膽囊癌診療現(xiàn)狀

吳森焱(綜述)，蔡　軍(審校)

(南昌大學(xué)a.研究院醫(yī)學(xué)部2013級； b.第一附屬醫(yī)院普外二病區(qū)，南昌 330006)

膽囊癌診療現(xiàn)狀

吳森焱a(綜述)，蔡軍b(審校)

(南昌大學(xué)a.研究院醫(yī)學(xué)部2013級； b.第一附屬醫(yī)院普外二病區(qū)，南昌 330006)

關(guān)鍵詞：膽囊癌； 病理分期； 診斷； 治療

膽囊癌是膽道系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一，占膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的80%～85%，膽囊癌的主要臨床表現(xiàn)為右上腹痛、膽囊腫大、黃疸、惡心嘔吐、上消化道出血以及低熱、消瘦等惡病質(zhì)征象[1]。目前膽囊癌的治療仍以手術(shù)治療為主，術(shù)后輔助治療對延長膽囊癌患者生存時間起到積極作用。但由于膽囊癌惡性程度極高，總的5年生存率仍不樂觀。治療膽囊癌的關(guān)鍵在于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，早期診斷膽囊癌后，根據(jù)膽囊癌的不同分期選擇個體化的治療方案是提高膽囊癌患者生存率的關(guān)鍵。

1膽囊癌的診斷

膽囊癌的病程長達(dá)5～15年，其早期臨床表現(xiàn)(右上腹痛、膽囊腫大、低熱、惡心嘔吐，后期可出現(xiàn)上消化道出血、黃疸、消瘦等惡病質(zhì)征象)，與慢性膽囊炎、膽絞痛相似，因早期臨床表現(xiàn)無特異性，部分患者因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)后病理檢查才意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌。膽囊癌晚期往往預(yù)后不良，而病變未突破膽囊黏膜的早期患者有治愈的可能，因此膽囊癌的早期診斷尤為重要。

1.1超聲檢查

1)常規(guī)B超：常規(guī)B超檢查操作簡便且價格相對低廉，可作為診斷膽囊癌的首選影像學(xué)檢查方法。上腹部B超診斷符合率較高，影像學(xué)圖像常具有膽囊壁不均勻增厚、內(nèi)壁不光滑、腔內(nèi)基底寬及不光滑結(jié)節(jié)等特點，若出現(xiàn)肝臟內(nèi)、肝門部轉(zhuǎn)移灶，則可見膽管受累擴(kuò)張的影像。因膽囊癌早期與膽囊良性病變無明顯特異性，常規(guī)B超對早期膽囊癌診斷與術(shù)后病理檢查的符合率并不高。2)超聲造影：因其可實時反饋膽囊病灶的血運(yùn)情況，對膽囊癌的診斷較常規(guī)B超更具優(yōu)越性。張敏青等[2]研究表明，常規(guī)超聲診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率、特異性及敏感度分別為54.6%、50.0%及66.7%；超聲造影診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率、特異性、敏感度分別為93.4%、91.6%及100.0%，超聲造影診斷膽囊癌的準(zhǔn)確率、特異性、敏感度均明顯高于常規(guī)B超。3)內(nèi)鏡超聲：內(nèi)鏡超聲是一項診斷膽囊癌的新方法，采用高頻探頭通過胃鏡送入胃腔或十二指腸腔，隔著胃壁或十二指腸壁對膽囊進(jìn)行掃描，因其能避免腸內(nèi)積氣的干擾，可判定膽囊壁各層結(jié)構(gòu)及浸潤程度，對膽囊癌的早期診斷具有重要價值；同時可行細(xì)針細(xì)胞學(xué)穿刺采集標(biāo)本行病理檢查，以及對膽囊癌進(jìn)行分期，從而很好地指導(dǎo)外科手術(shù)治療[3]。

1.2CT檢查

CT對膽囊癌診斷的敏感性不如超聲檢查，特別是對早期膽囊癌的診斷，但CT與超聲檢查聯(lián)合可明顯提高診斷的符合率。陳望等[4]在一項包含31例膽囊癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，螺旋CT在早期膽囊癌的檢出符合率僅為11%，而超聲聯(lián)合CT檢查的診斷符合率為37.5%。此外螺旋CT有助于鑒別是否存在淋巴結(jié)、肝轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對患者術(shù)前評估及能否行手術(shù)治療提供依據(jù)。

1.3磁共振(MRI)檢查

即使MRI檢查不作為診斷膽囊癌的首選檢查法方法，但對于膽囊壁局灶性或彌漫性增厚的患者，MRI可為鑒別膽囊癌、膽囊慢性炎和膽囊腺肌病提供依據(jù)。逆行性膽管造影(MRCP)對于存在黃疸的患者可提供肝內(nèi)外膽管的走形影像，對膽囊癌是否轉(zhuǎn)移至膽管引起的膽道梗阻提供幫助。

1.4正電子發(fā)射斷層顯像/X線計算機(jī)體層顯像(FDG-PET/CT)

FDG-PET/CT對膽囊癌及膽管癌的診斷及分期均有重要作用。膽囊的良、惡性病變在代謝功能和解剖特征上往往具有相似性，F(xiàn)DG-PET/CT不僅可將其進(jìn)行區(qū)分，對術(shù)后偶然發(fā)現(xiàn)的膽囊癌患者，F(xiàn)DG-PET/CT也可判斷病變是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在這一點上FDG-PET/CT相對于其他影像學(xué)檢查更具有優(yōu)越性。近年來，隨著影像技術(shù)的不斷革新，F(xiàn)DG-PET/CT對膽囊癌的診斷符合率逐漸增高。在RamosFont等[5]一項關(guān)于FDG-PET/CT的研究顯示，F(xiàn)DG-PET/CT對膽囊癌患者總的術(shù)前診斷符合率高達(dá)94.6%。

1.5診斷性腹腔鏡檢查(DL)

因大部分膽囊癌患者確診時已失去手術(shù)機(jī)會，對此類患者腹腔鏡探查相對于剖腹探查術(shù)可明顯減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。Agarwal等[6]對409例膽囊癌患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示：DL已使23.2%的膽囊癌患者避免了剖腹探查術(shù)，明顯減小了患者的手術(shù)創(chuàng)傷；同時在DL輔助下術(shù)中行冰凍切片檢查，可明確膽囊病變性質(zhì)。腹腔鏡探查以操作簡單、耗時少及術(shù)后并發(fā)癥少等優(yōu)勢逐漸得到眾多醫(yī)務(wù)工作者的重視。

2膽囊癌的病理類型及分期

膽囊癌的病理類型以腺癌最為常見，占所有膽囊癌患者總數(shù)的98%，其中2/3為低中分化腺癌，其他常見的病理類型有乳頭狀癌、黏液細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌等。大部分膽囊癌病變位于膽囊底(60%)，其次為膽囊體(30%)，膽囊頸部最少(10%)[7]。膽囊癌的分期對外科手術(shù)治療起到至關(guān)重要的指導(dǎo)作用。目前常用的膽囊癌分期依照美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)2010年頒布的第7版腫瘤分期指南[8]進(jìn)行(表1)，主要依據(jù)為膽囊壁侵犯深度(T)、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N)及是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)。

T(原發(fā)腫瘤)。Tx：原發(fā)腫瘤情況無法評估；Tis：原位癌；T1：腫瘤侵犯黏膜層或黏膜肌層(T1a腫瘤侵及黏膜；T1b腫瘤侵及肌層)；T2：腫瘤侵犯肌層及周圍結(jié)締組織，但未穿透漿膜或浸潤肝臟；T3：腫瘤穿透漿膜(臟層腹膜)和(或)直接侵犯肝臟和(或)累及其他1個鄰近組織或器官，如胃、十二指腸、結(jié)腸、胰腺、大網(wǎng)膜或肝外膽管；T4：腫瘤侵犯門靜脈主干或肝動脈、2個或2個以上肝外組織和器官。

N(局部淋巴結(jié))。Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法評估；N0：無局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：膽囊管、膽總管周圍淋巴結(jié)和(或)肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N2：十二指腸旁、門靜脈周圍、腹主動脈和(或)腸系膜上動脈周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

M(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)。M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

表1　膽囊癌TMN分期

3膽囊癌的治療

目前，外科手術(shù)切除是唯一可能治愈膽囊癌的治療方法，新輔助療法對膽囊癌的療效仍不確切。近年來，隨著膽囊癌治療方式不斷得到進(jìn)展，其可治愈性及生存率已有所提升，但因膽囊癌病情進(jìn)展迅速，且早期癥狀無明顯特異性，早期即可通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，所以具有手術(shù)機(jī)會的患者仍不多，預(yù)后較差。外科治療膽囊癌的主要目的是達(dá)到R0切除，即達(dá)到切緣陰性，根治性切除術(shù)范圍包括病變的膽囊、附近的肝組織及相應(yīng)肝段、局部淋巴結(jié)清掃及鄰近組織切除。依據(jù)膽囊癌的分期、患者一般情況等選擇個體化的手術(shù)方式才能提高患者的生存質(zhì)量及5年生存率；對于許多進(jìn)展期膽囊癌患者，特別是已失去手術(shù)機(jī)會的患者，輔助治療無疑是一種比較好的治療方法。除T1N0期患者外，其他獲得腫瘤切除的患者目前都建議予以輔助治療，腫瘤的輔助治療主要包括放療、化療、介入治療及分子靶向治療等。

3.1膽囊癌的外科治療

3.1.1T1期

1)T1a期：有研究[9]表明，對于此期的膽囊癌患者，因病變僅侵及黏膜，普通的膽囊切除術(shù)是最佳選擇，5年生存率可達(dá)95%～100%。對于病理檢查提示切緣陰性的患者，擴(kuò)大手術(shù)切除范圍對延長T1a期膽囊癌患者生存時間無明顯的優(yōu)勢[10]。因膽囊癌患者復(fù)發(fā)部位以膽總管最多見，所以每例患者術(shù)后應(yīng)行病理檢查以確定膽囊管切緣是否有癌組織殘留；對于病理提示膽囊管切緣陽性的患者，則需考慮二次手術(shù)擴(kuò)大切除肝外膽管以做到R0切除的目的。2)T1b期：此期病變已侵入膽囊肌層，目前并無證據(jù)表明根治性切除術(shù)較一般的膽囊切除術(shù)更具有優(yōu)勢，但大部分學(xué)者傾向于膽囊癌根治術(shù)，切除范圍包括病變的膽囊、Ⅳb和Ⅴ段2cm范圍的肝組織及淋巴結(jié)清掃，在盡可能多的保護(hù)正常肝臟的情況下做到切緣陰性[11]。

3.1.2T2～T4期

目前對于T2期及以上的患者均應(yīng)行膽囊癌根治術(shù)或擴(kuò)大膽囊癌根治術(shù)已得到公認(rèn)。

1)肝葉切除術(shù)：膽囊癌根治術(shù)中肝葉切除范圍包括楔形肝切除、Ⅳb和Ⅴ肝段或聯(lián)合尾狀葉的切除。對T2期患者是否行肝葉切除仍存在爭議。有報道[12]指出，T2期患者行常規(guī)膽囊切除術(shù)的5年生存率為10%～61%，行根治性手術(shù)的生存率為54%～100% ，繼而建議此期患者需切除部分肝組織。Horiguchi等[13]在一項關(guān)于T2期患者僅切除膽囊床與切除肝Ⅳb+Ⅴ段療效的比較中得出，對于T2期的患者，僅行膽囊床切除術(shù)與肝葉切除術(shù)的5年生存率分別為76.2%和65.9%，術(shù)后膽囊癌的復(fù)發(fā)率分別為32.7%和26.7%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。T3、T4期患者，病變已侵及肝臟，對這類患者來說，肝葉切除變得尤為重要，主要為楔形肝切除術(shù)，必要時切除右半肝聯(lián)合尾狀葉切除。有研究[14]表明，膽囊癌侵犯肝組織時各方向的浸潤深度并不一致，常規(guī)楔形切除膽囊床2cm范圍的肝組織可能無法達(dá)到切緣陰性，故建議行規(guī)則性肝段切除術(shù)。直接規(guī)則性切除第Ⅳb及Ⅴ肝段與不規(guī)則楔形切除肝組織相比，可減少出現(xiàn)局部肝缺血壞死、肝斷面出血及膽漏的風(fēng)險，有利于提高手術(shù)的安全性。

2)淋巴結(jié)清掃術(shù)：是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是評價膽囊癌患者預(yù)后的一項重要指標(biāo)。隨著浸潤深度不同，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率不一，分別為：T1a0～2.5%，T1b5%～16%，T2 9%～30%，T3 39%～72%，T4 67%～80%[9-10]。膽囊癌根治性切除術(shù)中對淋巴結(jié)清掃范圍并無明確規(guī)定，AJCC2010年頒布的第7版腫瘤分期指南[8]中將膽囊周圍淋巴結(jié)分為2組：第1組包括膽囊管淋巴結(jié)、膽總管淋巴結(jié)及肝十二指腸周圍淋巴結(jié)(肝動脈和門靜脈旁淋巴結(jié))；第2組包括胰十二指腸淋巴結(jié)、腹主動脈旁淋巴結(jié)及腸系膜上動脈旁淋巴結(jié)等。第2組淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移即為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)，對于此類患者淋巴結(jié)清掃已無法延長患者生存時間。對于未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，根治性手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、肝動脈、肝門橫溝、胰頭周圍及腹主動脈周圍的淋巴結(jié)。因術(shù)中無法判斷淋巴結(jié)是否已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，適當(dāng)擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍很有必要。

3)肝外膽管切除術(shù)：肝外膽管切除術(shù)適用于腫瘤直接侵犯肝外膽管的患者(Ⅲ、Ⅳ期)，目前膽囊癌患者是否應(yīng)行肝外膽管切術(shù)仍存在爭議。李江等[15]對15例侵犯肝門膽管而導(dǎo)致梗阻性黃疸的患者進(jìn)行回顧性分析，切除肝外膽管的擴(kuò)大根治組生存時間明顯高于其他各組。Nagakura等[16]通過對54例膽囊癌患者的研究顯示，T2～T4期患者行肝外膽管切除術(shù)可顯著延長患者的生存時間。Shimada等[17]研究發(fā)現(xiàn)，T2期患者切除肝外膽管后的3年生存率為60%，5年生存率為49%，而未切除膽管組的3年生存率為0%，故認(rèn)為T2期患者亦行肝外膽管切除術(shù)。有時盲目擴(kuò)大手術(shù)切除范圍并未對延長患者生存時間起到實質(zhì)性的作用，特別是ⅣB期的患者，反而加大了手術(shù)創(chuàng)傷和風(fēng)險，同時增加了出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥(如膽漏)的可性，所以也有學(xué)者對Ⅳ期膽囊癌患者是否應(yīng)行肝外膽管切除術(shù)提出質(zhì)疑[18]。 筆者認(rèn)為，對于T2、T3期患者可通過切除肝外膽管來延長患者生存時間，而對于T4期的患者，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的手術(shù)風(fēng)險評估，適當(dāng)條件下可行肝外膽管切除術(shù)。

4)胰十二指腸切除術(shù)：當(dāng)出現(xiàn)胰頭后部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或病變鄰近胰頭部時，具備行胰十二指腸切除術(shù)的指征。因膽囊癌患者多處于ⅢB期或Ⅳ期，自身條件較差，同時此手術(shù)創(chuàng)傷及風(fēng)險巨大，患者常無法耐受手術(shù)，其療效尚未得到確認(rèn)。目前膽囊癌患者行胰十二指腸切除術(shù)療效仍不理想，對該術(shù)式的選擇需謹(jǐn)慎。

5)轉(zhuǎn)移灶的切除：膽囊癌轉(zhuǎn)移方式主要為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、直接轉(zhuǎn)移、血液轉(zhuǎn)移及種植轉(zhuǎn)移，若膽囊癌患者直接轉(zhuǎn)移至相鄰器官，未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可給予切除相應(yīng)轉(zhuǎn)移組織并行淋巴結(jié)清掃，預(yù)后較好；若已通過淋巴結(jié)或血液轉(zhuǎn)移，尤其是通過淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因轉(zhuǎn)移范圍廣，僅切除相應(yīng)轉(zhuǎn)移組織并無法達(dá)到滿意效果，且可能因過大的手術(shù)創(chuàng)傷而降低患者生存質(zhì)量，此時姑息性治療應(yīng)較合適。

6)射頻消融(RFA)技術(shù)：RFA是一項通過熱毀損原理，使腫瘤內(nèi)部蛋白凝固、變性壞死從而達(dá)到腫瘤原位滅活目的的新技術(shù)，是當(dāng)前最新的靶向治療方法之一，現(xiàn)已廣泛運(yùn)用于臨床，如CT引導(dǎo)下肺腫瘤的RFA治療及彩超引導(dǎo)下肝腫瘤的RFA治療等。隨著RFA技術(shù)的逐漸成熟、多極消融電極針的換代，RFA技術(shù)將逐漸與注射無水酒精、局部麻醉藥、化療藥物等輔助治療相結(jié)合，應(yīng)用范圍在臨床實踐中亦將逐步拓展[19]。目前RFA技術(shù)已初步應(yīng)用于膽囊癌肝轉(zhuǎn)移的外科手術(shù)中。李珂等[20]分析了34例膽囊癌肝浸潤患者，將其分為單純外科手術(shù)組和RFA組，結(jié)果顯示：2組患者術(shù)后并發(fā)癥(腹腔出血、膽道損傷、膽漏等)的發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，RFA技術(shù)在降低手術(shù)后并發(fā)癥方面優(yōu)于單純手術(shù)。丁輝等[19]對18例膽囊癌患者應(yīng)用RFA進(jìn)行肝切手術(shù)，未出現(xiàn)腹腔內(nèi)出血、肝衰竭、切口感染及圍術(shù)期死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥，證實RFA在膽囊癌治療中是安全的。RFA雖具有安全、出血少、療效好等優(yōu)點，但仍存在一定的局限性，如腫瘤過大時存在消融不完全、術(shù)后局部復(fù)發(fā)等問題，目前尚無統(tǒng)一的RFA臨床操作規(guī)范，消融技術(shù)在膽囊癌治療中的應(yīng)用處于探索階段。術(shù)中運(yùn)用RFA技術(shù)在減少術(shù)后并發(fā)癥方面雖優(yōu)于單純手術(shù)，但對于晚期膽囊癌患者治療仍是難點，如何取得技術(shù)上的突破是目前繼續(xù)解決的問題[21]。

3.2意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌的治療

意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌分兩類：1)術(shù)前診斷為膽囊非惡性病變(膽囊炎、膽囊結(jié)石、膽囊息肉等)，術(shù)后病理診斷為膽囊癌。2)術(shù)前診斷為膽囊非惡性病變，術(shù)中意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌。對前者而言，具體治療方式由癌腫浸潤深度決定。①T1a期：完全切除膽囊后，在無破損、無膽汁外漏及切緣陰性的情況下，預(yù)后良好,5年生存率近100%，無需二次手術(shù)治療。②T1b期：目前意外發(fā)現(xiàn)的T1b期膽囊癌患者治療方式的選擇仍存在爭議，但大多數(shù)學(xué)者仍傾向于行二次根治性手術(shù)治療。③T2期：目前普遍認(rèn)為此期意外發(fā)現(xiàn)的膽囊癌應(yīng)行二次根治性手術(shù)切除，切除范圍包括部分肝組織或Ⅳb和Ⅴ段肝葉切除、淋巴結(jié)清掃。有研究[22]指出，T2期膽囊癌患者行根治性切除術(shù)后5年生存率可由20%提升至70%。④T3、T4期：此期患者大多數(shù)已出現(xiàn)淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，往往無法耐受再次手術(shù)創(chuàng)傷，對這類患者行姑息性治療更為適合。對于再次手術(shù)時機(jī)的選擇，目前尚無明確規(guī)定，但一致認(rèn)為二次手術(shù)應(yīng)盡早實施，通常為單純膽囊切除術(shù)后1～3個月。術(shù)中懷疑膽囊存在惡性病變時，應(yīng)行術(shù)中冰凍切片檢查明確膽囊病變性質(zhì)。腹腔鏡膽囊切除術(shù)因易引起膽囊穿孔、膽汁外溢等而導(dǎo)致癌細(xì)胞在腹腔內(nèi)或戳孔種植，故若正在行腹腔鏡手術(shù)而術(shù)中病理提示為膽囊癌時，亦中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)，根據(jù)腫瘤的分期及膽囊周圍情況選取合適的手術(shù)方式。

3.3膽囊癌的輔助治療

1)化療：目前尚缺乏針對膽囊癌的有效化療藥物，亦無統(tǒng)一、標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合化療方案可供參考。單一5-氟脲嘧啶(5-FU)化療藥物治療膽囊癌的效果有限，多種化療藥物聯(lián)合使用可達(dá)到較好的治療目的。目前膽囊癌的化療方案多以5-FU為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，主要有FAM方案、FPD方案和FPM方案，以FAM(5-FU，ADM，MMC)方案最常用。對晚期膽囊癌無法手術(shù)切除的患者可試用FAM方案化療使腫瘤體積得到明顯縮小，少數(shù)病例甚至可完全緩解病情。日前以吉西他濱(Gemcitabine，2′，2′- 雙氟脫氧胞苷)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案已在臨床初步應(yīng)用。

吉西他濱是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝藥物，通過阻斷腫瘤細(xì)胞DNA的合成來抑制腫瘤細(xì)胞的生長。許多學(xué)者[23-24]認(rèn)為，吉西他濱聯(lián)合鉑類化療藥物可作為晚期膽囊癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。胡學(xué)文[25]將30例晚期膽囊癌患者隨機(jī)分為2組，治療組采用順鉑聯(lián)合吉西他濱治療，對照組單用順鉑治療。結(jié)果顯示：治療組總有效率高于對照組(86.7%比66.7%)，生理功能、軀體疼痛與活力評分均明顯高于對照組。韓娜[26]對16例晚期膽囊癌患者采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療，總有效率為43.7%，中位生存期為12.8個月，不良反應(yīng)較輕，患者均能耐受，提示療效確切且具有較高的安全性。近期吉西他濱與奧沙利鉑聯(lián)合組成的CEMOX方案已成為晚期膽道癌患者的福音，來自印度的改良CEMOX方案不僅可得到良好的近期療效，部分無法手術(shù)切除的患者也因此獲得了根治性手術(shù)的機(jī)會[27]。吉西他濱除與鉑類聯(lián)合用藥外，與氟尿嘧啶、靶向治療藥物聯(lián)合亦可使膽囊癌患者獲得良好的治療效果[28-29]。

近年來許多學(xué)者對介入?yún)^(qū)域性化療治療膽囊癌的療效加以肯定，此種將化療藥物通過肝總動脈直接注入病變部位的治療方法，具有到達(dá)靶器官藥物濃度高、術(shù)前應(yīng)用有助于提高手術(shù)切除率、術(shù)后應(yīng)用可減少術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤生長并延長患者生存期、減輕化療的全身毒副作用等優(yōu)點，但若膽囊癌出現(xiàn)全身多發(fā)性轉(zhuǎn)移時，介入?yún)^(qū)域行化療則無法控制腫瘤的生長。

2)放療：傳統(tǒng)的膽囊癌放療方法包括外照射、近距放療和術(shù)中放療，近期出現(xiàn)的放療強(qiáng)度調(diào)節(jié)治療(IMRT)亦證實對膽囊癌有良好的治療效果。目前對于這些放療方式仍缺乏大樣本隨機(jī)對照實驗證實其療效。一般認(rèn)為，對于手術(shù)切除范圍已足夠的早期膽囊癌患者，輔助放療并不能使其獲益，所以對早期膽囊癌患者行根治性切除后可無需行放射治療。對進(jìn)展期、晚期膽囊癌術(shù)后和無法行手術(shù)切除的患者，放射治療可能會延長患者的生存時間。然而這些結(jié)論尚缺乏足夠的臨床研究證實，對放療劑量、放療時間、放療方式的選擇也有待于進(jìn)一步研究與探討。

3)靶向治療：分子靶向治療是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某種信號分子為靶點，通過選擇特異性的阻斷劑干預(yù)該分子調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來抑制腫瘤的生長及侵襲。目前針對膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的靶點主要有表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮因子(VEGF)、有絲分裂原胞外信號調(diào)節(jié)酶(MEK)及其他潛在靶點。分子靶向治療的研究多傾向于EGFR，EGFR與化療藥物聯(lián)合能提高治療效果。Gruenbeger等[30]對30例無法手術(shù)切除的膽道惡性腫瘤患者(3例GBC，9例ICC，18例ECC)進(jìn)行西妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑化療治療，結(jié)果顯示：總有效率為63%，其中3例獲得完全緩解，中位無進(jìn)展生存期8.3個月。在Lee等[31]的一項二期試驗中，以135例晚期膽道癌患者(GBC47例)為治療組，133例晚期膽道癌患者(GBC35例)為對照組，治療組采用埃羅替尼聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑治療，對照組采用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療，結(jié)果顯示2組整體中位生存期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但治療組的中位無進(jìn)展生存期明顯高于對照組(5.8個月比4.2個月)，表明加用埃羅替尼可有效延長患者的生存時間。目前靶向治療藥物仍處于早期臨床試驗階段，需大樣本多中心的循證醫(yī)學(xué)評估其療效。腫瘤形成原因復(fù)雜，需多靶點聯(lián)合阻斷才可能產(chǎn)生滿意效果，隨著臨床基礎(chǔ)研究的深入，分子靶向治療將具有良好的前景。

4結(jié)語與展望

膽囊癌是膽道系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，雖然近年來膽囊癌的治療方式已有所發(fā)展，但其預(yù)后仍較差，這與膽囊癌早期癥狀不典型及其生理特性有關(guān)。 目前，膽囊癌的治療仍以手術(shù)治療為主，主要手術(shù)方式有：普通膽囊切除術(shù)、膽囊癌根治術(shù)及擴(kuò)大的膽囊癌根治術(shù)。對于T1b期和T2期膽囊癌手術(shù)方式的選擇仍存在一定爭議，爭議的焦點是擴(kuò)大切除范圍是否能有效延長患者存活時間及提高患者生存質(zhì)量。目前膽囊癌的基礎(chǔ)研究已進(jìn)入細(xì)胞、分子水平，隨著學(xué)者們不斷對膽囊癌發(fā)病機(jī)制的探索，膽囊癌的輔助治療亦得到充分發(fā)展，其中放療對膽囊癌的療效仍需進(jìn)一步探討。隨著化療藥物的不斷更新和分子靶向治療的研究不斷深入，膽囊癌的治療將得到長足的發(fā)展。因早期膽囊癌預(yù)后較好，中晚期往往預(yù)后不良，甚至失去手術(shù)機(jī)會，故早期診斷膽囊癌尤為重要。加強(qiáng)對高危人群的篩查，對存在膽囊結(jié)石、膽囊息肉等危險因素的患者及時處理是預(yù)防膽囊癌的重要措施。診斷膽囊癌后，根據(jù)患者的具體情況選擇個體化的綜合治療方案是延長患者存活時間的關(guān)鍵。目前膽囊癌的外科治療方式并無明顯進(jìn)展，吉西他濱、鉑類的聯(lián)合化療及分子靶向治療已成為當(dāng)前膽囊癌治療的研究熱點；同時有許多膽囊癌新的輔助療法正處于實驗階段，仍缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其療效，相信隨著學(xué)者們對膽囊癌研究的不斷深入，終將為患者帶來福音。

參考文獻(xiàn)：

[1]HundalR,ShafferEA.Gallbladdercancer:epidemiologyandoutcome[J].ClinEpidemiol，2014,6:99-109.

[2]張敏青,李新祥.超聲造影在膽囊占位性病變中的診斷價值[J].浙江臨床醫(yī)學(xué),2014,16(1):123-124.

[3]KimHJ,LeeSK,JangJW,etal.Diagnosticroleofendoscopicultrasonography-guidedfineneedleaspirationofgallbladderlesions[J].Hepatogastorenterology,2012,59(1):1691-1695.

[4]陳望,陳殿森.螺旋CT和超聲在早期膽囊癌診斷中的應(yīng)用價值[J].中國社區(qū)醫(yī)師:醫(yī)學(xué)專業(yè),2010,30(12):142-143.[5]RamosFontC,GómezRioM,RodríguezFernándezA,etal.AbilityofFDG-PET/CTinthedetectionofgallbladdercancer[J].JSurgOncol,2014,109(3):218-224.

[6]AgarwalAK,KalayarasanR,JavedA,etal.Theroleofstaginglaparoscopyinprimarygallbladdercancer-ananalysisof409patients:aprospectivestudytoevaluatetheroleofstaginglaparoscopyinthemanagementofgallbladdercancer[J].AnnSurg,2013,258(2):318-323.

[7]AlboresSaavedraJ,AlcantraVazquezA,CruzOrtizH,etal.Theprecursorlesionsofinvasivegallbladdercarcinoma.Hyperplasia,atypicalhyperplasiaandcarcinomainsitu[J].Cancer,1980,45(5):919-927.

[8]EdgeSB,ByrdDR,ComptonCC,etal.AJCCcancerstagingmanual[M].7th.NewYork:SpringerUSA,2010：211-217.

[9]LeeSE,JangJY,LimCS,etal.SystematicreviewonthesurgicaltreatmentforT1gallbladdercancer[J].WorldJGastroenterol,2011,17(2):174-180.

[10]IsambertM,LeuxC,MétairieS,etal.Incidentally-discoveredgallbladdercancer:When,whyandwhichreoperation? [J].JViscSurg,2011,148(2):e77-e84.

[11]JayaramanS,JarnaginWR.Managementofgallbladdercanc-er[J].GastroenterolClinNorthAm,2010,39(2):331-342.

[12]CavallaroA,PiccoloG,PanebiancoV,etal.Incidentalgallbladdercancerduringlaparoscopiccholecystectomy:managinganunexpectedfinding[J].WorldJGastroenterol,2012,18(30):4019-4027.

[13]HoriguchiA,MiyakawaS,IshiharaS,etal.Gallbladderbedresectionorhepatectomyofsegments4aand5forpT2gallbladdercarcinoma:analysisofJapaneseregistrationcasesbythestudygroupforbiliarysurgeryoftheJapaneseSocietyofHepato-Biliary-PancreaticSurgery[J].HepatobiliaryPancreatSci,2013,20(5):518-524.

[14]俞文隆，楊曉宇，張永杰.膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)的范圍與術(shù)式選擇[J].中國實用外科雜志，2011,31(3):209-211.

[15]李江,侯宇,高華斌,等.進(jìn)展期膽囊癌侵犯肝門膽管致梗阻性黃疸15例[J].世界華人雜志,2011,19(12):1307-1310.

[16]NagakuraS,ShiraiY,YokoyamaN,etal.Clinicalsignificanceoflymphnodemicrometastasisingallbladdercarcinoma[J].Surgery,2001,129(6):704-713.

[17]ShimadaH,EndoI,TogoS,etal.Theroleoflymphnodedissectioninthetreatmentofgallbladdercarcinoma[J].Cancer,1997,79(5):892-899.

[18]SakamotoY,NaraS,KishiY,etal.Isextendedhemihepatectomypluspancreaticoduodenectomyjustifiedforadvancedbileductcancerandgallbladdercancer?[J].Surgery,2013,153(6):794-800.

[19]丁輝,何彥安,姜懷蕪,等.射頻消融切肝技術(shù)在膽囊癌根治術(shù)中的臨床應(yīng)用[J].西部醫(yī)學(xué),2012,24(7):1253-1257.

[20]李珂,高春芳,何偉華,等.射頻消融技術(shù)在膽囊癌肝浸潤外科手術(shù)中的應(yīng)用價值[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2011,36(8):485-487.

[21]李珂,何偉華,高春芳.射頻消融技術(shù)在腫瘤靶向治療中的近期應(yīng)用[J].實用醫(yī)藥雜志,2014,31(12):1124-1125.

[22]ShiraiY,WakaiT,SakataJ,etal.Regionallymphadenectomyforgallbladdercancer:rationalextent,technicaldetails,andpatientoutcomes[J].WorldJGastroenterol,2012,18(22):2775-2783.

[23]ShimizuJ,DonoK,FujinoS,etal.Evaluationofsystemicchemotherapyforunresectablegallbladdercarcinoma[J].GanToKagakuRyoho,2010,37(12):2708-2710.

[24]LeeJ,ParkSH,ChangHM,etal.Gemcitabineandoxaliplatinwithorwithouterlotinibinadvancedbiliary-tractcancer:amulticentre,open-label,randomised,phase3study[J].LancetOncol,2012,13(2):181-188.

[25]胡學(xué)文.順鉑聯(lián)合吉西他濱治療膽囊癌的臨床效果[J].中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué),2014(10):26-27.

[26]韓娜.吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期膽囊癌與膽管癌臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志,2010,31(19):44-47.

[27]MarshRdeW,AlonzoM,BajajS,etal.Comprehensivereviewofthediagnosisandtreatmentofbiliarytractcancer2012.PartⅡ:multidisciplinarymanagement[J].JSurgOncol,2012,106(3):339-345.

[28]KnoxJJ,HedieyD,OzaA,etal.Gemcitabineconcurrentwithcontinuousinfusional5-fluorouracilinadvancedbiliarycancers:areviewofthePrincessMargaretHospitalexperience[J].AnnOncol,2004,15(5):770-774.

[29]秦一雨,周學(xué)平,林培藝.吉西他濱聯(lián)合索拉菲尼對膽囊癌細(xì)胞生長侵襲的抑制作用[J].上海交通大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2014,34(3):318-322.

[30]GruenbergerB,SchuellerJ,HeubrandtnerU,etal.Cetuximab,gemcitabine,andoxaliplatininpatientswithunresectableadvancedormetastaticbiliarytractcancer:aphase2study[J].LancetOncol,2010,11(12):1142-1148.

[31]LeeJ,ParkSH,ChangHM,etal.Gemcitabineandoxaliplatinwithorwithouterlotinibinadvancedbiliarytractcancer:amulticentre,open-label,randomised,phase3study[J].LancetOncol,2012,13(2):181-188.

(責(zé)任編輯：周麗萍)

收稿日期：2015-04-29

中圖分類號：R735.8

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1009-8194(2016)02-0102-06

DOI:10.13764/j.cnki.lcsy.2016.02.041