腸道病毒71型與天然免疫系統(tǒng)相互作用的研究進(jìn)展

張小龍，李琦涵

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650118

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·綜述·

腸道病毒71型與天然免疫系統(tǒng)相互作用的研究進(jìn)展

張小龍，李琦涵

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所，云南省重大傳染病疫苗研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，昆明 650118

摘要：腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)為小RNA病毒科腸道病毒屬成員，是引起手足口病的主要病原體之一。EV71流行廣泛，其感染可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并造成重癥手足口病，給公共衛(wèi)生安全帶來(lái)極大挑戰(zhàn)。EV71的致病機(jī)制與病毒和宿主天然免疫系統(tǒng)的相互作用關(guān)系密切，涉及病毒逃逸干擾素反應(yīng)、病毒抑制核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)信號(hào)通路及病毒與天然免疫細(xì)胞相互作用等多個(gè)環(huán)節(jié)。本文就近年來(lái)EV71與宿主天然免疫系統(tǒng)相互作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：腸道病毒71型；天然免疫；手足口病

腸道病毒71型(enterovirus 71，EV71)是引發(fā)手足口病的主要病原體之一，主要感染5歲以下嬰幼兒。其感染常引起發(fā)熱和手、足、口等部位潰瘍及皰疹，某些情況下還可侵犯呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)而引起無(wú)菌性腦膜炎、肺水腫、心肌炎、心肺衰竭等癥狀，是引發(fā)重癥手足口病的最主要病原體[1-2]。近年來(lái)，我國(guó)大陸地區(qū)EV71的持續(xù)流行嚴(yán)重影響了兒童健康，亦給社會(huì)和患兒家庭帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。目前已開(kāi)發(fā)出針對(duì)EV71的預(yù)防性滅活疫苗，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示其對(duì)EV71感染引起的手足口病具有良好的保護(hù)性[4-5]。但仍沒(méi)有針對(duì)EV71的特異性抗病毒藥物，對(duì)EV71感染引發(fā)的重癥手足口病也僅限于支持治療，而重癥病例存活后可能出現(xiàn)不良預(yù)后，如神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[6-7]及學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙[8-9]。因此，研制針對(duì)EV71感染的特異性抗病毒藥物具有重要意義。

特異性抗病毒藥物的研發(fā)依賴(lài)于對(duì)病原體致病機(jī)制的了解。天然免疫系統(tǒng)是機(jī)體抵抗病原體感染的第一道防線，更是特異性免疫反應(yīng)感知病原體入侵的前哨。宿主利用天然免疫系統(tǒng)來(lái)防止EV71感染，而EV71亦進(jìn)化出多種能力來(lái)逃避相應(yīng)的抗病毒反應(yīng)，這些過(guò)程涉及許多復(fù)雜的病毒與宿主相互作用，對(duì)這些相互作用的了解有助于深入認(rèn)識(shí)病毒的致病機(jī)制。

1EV71抗宿主Ⅰ型干擾素反應(yīng)

Ⅰ型干擾素反應(yīng)是宿主免疫反應(yīng)的第一道防線，具有重要的抗病毒能力。通常病毒感染宿主細(xì)胞后，天然免疫系統(tǒng)通過(guò)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptor，PRR)如Toll樣受體3/7/8/9(Toll-like receptors 3/7/8/9，TLR3/7/8/9)、維A酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(retinoic acid-inducible gene Ⅰ，RIG-Ⅰ)及黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation-associated gene 5，MDA5)識(shí)別病毒RNA，并通過(guò)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用啟動(dòng)Ⅰ型干擾素表達(dá)[10]，Ⅰ型干擾素進(jìn)而誘導(dǎo)大量效應(yīng)因子表達(dá)以改變細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，使其不利于病毒復(fù)制，同時(shí)促進(jìn)病毒抗原向適應(yīng)性免疫細(xì)胞的呈遞作用，并激活T細(xì)胞以啟動(dòng)特異性免疫反應(yīng)[11-13]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Ⅰ型干擾素具有抗EV71感染的能力[14-16]，但EV71感染的細(xì)胞時(shí)常不能有效表達(dá)Ⅰ型干擾素[17-19]，尤其是在腦組織和消化道組織細(xì)胞中[20]。EV71感染的同時(shí)也抑制了Ⅰ型干擾素效應(yīng)基因的表達(dá)[21]。近年來(lái)積累的研究資料表明，EV71利用多種蛋白在多個(gè)環(huán)節(jié)上對(duì)宿主細(xì)胞Ⅰ型干擾素抗病毒反應(yīng)進(jìn)行的攻擊是造成以上現(xiàn)象的主要原因(圖1)。

圖1腸道病毒71型抑制宿主細(xì)胞Ⅰ型干擾素反應(yīng)

Fig.1Inhibition of type Ⅰ interferon response in host cells by EV71

3C蛋白是EV71的一個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白，其與病毒其他蛋白共同表達(dá)于受感染細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中。EV71 3C蛋白對(duì)病毒復(fù)制具有重要作用[22-23]，也在多個(gè)不同途徑中參與病毒與宿主細(xì)胞的相互作用。在EV71感染的神經(jīng)元中，3C蛋白誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡[24]。小鼠模型感染實(shí)驗(yàn)顯示，3C蛋白可顯著抑制小鼠體內(nèi)Ⅰ型干擾素的表達(dá)[20]。TLR3感知細(xì)胞中的病毒雙鏈RNA，TLR7則感知病毒單鏈RNA，它們激活共同的下游轉(zhuǎn)錄因子——干擾素調(diào)節(jié)因子7(interferon regulatory factor 7，IRF7)，因此IRF7在Ⅰ型干擾素應(yīng)答過(guò)程中扮演重要角色。3C蛋白可結(jié)合并斷裂TLR3及TLR7信號(hào)通路中的轉(zhuǎn)錄因子IRF7，抑制Ⅰ型干擾素基因表達(dá)[25]；還能通過(guò)特異性結(jié)合TLR3的下游信號(hào)傳遞蛋白——含Toll/白細(xì)胞介素1受體結(jié)構(gòu)域能誘導(dǎo)β干擾素的接頭分子(Toll/interleukin 1 receptor domain-containing adapter-inducing interferon β，TRIF)，誘導(dǎo)TRIF斷裂，使其失去激活Ⅰ型干擾素基因表達(dá)的能力[26]。

RIG-1作為不同于TLR的另一種PRR，負(fù)責(zé)在細(xì)胞質(zhì)中感知細(xì)胞內(nèi)的病毒雙鏈RNA結(jié)構(gòu)，并通過(guò)下游信號(hào)傳遞蛋白——線粒體抗病毒信號(hào)蛋白(mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS；也稱(chēng)IPS-1)傳遞Ⅰ型干擾素激活信號(hào)。EV71 3C蛋白可與RIG-1蛋白N端結(jié)合，封閉其與MAVS結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，使RIG-1不能有效募集和激活MAVS，從而阻斷抗病毒信號(hào)傳遞[18]；另有研究顯示，EV71 3C蛋白可直接催化RIG-1蛋白斷裂[27]。

MDA5與RIG-1同屬RIG-1樣受體家族，是與RIG-1有著類(lèi)似功能的PRR，可感知細(xì)胞內(nèi)的雙鏈病毒RNA。MDA5主要負(fù)責(zé)識(shí)別長(zhǎng)片段的病毒雙鏈RNA，并通過(guò)MAVS激活I(lǐng)RF3/7，進(jìn)而誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素產(chǎn)生。EV71可通過(guò)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate specific proteinase，caspase)依賴(lài)途徑斷裂MDA5蛋白，阻斷其對(duì)下游因子IRF3的激活及Ⅰ型干擾素的表達(dá)[19]。Feng等研究則發(fā)現(xiàn)，EV71 與脊髓灰質(zhì)炎病毒及柯薩奇病毒A3型(coxsackievirus A3，CA3)共同利用表達(dá)于宿主細(xì)胞質(zhì)中的非結(jié)構(gòu)蛋白2A，以非caspase依賴(lài)途徑斷裂MDA5[27]。這兩個(gè)相互矛盾的研究結(jié)果可能預(yù)示著EV71在不同的生理?xiàng)l件下利用了不同的途徑來(lái)干擾MDA5介導(dǎo)的Ⅰ型干擾素激活信號(hào)傳遞。

MAVS是Ⅰ型干擾素信號(hào)傳遞通路中關(guān)鍵的信號(hào)傳遞蛋白，其向下游傳遞胞質(zhì)PRR RIG-1和MDA-5的激活信號(hào)，進(jìn)而引發(fā)Ⅰ型干擾素表達(dá)，很多病毒正是以MAVS為攻擊靶點(diǎn)來(lái)逃逸宿主細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)。EV71 2A蛋白能在MAVS的3個(gè)不同甘氨酸殘基位點(diǎn)特異性斷裂MAVS，并將斷裂的MAVS蛋白從線粒體外膜上釋放到細(xì)胞質(zhì)中，使其不能激活下游的Ⅰ型干擾素基因轉(zhuǎn)錄因子IRF3，從而阻止感染EV71的宿主細(xì)胞表達(dá)Ⅰ型干擾素[17]。多種腸道病毒均被證實(shí)利用了與此相同的策略來(lái)干擾宿主的抗病毒反應(yīng)[27]。

雖然EV71 2A及EV71 3C蛋白對(duì)細(xì)胞Ⅰ型干擾素信號(hào)通路進(jìn)行了多環(huán)節(jié)攻擊，但并未完全抑制宿主Ⅰ型干擾素的表達(dá)。在EV71感染的多種細(xì)胞中，干擾素β(interferon β，IFN β)的轉(zhuǎn)錄水平仍有一定程度上調(diào)[21,28-29]。然而，EV71對(duì)Ⅰ型干擾素下游應(yīng)答通路同樣具有抑制作用。當(dāng)EV71感染橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RD)細(xì)胞時(shí)，EV71 2A蛋白能下調(diào)干擾素α受體1(interferon α receptor 1，IFNAR1)表達(dá)，減少其對(duì)下游轉(zhuǎn)錄因子STAT的磷酸化，抑制Ⅰ型干擾素激活下游效應(yīng)因子[28]。當(dāng)EV71感染人胚肺成纖維細(xì)胞(MRC-5)和RD細(xì)胞時(shí)，EV71可通過(guò)負(fù)向調(diào)控IFNAR1的下游信號(hào)分子JAK1，導(dǎo)致JAK1和酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2,TyK2)無(wú)法磷酸化，從而關(guān)閉Ⅰ型干擾素刺激基因(interferon-stimulated gene，ISG)的應(yīng)答[29]。

EV71在利用病毒自身組分來(lái)對(duì)抗宿主Ⅰ型干擾素反應(yīng)的同時(shí)，還可調(diào)動(dòng)宿主細(xì)胞的因子來(lái)逃避天然免疫反應(yīng)。EV71感染人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞(SF268)時(shí)，細(xì)胞中的NEDD4蛋白家族成員NEDD4L表達(dá)量增加，且NEDD4L對(duì)EV71在HeLa細(xì)胞中的復(fù)制具有促進(jìn)作用。EV71利用了NEDD4L對(duì)IFN-β基因轉(zhuǎn)錄的負(fù)向調(diào)控作用，抑制受感染細(xì)胞的IFN-β分泌[30]。

雖然EV71可阻斷TLR3/7、MDA5和RIG-1等識(shí)別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)的PRR所介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)，但宿主細(xì)胞還可借助損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular pattern，DAMP)的PRR來(lái)抵抗EV71感染。EV71感染可引起上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞凋亡[24,31-33]，同時(shí)死亡細(xì)胞釋放的DNA作為一種DAMP信號(hào)被細(xì)胞胞內(nèi)體膜上的PRR成員 TLR9識(shí)別，進(jìn)而激活NF-κB信號(hào)通路，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生IFN-α以介導(dǎo)抗病毒反應(yīng)[34]。

對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒的研究顯示，組織中Ⅰ型干擾素及其下游效應(yīng)因子的表達(dá)水平是組織細(xì)胞對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒易感性的重要決定因素，Ⅰ型干擾素抗病毒反應(yīng)極大限制了脊髓灰質(zhì)炎病毒的復(fù)制，而脊髓灰質(zhì)炎病毒也可能利用了少數(shù)個(gè)體Ⅰ型干擾素抗病毒反應(yīng)缺陷的漏洞而成功入侵其CNS[35]。EV71與脊髓灰質(zhì)炎病毒同屬腸道病毒，其對(duì)宿主細(xì)胞Ⅰ型干擾素反應(yīng)的抑制作用，尤其是在腦組織及胃腸道組織中的有效抑制，是否與其組織向性及致病機(jī)制相關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

2EV71抗宿主Ⅱ型干擾素反應(yīng)

動(dòng)物及臨床試驗(yàn)顯示，EV71感染可誘導(dǎo)體內(nèi)IFN-γ水平顯著上升[15,20,36-38]，IFN-γ受體敲除小鼠實(shí)驗(yàn)表明，IFN-γ具有限制EV71感染的特性[15,39-40]，但EV71可利用2A和3D蛋白調(diào)控并逃避細(xì)胞的IFN-γ抗病毒反應(yīng)。在不降低細(xì)胞IFN-γ受體表達(dá)的情況下，3D和2A蛋白均通過(guò)影響IFN-γ應(yīng)答通路中的轉(zhuǎn)錄因子STAT1來(lái)干擾細(xì)胞IFN-γ應(yīng)答反應(yīng)。其中EV71 3D蛋白在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平降低STAT1表達(dá)，并阻止STAT1蛋白第701位酪氨酸殘基磷酸化，從而影響其進(jìn)入細(xì)胞核激活下游效應(yīng)因子IRF1表達(dá)的能力[15]；EV71 2A蛋白則通過(guò)阻止STAT1蛋白第727位絲氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而影響STAT1蛋白的二聚化及STAT1二聚體的穩(wěn)定性，以此消除其激活STAT1蛋白促進(jìn)IRF1表達(dá)的能力[15]。因此，即使感染EV71的宿主細(xì)胞增加了IFN-γ表達(dá)量，但由于其下游效應(yīng)因子的激活被EV71 2A及3D蛋白共同阻斷，弱化了IFN-γ調(diào)動(dòng)細(xì)胞抗病毒反應(yīng)的能力，從而使EV71逃逸IFN-γ反應(yīng)，在受感染細(xì)胞中成功復(fù)制并擴(kuò)散。但該過(guò)程為體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)所觀察到，在EV71感染者體內(nèi)，尤其是在發(fā)展為重癥病例的患者體內(nèi)是否存在相同的過(guò)程，仍值得進(jìn)一步探究。

3EV71與NF-κB信號(hào)通路

NF-κB信號(hào)通路是細(xì)胞應(yīng)答外界刺激的重要途徑，其感知150種以上外界刺激并相應(yīng)調(diào)節(jié)150種以上基因的轉(zhuǎn)錄活性[41]。多種病毒及細(xì)胞應(yīng)答病毒刺激的產(chǎn)物可激活該通路，且該通路可產(chǎn)生多種與病毒感染相關(guān)的細(xì)胞因子、免疫信號(hào)分子等，因此NF-κB信號(hào)通路在宿主細(xì)胞抗病毒感染的免疫反應(yīng)中扮演著重要角色。

在宿主細(xì)胞中，EV71利用多條途徑阻斷細(xì)胞NF-κB通路中的活化信號(hào)傳遞。EV71 2C蛋白通過(guò)結(jié)合p65蛋白的IPT結(jié)構(gòu)域來(lái)干擾p65/p50蛋白二聚體的形成，從而阻止NF-κB信號(hào)通路激活[42]；EV71 2C蛋白還可結(jié)合NF-κB 抑制蛋白激酶β(inhibitor of NF-κB kinase β，IKKβ)并阻止其磷酸化，使IKKα/IKKβ/IKKγ復(fù)合體不能激活下游NF-κB，進(jìn)而阻斷腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)對(duì)NF-κB信號(hào)通路的激活[43]。由于多種受體分子通過(guò)IKKα/IKKβ/IKKγ復(fù)合體向NF-κB傳遞激活信號(hào)，因此2C蛋白對(duì)該“瓶頸”分子的抑制作用可能影響除TNF-α以外的更多刺激信號(hào)對(duì)NF-κB的激活。

EV71 3C蛋白也參與對(duì)NF-κB信號(hào)通路的抑制。3C蛋白通過(guò)斷裂NF-κB通路信號(hào)傳遞蛋白TAK1、TAB1、TAB2和TAB3，破壞TAK1蛋白復(fù)合體，使其無(wú)法激活下游的NF-κB[44]。EV71 3C蛋白能特異性斷裂TLR3的下游信號(hào)傳遞蛋白TRIF，而TRIF不僅參與Ⅰ型干擾素表達(dá)的信號(hào)傳遞，也參與NF-κB信號(hào)傳遞，因此3C蛋白對(duì)TRIF的斷裂作用同樣抑制了NF-κB基因的激活[26]。

EV71利用其非結(jié)構(gòu)蛋白2C和3C在不同環(huán)節(jié)共同抑制NF-κB激活信號(hào)的傳遞，但NF-κB信號(hào)通路下游效應(yīng)因子白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)的表達(dá)在EV71感染時(shí)顯著上升[20,26,37,45]，提示細(xì)胞可能利用其他信號(hào)傳遞通路來(lái)激活促炎性因子IL-6的表達(dá)。最近研究顯示，在人腸道組織上皮細(xì)胞中，EV71感染激活了絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路中的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular signal-regulated protein kinase 1/2，ERK1/2)及c-Jun氨基末端激酶1/2(c-Jun N-terminal kinase 1/2，JNK1/2)信號(hào)分子，并觸發(fā)了與NF-κB信號(hào)通路間的交互作用，從而誘導(dǎo)IL-6等促炎性因子的表達(dá)[46]。在未成熟樹(shù)突細(xì)胞(dendrtic cell，DC)中，EV71感染則激活MAPK信號(hào)通路中的JNK1/2和p38/MAPK分子，并誘導(dǎo)了IL-6產(chǎn)生[47]。EV71感染既可直接作用于NF-κB信號(hào)通路，阻斷其信號(hào)傳遞，又可從旁路途徑激活該通路，進(jìn)而誘導(dǎo)高水平的IL-6表達(dá)，顯示了EV71與宿主細(xì)胞相互作用的復(fù)雜性。

4EV71與天然免疫細(xì)胞

DC是體內(nèi)功能最強(qiáng)的專(zhuān)職抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)，其攝取抗原并加工呈遞給T細(xì)胞，以激活初始T細(xì)胞的增殖與分化，是介導(dǎo)抗病毒感染的重要天然免疫細(xì)胞。DC在執(zhí)行其免疫功能的過(guò)程中需經(jīng)歷一個(gè)功能性成熟的過(guò)程，只有功能性成熟的DC才能誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞的產(chǎn)生，而未成熟的DC則有可能誘導(dǎo)對(duì)特異抗原的免疫耐受[48]。DC的成熟過(guò)程涉及眾多基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)。多項(xiàng)研究顯示，Ⅰ型干擾素控制著DC的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過(guò)程，是刺激DC成熟必不可少的因子[11,49-50]。EV71可感染人類(lèi)未成熟DC[38,47,51]，并誘導(dǎo)受感染DC中IFN-β表達(dá)量上升，但未誘導(dǎo)IFN-α表達(dá)量上調(diào)[38]，這是否影響DC的功能性成熟仍未知。

早期研究發(fā)現(xiàn)EV71可利用DC-SIGN分子作為受體進(jìn)入未成熟DC中，促進(jìn)DC的表型成熟及對(duì)T細(xì)胞的刺激[51]；而以后研究則發(fā)現(xiàn)DC利用其細(xì)胞表面的DC-SIGN分子黏附EV71顆粒，并促進(jìn)EV71對(duì)其他易感細(xì)胞的感染[52]。DC既協(xié)助了EV71擴(kuò)散，又激活了特異性免疫反應(yīng)，其在EV71感染過(guò)程中似乎扮演著雙重角色。但以上研究均為體外實(shí)驗(yàn)，且未明確區(qū)分具有不同特性的DC亞型，因此有必要進(jìn)行更系統(tǒng)更深入的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來(lái)明確DC在EV71感染中所扮演的角色。

EV71具有感染人外周血單個(gè)核細(xì)胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)的能力[53]，進(jìn)一步的研究確認(rèn)EV71可感染CD14+細(xì)胞，并在CD14+細(xì)胞中復(fù)制。EV71對(duì)CD14+細(xì)胞的感染可能導(dǎo)致其由呼吸道或腸道黏膜向其他靶器官擴(kuò)散。同時(shí)，EV71感染的CD14+細(xì)胞可刺激T細(xì)胞分裂，并在體內(nèi)誘導(dǎo)針對(duì)EV71的特異性抗病毒反應(yīng)[54]。CD14+細(xì)胞有兩類(lèi)：?jiǎn)魏藖?lái)源的DC和單核-巨噬細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)表明，EV71可感染人巨噬細(xì)胞并在其中有效復(fù)制[55]。巨噬細(xì)胞是另一種重要的專(zhuān)職APC。最近研究指出，當(dāng)EV71感染幼鼠時(shí)，巨噬細(xì)胞向恒定型自然殺傷T細(xì)胞(invariant nature killer T cell，iNKT細(xì)胞)呈遞抗原和共刺激信號(hào)并激活iNKT細(xì)胞，活化的iNKT細(xì)胞則阻止EV71向幼鼠CNS擴(kuò)散。對(duì)于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)還未發(fā)育完全的幼鼠而言，由巨噬細(xì)胞和iNKT細(xì)胞介導(dǎo)的保護(hù)作用對(duì)其抵抗EV71感染具有重要意義[56]。

天然免疫細(xì)胞是天然免疫應(yīng)答的主要成分，是感應(yīng)及清除病原體的功能執(zhí)行者，更是啟動(dòng)特異性免疫反應(yīng)的開(kāi)關(guān)。天然免疫細(xì)胞的行為很大程度上決定了機(jī)體的特異性免疫系統(tǒng)是否對(duì)病原體產(chǎn)生應(yīng)答，以及應(yīng)答的程度和類(lèi)型。目前，針對(duì)EV71與天然免疫細(xì)胞相互作用的研究不多，尤其缺乏深入的體內(nèi)研究。全面認(rèn)識(shí)兩者相互作用過(guò)程必將為了解EV71致病機(jī)制提供有力的支持。

5結(jié)語(yǔ)

EV71預(yù)防性疫苗的出現(xiàn)為控制EV71引起的手足口病帶來(lái)了希望，但EV71流行的廣泛性、引發(fā)重癥手足口病的能力，以及重癥手足口病的不良預(yù)后等現(xiàn)實(shí)迫切需要尋找特異性的抗EV71藥物及療法。近年來(lái)，由于技術(shù)的進(jìn)步及關(guān)注度的提高，EV71感染機(jī)制的研究取得了可喜的進(jìn)步。研究提示，EV71與宿主天然免疫系統(tǒng)間存在復(fù)雜的相互作用，宿主細(xì)胞具有多種對(duì)抗病毒感染的機(jī)制，而EV71則進(jìn)化出許多途徑來(lái)逃避宿主細(xì)胞的攻擊。雖然人們已意識(shí)到EV71的致病機(jī)制與其逃避天然免疫系統(tǒng)的抗病毒反應(yīng)有關(guān)，但EV71與天然免疫反應(yīng)的相互作用如何影響特異性免疫反應(yīng)、個(gè)體對(duì)EV71的易感性及抵抗能力由什么決定、其組織向性涉及哪些因素、其通過(guò)什么途徑感染CNS，以及決定其病理表現(xiàn)的因素是什么，這些問(wèn)題還遠(yuǎn)未被闡釋清楚，給治療性藥物的研發(fā)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。因此，應(yīng)在現(xiàn)有研究成果的基礎(chǔ)上繼續(xù)深入了解EV71的致病機(jī)制，并最終清除EV71給人類(lèi)帶來(lái)的危害。

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Progress on interactions between enterovirus 71 and innate immunity

ZHANG Xiaolong,LI Qihan

Yunnan Key Laboratory of Vaccine Research and Development on Severe Infectious Disease;Institute of Medical Biology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Kunming 650118,China

Abstract:Enterovirus 71(EV71)is a pathogen for hand,foot and mouth disease(HFMD),and its prevalence is a great challenge to public health.Pathogenesis of EV71 is closely related to a panel of host innate immune responses,such as escape of interferon response,suppression of nuclear factor κB(NF-κB)signaling pathway and interactions between virus and innate immune cells.This review focuses on the new progress on interactions between EV71 and host innate immunity.

Key words:Enterovirus 71;Innate immunity;Hand,foot and mouth disease

基金項(xiàng)目：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院“協(xié)和青年基金”(3332015051)

通信作者：李琦涵

Corresponding author.LI Qihan,E-mail：liqihan@imbcams.com.cn

(收稿日期：2015-12-29)