簡化MELD評(píng)分可準(zhǔn)確區(qū)分乙型肝炎相關(guān)肝硬化急性失代償患者為不同短期預(yù)后群體*

陳柳瑩　尹　珊　王十錦　張楠楠　李　海

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科　上海市消化疾病研究所(200001)

·論著·

簡化MELD評(píng)分可準(zhǔn)確區(qū)分乙型肝炎相關(guān)肝硬化急性失代償患者為不同短期預(yù)后群體*

陳柳瑩#尹珊王十錦張楠楠李海&

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科上海市消化疾病研究所(200001)

背景：對(duì)肝硬化急性失代償(AD)患者而言，在入院初期準(zhǔn)確進(jìn)行預(yù)后判斷具有重要臨床意義。CLIF-C OF、MELD、MELD-Na評(píng)分為較好的短期預(yù)后預(yù)測模型，但評(píng)分方法復(fù)雜在一定程度上限制了它們的使用。目的：提出更簡單、客觀的簡化MELD評(píng)分系統(tǒng)，以期準(zhǔn)確預(yù)測乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者的短期預(yù)后。方法：回顧性連續(xù)納入2005年1月—2010年12月上海仁濟(jì)醫(yī)院住院乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者共890例，收集患者臨床數(shù)據(jù)和預(yù)后信息。計(jì)算入院當(dāng)天簡化MELD評(píng)分(含總膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、肌酐三項(xiàng)指標(biāo))，根據(jù)評(píng)分及其對(duì)應(yīng)的28 d 死亡率進(jìn)行預(yù)后分群。以Kaplan-Meier生存曲線比較各群體1年累積生存率，以ROC曲線分析各預(yù)后模型預(yù)測28 d死亡的預(yù)測效能。結(jié)果：根據(jù)入院當(dāng)天簡化MELD評(píng)分可將乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者分為低、中、高28 d 死亡率和不同中長期預(yù)后群體，三組對(duì)應(yīng)評(píng)分分別為0～2分、3分和4～6分，28 d死亡率分別為5.5%、19.8% 和48.6%。簡化MELD評(píng)分預(yù)測28 d死亡的預(yù)測效能與CLIF-C OF、MELD、MELD-Na評(píng)分無明顯差異，ROC曲線下面積分別為0.828、0.831、0.828和0.830。結(jié)論：簡化MELD評(píng)分可準(zhǔn)確地在入院當(dāng)天將乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者區(qū)分為低、中、高28 d死亡率群體，評(píng)分方法簡單，便于臨床應(yīng)用。

關(guān)鍵詞乙型肝炎；肝硬化；急性失代償；預(yù)后；MELD評(píng)分

肝硬化在組織學(xué)上是由肝臟慢性損傷引起的肝纖維化和假小葉形成，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)門靜脈高壓以及各類并發(fā)癥。根據(jù)預(yù)后差異，肝硬化可分為不同臨床預(yù)后階段[1]，其中肝硬化急性失代償(acute decompensation, AD)患者年死亡率達(dá) 10%～25%；部分AD患者可于短期內(nèi)進(jìn)展至多器官功能衰竭，28 d死亡率急劇升高[2-4]。因此，對(duì)肝硬化AD患者而言，在入院初期準(zhǔn)確進(jìn)行預(yù)后判斷對(duì)于及時(shí)制定有效治療策略具有重要意義。研究表明慢性肝功能衰竭協(xié)會(huì)-器官功能衰竭評(píng)分(Chronic Liver Failure-Consortium Organ Failure score, CLIF-C OFs)、終末期肝病模型評(píng)分(Model of End-stage Liver Disease score, MELDs)和終末期肝病模型-鈉評(píng)分(MELD-Sodium score, MELD-Nas)均為較好的肝硬化AD患者短期預(yù)后預(yù)測模型[4-7]，然而CLIF-C OF評(píng)分涉及肝臟、腎臟以及神經(jīng)、凝血、呼吸、循環(huán)六大器官/系統(tǒng)功能的評(píng)價(jià)，指標(biāo)較多，評(píng)分方法復(fù)雜，且對(duì)神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭的評(píng)價(jià)不盡客觀，MELD評(píng)分則需進(jìn)行自然對(duì)數(shù)運(yùn)算，用于區(qū)分不同預(yù)后群體的臨界值亦難以統(tǒng)一，這些缺點(diǎn)在一定程度上限制了它們的使用。本研究提出了更簡單、客觀的簡化MELD評(píng)分系統(tǒng)，以期準(zhǔn)確預(yù)測乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者的短期預(yù)后。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

回顧性連續(xù)納入2005年1月1日—2010年12月31日上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院住院乙型肝炎相關(guān)慢性肝病伴AD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HBsAg持續(xù)陽性>6個(gè)月，明確為乙型肝炎相關(guān)慢性肝?。虎谌朐呵?個(gè)月內(nèi)有AD表現(xiàn)(腹水、肝性腦病、食管胃底靜脈曲張破裂出血或感染，包括肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、菌血癥或膿毒血癥、皮膚或軟組織感染等)；③本次入院前或本次入院有肝硬化證據(jù)(影像學(xué)、臨床門靜脈高壓征象或肝活檢病理)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<15周歲或≥80周歲；②妊娠期女性；③惡性腫瘤；④嚴(yán)重其他器官/系統(tǒng)慢性疾病。研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

二、資料收集

通過查閱病史收集入組患者以下臨床數(shù)據(jù)：性別、年齡、主訴、現(xiàn)病史、慢性肝病病因、既往失代償史、抗病毒用藥史、影像學(xué)檢查結(jié)果、入院當(dāng)天實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，并通過查閱病史和電話隨訪獲得患者出院后1年的生存情況。死亡率以無移植死亡率表示，即接受肝移植術(shù)的患者視為失訪。

三、簡化MELD評(píng)分定義

參考亞太肝臟研究學(xué)會(huì)(APASL)關(guān)于嚴(yán)重肝功能損傷和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)CANONIC小組關(guān)于器官/系統(tǒng)功能衰竭的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將簡化MELD評(píng)分定義如下：①肝臟：0分，總膽紅素(TB)<85.5 μmol/L；1分，85.5 μmol/L≤TB<205.2 μmol/L；2分，TB≥205.2 μmol/L。②凝血：0分，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)<1.5；1分，1.5≤INR<2.5；2分，INR≥2.5。③腎臟：0分，血肌酐(Cr)<132.6 μmol/L；1分，132.6 μmol/L≤Cr<176.8 μmol/L；2分，Cr≥176.8 μmol/L 或行腎臟替代治療?？偡?～6分。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié)果

一、患者基本特征

共890例乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者納入研究，平均年齡(50.0±11.2)歲，男性占76.7%(683例)。90.7%的患者肝硬化病因?yàn)閱渭円倚透窝撞《?(HBV)感染；絕大多數(shù)患者HBV DNA陽性(≥500 拷貝/mL)，33.5%病毒>1×105拷貝/mL；44.9%的患者既往無失代償史；患者入院時(shí)TB和轉(zhuǎn)氨酶水平較高(表1)。

表1　890例患者入院時(shí)臨床特征

二、簡化MELD評(píng)分各分值患者28 d死亡率

入院當(dāng)天簡化MELD評(píng)分為0～6分者分別有317、164、104、126、123、23和33例，28 d死亡率分別為3.8%(12例)、6.1%(10例)、9.6%(10例)、19.8%(25例)、43.9%(54例)、56.5%(13例)和60.6%(20例)。根據(jù)28 d死亡率數(shù)據(jù)，可將患者分為3個(gè)群體：組1為低28 d死亡率組，簡化MELD評(píng)分0～2分；組2為中28 d死亡率組，簡化MELD評(píng)分3分；組3為高28 d死亡率組，簡化MELD評(píng)分4～6分。三組28 d死亡率分別為5.5%(32/585)、19.8%(25/126)和48.6%(87/179)，任意兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

三、低、中、高28 d死亡率組患者入院時(shí)臨床特征比較

低、中、高28 d死亡率組(組1、組2、組3)患者入院時(shí)臨床特征見表2。與組1和組2相比，組3患者年齡最輕[(43.8±10.7)歲]，既往無失代償史者比率最高(55.9%)，TB、INR、ALT、AST、Cr、WBC顯著升高，血鈉則相對(duì)較低。進(jìn)一步行組1與組2間比較，結(jié)果顯示組2患者年齡更輕(P<0.001)，TB、INR、ALT、AST、WBC更高(P均<0.001)，血鈉更低(P<0.001)，兩組間既往無失代償史者比率(P=0.573)和Cr水平(P=0.931)則無明顯差異。

表2　低、中、高28 d死亡率組患者入院時(shí)臨床特征比較

四、低、中、高28 d死亡率組患者1年累積生存率比較

Kaplan-Meier生存曲線顯示，組1患者90 d、180 d、360 d累積生存率分別為87.5%、85.4%和79.6%，組2分別為57.3%、48.4%和45.3%，組3分別為23.0%、20.7%和20.7%。組1患者中長期預(yù)后最好，組3患者最差，任意兩組間比較P均<0.000 1(圖1)。

五、簡化MELD評(píng)分預(yù)測28 d死亡的預(yù)測效能

890例患者入院時(shí)MELD、MELD-Na、CLIF-C OF、簡化MELD評(píng)分分別為17.6±10.7、20.2±20.6、7.9±2.4和1.7±1.8，4項(xiàng)評(píng)分預(yù)測28 d死亡的AUC分別為0.828±0.020、0.830±0.017、0.831±0.019和0.828±0.020，任意兩組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

圖1　低、中、高28 d死亡率組患者Kaplan-Meier生存曲線

圖2不同預(yù)后模型預(yù)測乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者 28 d 死亡的ROC曲線

討論

肝硬化AD患者是一個(gè)混雜的群體，其中一部分疾病進(jìn)展迅速，出現(xiàn)多器官功能衰竭，短期死亡率高，即所謂的慢加急性肝功能衰竭(acute-on-chronic liver failure, ACLF)，早期準(zhǔn)確識(shí)別這一群體是肝硬化AD臨床診治中的關(guān)鍵問題。EASL的前瞻性研究提示應(yīng)用慢性肝功能衰竭-序貫性器官功能衰竭評(píng)分(Chronic Liver Failure-Sequential Organ Failure Assessment score, CLIF-SOFAs)及其簡化版本CLIF-C OFs能成功區(qū)分出上述高死亡率患者群體[2,4]。然而，CLIF-C OFs中神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭的評(píng)價(jià)部分依賴于主觀判斷，使其臨床應(yīng)用受到限制。而同樣對(duì)肝硬化AD有較好預(yù)后預(yù)測能力的MELD、MELD-Na評(píng)分則存在評(píng)分計(jì)算復(fù)雜、區(qū)分不同預(yù)后群體的臨界值難以確定或統(tǒng)一等缺陷。因此，本研究利用MELD評(píng)分中的TB、INR和Cr三項(xiàng)指標(biāo)組成評(píng)分方法更為簡單的簡化MELD評(píng)分，并對(duì)其預(yù)測效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。簡化MELD評(píng)分中的TB、INR和Cr按嚴(yán)重程度簡化為0、1、2分，單項(xiàng)評(píng)分達(dá)到2分即代表相關(guān)器官/系統(tǒng)功能衰竭，其最終評(píng)分基于完全客觀的血清學(xué)指標(biāo)，避免了神經(jīng)、循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭評(píng)價(jià)時(shí)混雜的部分主觀因素的干擾，內(nèi)容更簡單、客觀，便于臨床應(yīng)用。

本研究分析顯示，根據(jù)入院首日簡化MELD評(píng)分，可從乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者中成功區(qū)分出高28 d死亡率群體(28 d死亡率>15%)，即評(píng)分0～2分的患者歸為普通肝硬化AD群體，評(píng)分3～6分的患者28 d死亡率>15%，歸為ACLF群體。進(jìn)一步的分析顯示，評(píng)分為4～6分的患者有著極高的28 d死亡率(>40%)，而評(píng)分為3分者28 d死亡率明顯低于評(píng)分為4～6分者(19.8%對(duì)48.6%)，表明簡化MELD評(píng)分可簡單、快速地將ACLF患者分成兩組不同預(yù)后群體。此外，對(duì)簡化MELD評(píng)分分別為0～2分、3分和4～6分患者入院時(shí)臨床特征的比較顯示，患者入院時(shí)肝損傷愈重、外周血WBC愈高，28 d死亡率愈高，合并腎功能損害者死亡率高于未合并腎功能損害者，與目前對(duì)ACLF病理生理學(xué)的認(rèn)識(shí)相一致[8-9]。

腎功能損害是肝硬化患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，合并腎功能衰竭的肝硬化患者死亡率顯著升高[10]。肝硬化患者的腎功能損害有多種類型，其發(fā)生原因主要包括門靜脈高壓出血引起的低血容量、感染、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome, HRS)等，其中HRS主要分為2型：1型HRS進(jìn)展迅速，2型HRS進(jìn)展較慢，多合并難治性腹水[11-14]。目前對(duì)ACLF患者腎功能損害的研究相對(duì)較少，但已明確僅單一腎功能衰竭的患者或腎功能失代償合并單個(gè)腎外器官/系統(tǒng)功能衰竭的患者為ACLF 1級(jí)[2]，低鈉血癥與ACLF患者預(yù)后不良相關(guān)[14]。本研究亦發(fā)現(xiàn)有著更高28 d死亡率的ACLF患者(組3)腎功能損害更嚴(yán)重，血鈉水平更低。

以Kaplan-Meier生存曲線比較由簡化MELD評(píng)分區(qū)分出的低、中、高28 d死亡率組患者的1年累積生存率，發(fā)現(xiàn)中、高28 d死亡率組(評(píng)分3分和4～6分)前5個(gè)月累積生存率降幅明顯，后7個(gè)月維持穩(wěn)定，而低28 d死亡率組(評(píng)分0～2分)前5個(gè)月累積生存率下降不明顯，后7個(gè)月繼續(xù)呈緩慢下降趨勢(shì)，體現(xiàn)了ACLF病情進(jìn)展迅速(短期內(nèi)大量死亡)但可逆(病情逆轉(zhuǎn)者預(yù)后良好)的特征。本研究中高28 d死亡率組患者年齡較輕、既往多無失代償史以及存在多器官功能衰竭的特征與既往研究結(jié)果相符[2]。ROC曲線分析顯示，簡化MELD評(píng)分預(yù)測肝硬化AD患者28 d死亡的預(yù)測效能與臨床常用的MELD、MELD-Na評(píng)分以及CLIF-C OF評(píng)分相同。

綜上所述，本研究定義的簡化MELD評(píng)分可準(zhǔn)確地在入院當(dāng)天將乙型肝炎相關(guān)肝硬化AD患者區(qū)分為低、中、高28 d死亡率群體，評(píng)分方法簡單，便于臨床應(yīng)用。該結(jié)果尚需其他醫(yī)學(xué)中心的數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證，其動(dòng)態(tài)應(yīng)用亦有待進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

1 Tsochatzis EA, Bosch J, Burroughs AK. Liver cirrhosis[J]. Lancet, 2014, 383 (9930): 1749-1761.

2 Moreau R, Jalan R, Gines P, et al; CANONIC Study Investigators of the EASL-CLIF Consortium. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis[J]. Gastroenterology, 2013, 144 (7): 1426-1437, 1437.e1-e9.

3 Arvaniti V, D’Amico G, Fede G, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality four-fold and should be used in determining prognosis[J]. Gastroenterology, 2010, 139 (4): 1246-1256, 1256.e1-e5.

4 Jalan R, Saliba F, Pavesi M, et al; CANONIC study investigators of the EASL-CLIF Consortium. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure[J]. J Hepatol, 2014, 61 (5): 1038-1047.

5 Zhang Q, Han T, Li Y, et al. Predictors of progression into acute-on-chronic liver failure from acute deterioration of pre-existing chronic liver disease[J]. Hepatol Res, 2016, 46 (4): 320-328.

6 Dupont B, Delvincourt M, Koné M, et al. Retrospective evaluation of prognostic score performances in cirrhotic patients admitted to an intermediate care unit[J]. Dig Liver Dis, 2015, 47 (8): 675-681.

7 Ha JM, Sohn W, Cho JY, et al. Static and dynamic prognostic factors for hepatitis-B-related acute-on-chronic liver failure[J]. Clin Mol Hepatol, 2015, 21 (3): 232-241.

8 Li H, Xia Q, Zeng B, et al. Submassive hepatic necrosis distinguishes HBV-associated acute on chronic liver failure from cirrhotic patients with acute decompensation[J]. J Hepatol, 2015, 63 (1): 50-59.

9 Moreau R, Jalan R, Arroyo V. Acute-on-Chronic Liver Failure: Recent Concepts[J]. J Clin Exp Hepatol, 2015, 5 (1): 81-85.

10Fede G, D’Amico G, Arvaniti V, et al. Renal failure and cirrhosis: a systematic review of mortality and prognosis[J]. J Hepatol, 2012, 56 (4): 810-818.

11Egerod Israelsen M, Gluud LL, Krag A. Acute kidney injury and hepatorenal syndrome in cirrhosis[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2015, 30 (2): 236-243.

12Fagundes C, Barreto R, Guevara M, et al. A modified acute kidney injury classification for diagnosis and risk stratification of impairment of kidney function in cirrhosis[J]. J Hepatol, 2013, 59 (3): 474-481.

13Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepatorenal syndrome in patients with cirrhosis[J]. J Hepatol, 2008, 48 Suppl 1: S93-S103.

14Cárdenas A, Ginès P. Acute-on-chronic liver failure: the kidneys[J]. Curr Opin Crit Care, 2011, 17 (2): 184-189.

(2015-12-01收稿)

Simplified MELD Score Accurately Classifies HBV-related Cirrhotic Patients with Acute Decompensation into Different Short-term Prognostic GroupsCHENLiuying,YINShan,WANGShijin,ZHANGNannan,LIHai.DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaoTongUniversity;ShanghaiInstituteofDigestiveDisease,Shanghai(200001)

Correspondence to: LI Hai, Email: haili_17@126.com

Background: For patients with liver cirrhosis and acute decompensation (AD), it is of great clinical importance to predict short-term mortality at admission. It has been reported that CLIF-C OF, MELD and MELD-Na score can accurately predict the short-term mortality, but all these scoring systems are complicated and have limits in their application. Aims: To define a simple and objective scoring system -- simplified MELD score for short-term mortality prediction in HBV-related cirrhotic patients with AD. Methods: A total of 890 consecutive HBV-related cirrhotic patients with AD hospitalized during Jan. 2005 to Dec. 2010 at Shanghai Ren Ji Hospital were enrolled retrospectively. Clinical data and patients’ outcome were collected, and simplified MELD score was calculated by using total bilirubin, international normalized ratio and creatinine values at admission. Patients were classified into different prognostic groups according to their 28-day mortalities and simplified MELD score. Kaplan-Meier survival curve was used to analyze the 1-year accumulate survival rate, and ROC curve was used to evaluate the performance of different scoring systems in predicting 28-day mortality. Results: Simplified MELD score at admission could classify HBV-related cirrhotic patients with AD into low, moderate and high 28-day mortality groups and different long-term prognostic groups; the score of low, moderate and high 28-day mortality group was 0-2, 3 and 4-6, respectively, and the corresponding mortality was 5.5%, 19.8% and 48.6%, respectively. Simplified MELD score had the same good performance as compared with the CLIF-C OF, MELD and MELD-Na scores in predicting 28-day mortality, the area under ROC curve was 0.828, 0.831, 0.828 and 0.830, respectively. Conclusions: Simplified MELD score can accurately classify HBV-related cirrhotic patients with AD into low, moderate and high 28-day mortality groups at admission. It is convenient for using in clinical practice.

Key wordsHepatitis B;Liver Cirrhosis;Acute Decompensation;Prognosis;MELD Score

DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2016.05.002

*基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(30971333，81170421，81470869)

#Email: jinniuzuo400@126.com

&本文通信作者，Email: haili_17@126.com