮效果較好，且微分硅膠加入量達10%時最好。通常易吸濕的藥物原料，應(yīng)選用不易吸濕的輔料，以減少總吸濕量。

2.2.2 混合輔料的選擇 單一輔料用于制劑防潮，往往得不到較為理想的效果，將多種輔料混合用于制劑防潮效果更佳。羅世江等[20]將微晶纖維素加入黃芪多糖提取物中，發(fā)現(xiàn)防潮效果較差。李小芳等[21]將微晶纖維素與甘露醇、乳糖混合后加入黃芪多糖顆粒中，發(fā)現(xiàn)能夠明顯改善多糖的吸濕性，并且在人參多糖和柴胡多糖試驗中也得到了驗證。改變混合輔料的搭配比例也會產(chǎn)生不同的抗?jié)裥Ч?，李小芳等[21]研究混合輔料防潮作用最佳配比時，發(fā)現(xiàn)乳糖：微晶纖維素：甘露醇=2∶1∶1時對黃芪多糖的吸濕性改善最大，其臨界相對濕度達到66%，防潮效果最好。伍小燕等[22]在研究抗復(fù)感顆粒的成型工藝時，發(fā)現(xiàn)將糊精與淀粉以1∶3的比例混入浸膏粉中，可將浸膏粉的吸濕性降低至5.01%。輔料混合應(yīng)用的最大優(yōu)勢在于混合后具有的綜合效果，更大范圍的改善產(chǎn)物的性質(zhì)。

2.3 采用包衣技術(shù)

包衣技術(shù)是中藥固體制劑中應(yīng)用較多且防潮效果較好的方法，當今興起的薄膜包衣技術(shù)，由于其性能方面的諸多優(yōu)勢，已得到廣泛的應(yīng)用。完整的薄膜包衣材料包括成膜高分子材料、增塑劑和溶劑等，不同包衣材料和材料配比能產(chǎn)生不同的防潮效果。魏莉等[23]運用減壓干燥法處理小兒麻干方提取液，選用優(yōu)特奇E100加入14%優(yōu)特奇NE30D，再對乳糖和浸膏粉的混合物進行包衣，產(chǎn)物衣膜完整致密，既能防潮又能掩味?？茖W(xué)合理的工藝是使包衣材料性能得以充分體現(xiàn)的必要條件，Krogars等[24],研究了包衣鍋溫度、噴液速率和增塑劑濃度等工藝參數(shù)對包衣效果的影響，發(fā)現(xiàn)包衣鍋溫度的影響最為顯著。

2.4 制粒方法的選擇

現(xiàn)有的制粒技術(shù)主要有，一步制粒、混合制粒、搖擺式制粒等，其中一步制粒操作較為簡便，其物料的干混、濕混、攪拌、成型和干燥均在同一臺設(shè)備上完成，且更符合GMP規(guī)范，應(yīng)用較廣。濕法制粒所得顆粒較致密且表面光滑，水份不易滲入，可減緩顆粒的溶解速度，但其所用輔料常局限于糖粉、淀粉、糊精等，而糖究具有一定的吸濕性，淀粉對酸堿和溫度的敏感性較大，具有一定的局限性[25]。流化床制粒所得顆粒分散性和顆粒內(nèi)空隙較大，且在制粒過程中受力不均勻，易導(dǎo)致顆粒狀態(tài)存在差異。但此方法可減少輔料加入量，改變吸濕性材料的分布。

2.5 采用干燥技術(shù)

從動力學(xué)角度分析可知，適宜的干燥工藝可以減緩吸濕速度，李智等[26]在噴霧干燥法改善中藥浸膏吸濕性的研究中發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥法較傳統(tǒng)的烘箱干燥法所得產(chǎn)物具有更好的吸濕性和流動性。楊胤等[27]將多種干燥技術(shù)，分別作用于益母草浸膏粉和腎石通浸膏粉等，對比產(chǎn)物的粘性、吸濕性和流動性，結(jié)果顯示，噴霧干燥所得產(chǎn)物黏性較小，微波干燥產(chǎn)物吸濕性較小，真空干燥產(chǎn)物流動性較好。

2.6 粉體表面改性技術(shù)

通過改性液體包裹干燥粉體顆粒表面，利用載體的不同性質(zhì)使藥物處于高度分散狀態(tài)，載體的包蔽作用降低了藥物的吸濕性，其操作工藝簡單，產(chǎn)物改性較為完全，是粉體表面改性處理的主要技術(shù)之一[28]，目前主要采用機械攪拌法。狄留慶等[29]運用粉體表面改性技術(shù)作用于黃芪浸膏，經(jīng)處理后的浸膏包覆層牢固，浸膏吸濕性顯著降低。

3 結(jié)語

中藥制劑吸潮的問題一直是困擾中藥制劑成型工藝的難點，從近幾十年來看，現(xiàn)有的防潮方法大多都是圍繞改變藥物成分的性質(zhì)或是阻斷藥物與水分的接觸來達到防潮的目的，這兩種方法就如同中醫(yī)理論的治標和治本一樣，改變成分性質(zhì)為治本，從根本上解決藥物吸潮的問題，阻斷藥物與水的接觸則為治標，通過改善外界環(huán)境對藥物的作用來達到防潮的目的，標本兼治也許可以取得更好的效果，所以，要取得較為理想的防潮效果，需要同時從改變藥物成分的性質(zhì)和改善外界環(huán)境對藥物的作用這標本兩個方面進行突破，盡可能的運用物理學(xué)、化學(xué)、藥劑學(xué)、粉體學(xué)、數(shù)學(xué)和計算機學(xué)等多科目的交叉點尋找突破口，促進中藥現(xiàn)代化發(fā)展。

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(責任編輯：傅舒)

Application and research status of moisture-proof technology in traditional Chinese medicine preparation

/LIN Hao, LI Xiao-fang, LUO Kai-pei, LUO Jia, YANG Lu, LIU Hai-xia, MOU Qian-qian//(School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; Key Laboratory of Standardization for Chinese Herbal Medicine, Ministry of Education; National Key Laboratory Breeding Base of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources, Chengdu 611137, Sichuan)

Moisture absorption is a problem affecting the quality of TCM which involves every links in preparation and storage of TCM. The recent domestic literature related to moisture-proof technology of Chinese medicine preparation are summarized in this paper. The reviews are carried out from the aspect of hygroscopicity theory and hypothesis. And the methods including extraction technology optimization, dampproof application, screening granulation technology, employment of coating, and powder modified technique are analyzed to provide reference for Chinese medicine preparation moisture-proof technology.

Traditional Chinese medicine preparation；hygroscopicity；moisture-proof；research status

[文獻標識碼] A [文章編號] 1674-926X(2016)05-018-04

成都中醫(yī)藥大學(xué) 中藥材標準化教育部重點實驗室 四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室—省部共建國家重點實驗室培育基地，四川 成都 611137

林浩（1989－），男，碩士研究生，研究方向為中藥新制劑、新劑型、新技術(shù)。

Tel：13619086113 Email：362090302@qq.com

李小芳（1964－），女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為中藥新制劑、新劑型、新技術(shù)。

Tel：13808195110 Email：lixiaofang918@163.com

2015-11-11