ICP-MS測(cè)定預(yù)灌封注射器中的可提取鎢

【作者】張廣湘，藍(lán)建華，徐蘇華，王培連，雷秀峰廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所，廣州市，510663

?

ICP-MS測(cè)定預(yù)灌封注射器中的可提取鎢

【作者】張廣湘，藍(lán)建華，徐蘇華，王培連，雷秀峰
廣東省醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)所，廣州市，510663

【摘要】首先，簡(jiǎn)單闡述了測(cè)定預(yù)灌封注射器中可提取鎢的目的及意義；然后，針對(duì)預(yù)灌封注射器玻璃針筒中鎢的提取設(shè)計(jì)了模擬實(shí)驗(yàn)，建立了ICP-MS測(cè)定鎢含量的檢測(cè)方法；最后，對(duì)鎢提取含量的限值進(jìn)行評(píng)價(jià)。

【關(guān) 鍵 詞】預(yù)灌封注射器；模擬實(shí)驗(yàn)；浸出；評(píng)價(jià)

將藥品預(yù)置在預(yù)灌封注射器中，劑量準(zhǔn)確、標(biāo)識(shí)清晰，可減少潛在的醫(yī)療事故的發(fā)生[1-2]。預(yù)灌封注射器具有使用便捷、避免污染和劑量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，主要用于小容量注射液的包裝儲(chǔ)存。其由玻璃針筒、橡膠活塞、注射針、護(hù)帽、推桿五部分組成，直接接觸藥品的部件為玻璃針筒、橡膠活塞以及護(hù)帽。

預(yù)灌封注射器玻璃針筒頂部與不銹鋼注射針粘結(jié)之前，需要在玻璃針筒頂端先形成一個(gè)內(nèi)部通道。內(nèi)部通道的形成需要使用到一種針頭，由于金屬鎢具有優(yōu)良的耐高溫和優(yōu)異的力學(xué)性能，在這種針頭的成型工藝中引入到預(yù)灌封注射器玻璃針筒中。金屬鎢在400oC時(shí)會(huì)被氧化為氧化鎢，在800oC時(shí)，氧化鎢會(huì)發(fā)生升華，在預(yù)灌封注射器加工過(guò)程中的高溫環(huán)境下，在玻璃針筒表層會(huì)形成金屬鎢殘留物[3]。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)報(bào)道多起預(yù)灌封注射器導(dǎo)致的質(zhì)量事故[4-6]，意大利歐壁醫(yī)藥包裝科技有限公司（European Medicine Packaging Technology Co.Ltd.）[3]認(rèn)為，鎢在玻璃針管內(nèi)表面的殘留會(huì)影響其內(nèi)表面耐受性。Allain等[7]論證了由預(yù)灌封注射器包裝組件中的鎢和硅油引起的蛋白質(zhì)聚合。鎢在預(yù)灌封注射器包裝組件的加工工藝中引入，鎢的浸出產(chǎn)生的安全風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)引起關(guān)注。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)大多是使用ICP-MS對(duì)巖石中的鎢元素進(jìn)行測(cè)定[8-9]。本文針對(duì)預(yù)灌封注射器玻璃針筒設(shè)計(jì)模擬實(shí)驗(yàn)，建立ICP-MS測(cè)定預(yù)灌封注射器玻璃針筒模擬實(shí)驗(yàn)中鎢浸出含量的檢測(cè)方法，最后對(duì)模擬實(shí)驗(yàn)中鎢浸出含量的限值進(jìn)行評(píng)價(jià)。旨在幫助藥品研發(fā)人員從藥品研發(fā)的初期對(duì)包裝材料進(jìn)行篩選。

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

所用儀器與試劑為電感耦合等離子體質(zhì)譜儀，NexION 300Q，美國(guó)鉑金埃爾默公司；壓力蒸汽滅菌器，KB-2O，杭州科博儀器有限公司；電子天平，BS210S，北京賽多利斯天平有限公司；硝酸，色譜純，德國(guó)默克公司；鎢標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度：1 000 μg/mL，國(guó)家鋼鐵材料測(cè)試中心鋼鐵研究總院，批號(hào)：15111082；預(yù)灌封注射器玻璃針管一批，批號(hào): ZG130401，規(guī)格：10 mL/支。

1.2儀器條件

儀器條件為：載氣流量：0.97 L/min；射頻功率：1 250W；采樣深度：7 mm；霧化器：MEINHARDR同心霧化器；采樣錐截取錐類型：鎳錐。

1.3模擬試驗(yàn)

模擬試驗(yàn)旨在富集更多的玻璃針筒表層殘留鎢，模擬溶劑的選擇參照YBB 00062004—2015《預(yù)灌封注射器用硼硅玻璃針管》[10]標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)金屬元素浸出方法，使用4%乙酸作為提取溶劑。同時(shí)，參照《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中對(duì)模擬條件的要求，設(shè)計(jì)121 ℃下加熱1 h作為提取條件。

模擬試驗(yàn)樣品供試液制備：將適量預(yù)灌封注射器玻璃針管清洗干凈，并用4%乙酸灌裝至標(biāo)示容量，用鋁箔蓋住口部。在121oC下加熱1 h。冷卻后取出玻璃瓶，溶液即提取液。同法配制空白溶液。

1.4測(cè)定方法

ICP-MS是一種電感耦合等離子體質(zhì)譜儀，蠕動(dòng)泵將樣品載入霧化器，樣品靠霧化器產(chǎn)生氣溶膠后，隨載氣載帶噴入焰炬。樣品經(jīng)霧化后在等離子體部分原子化，然后離子化，之后依次通過(guò)樣品錐、截取錐、透鏡提取，再經(jīng)過(guò)四級(jí)桿的篩選，待檢測(cè)的特定質(zhì)量數(shù)的離子進(jìn)入檢測(cè)器。依次測(cè)定系列濃度標(biāo)液，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線。空白液和待測(cè)樣品采用標(biāo)準(zhǔn)曲線定量。

2　結(jié)果

2.1線性試驗(yàn)結(jié)果

取鎢標(biāo)準(zhǔn)溶液（1 000 μg/mL），用1%硝酸稀釋配制濃度成0、0.5、1.0、10.0、50.0、100.0 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)溶液，進(jìn)樣檢測(cè)。

線性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1和圖1。

表1　線性試驗(yàn)Tab.1 Linear test

圖1　鎢標(biāo)準(zhǔn)曲線圖Fig.1 Tungsten standard curve

2.2精密度試驗(yàn)

將鎢標(biāo)準(zhǔn)液稀釋成表2所示的濃度， ICP-MS測(cè)定，每個(gè)濃度測(cè)定3次。計(jì)算得到鎢元素濃度相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差值（RSD），結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3檢測(cè)限與定量限試驗(yàn)

根據(jù)C=3SD/S，計(jì)算得到鎢元素最低檢測(cè)限；根據(jù)C=10SD/S，計(jì)算得鎢元素定量檢測(cè)限。鎢元素的檢測(cè)限為0.016 μg/mL，定量限為：0.053 μg/mL。

2.4回收率試驗(yàn)

表2　精密度試驗(yàn)Tab.2 Precision test

模擬試驗(yàn)回收率：取預(yù)灌封注射器玻璃針管清洗干凈，加入適量的鎢標(biāo)準(zhǔn)溶液，并用4%乙酸灌裝至標(biāo)示容量，用鋁箔蓋住口部。在121oC下加熱1 h，冷卻后取出。同法配制空白溶液。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3　模擬試驗(yàn)回收率結(jié)果Tab.3 Recovery results of simulation test

2.5試驗(yàn)結(jié)果

取模擬試驗(yàn)空白溶液和提取液各50 mL，在上述儀器條件下進(jìn)樣，依次測(cè)定空白液和模擬試驗(yàn)提取液的鎢含量，以圖1標(biāo)準(zhǔn)曲線定量，除去空白值后模擬試驗(yàn)提取液中鎢含量測(cè)定結(jié)果為0.17 μg/mL。

3　討論

根據(jù)浸出物的PDE值、每日最大用藥劑量計(jì)算每單個(gè)包裝容器中各浸出物的最大允許濃度，并在此基礎(chǔ)上經(jīng)計(jì)算得到分析評(píng)價(jià)閾值（AET）[1]。2008年2 月21日EMEA/CHMP頒布了金屬催化劑或金屬試劑殘留量限度規(guī)定的指導(dǎo)文件[11]，該指導(dǎo)文件基于安全考慮（對(duì)人類健康的潛在風(fēng)險(xiǎn)），將金屬分為三類。指導(dǎo)文件里第2類金屬是指對(duì)人類健康具有較低安全風(fēng)險(xiǎn)的金屬，銅和錳都屬于第2類金屬。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鎢毒性輕微，無(wú)明顯細(xì)胞毒作用，對(duì)人體健康具有雙向影響[12]?；衔飳?duì)人體無(wú)明顯刺激和致癌作用，可以通過(guò)評(píng)估推導(dǎo)出浸出物的允許極限[13]。按照第2類金屬，從指導(dǎo)原則中查出靜脈給藥暴露量（即為PDE）為250 μg /d。本次取10 mL規(guī)格的預(yù)灌封注射器玻璃針管進(jìn)行模擬實(shí)驗(yàn)，若其包裝的藥液最大使用量按3支來(lái)計(jì)算，即每日最多使用30 mL，即鎢元素在藥液中的安全限度即為 8.33 μg/mL。模擬實(shí)驗(yàn)中，提取溶劑灌裝至標(biāo)示容量，即模擬實(shí)驗(yàn)提取液中鎢元素限度為8.33 μg/mL。

玻璃針筒表層的金屬鎢殘留物會(huì)對(duì)針筒內(nèi)表面的化學(xué)穩(wěn)定性造成影響，進(jìn)而降低了對(duì)藥液的保護(hù)功?能，增加了玻璃針筒對(duì)藥液質(zhì)量產(chǎn)生影響的風(fēng)險(xiǎn)。金屬鎢殘留物對(duì)玻璃針筒表層的作用機(jī)理，以及金屬鎢殘留物濃度的高低對(duì)玻璃針筒內(nèi)表面的穩(wěn)定性之間的聯(lián)系，還需進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

4　小結(jié)

本文建立了ICP-MS測(cè)定預(yù)灌封注射器中的可提取鎢的方法，回收率為93.43%～95.96%，方法準(zhǔn)確，結(jié)果可靠。

預(yù)灌封注射器玻璃針管經(jīng)模擬實(shí)驗(yàn)，檢測(cè)出提取液中鎢元素含量為0.17 μg/mL，低于鎢元素在模擬實(shí)驗(yàn)提取液中安全限值。

參考文獻(xiàn)

[1] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局. 化學(xué)注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究指導(dǎo)原則（試行）[R]. 2015.

[2] 李永安. 藥品包裝實(shí)用手冊(cè)[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2003.

[3] Morandotti A, Swift R. Nexa注射器—苛刻產(chǎn)品的最佳選擇 [J].醫(yī)藥包裝, 2015, 38(2): 38-42.

[4] Sharma B, Bader F, Templeman T, et al. Technical investigations into the cause of the increase incidenece of antibody-mediated pure red cell aplasia associated with EPREX○R[J]. Eur J Hosp Pharm, 2004, (5): 86-91.

[5] Caster J, Williams N, Bresnick M. Leachables found in parenteral drug products[J]. Am Pharm Rev, 2004, 7(2): 70, 72-75.

[6] Markovic I. Chanllenges associated with extracable and/or leachable substance in therapeutic biologic protein products[J]. Am Pharm Rev, 2006, 9(5): 20, 22, 24-27．

[7] Allain L, Wang Q. Impact of package leachables on stability of pharmaceutical products[J]. Am Pharm Rev, 2007, 10(4): 38-44.

[8] 陳秀華. 使用ICP-MS 測(cè)試巖石中鎢元素的含量[J]. 科技創(chuàng)新導(dǎo)報(bào), 2014, (11): 87-89.

[9] 付宇, 孫曉明, 熊德信. 激光剝蝕-電感耦合等離子體質(zhì)譜儀對(duì)白鎢礦中稀土元素的原位測(cè)定[J]. 巖礦測(cè)試, 2013, (6): 875-882.

[10] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局. YBB 00062004—2015 預(yù)灌封注射器用硼硅玻璃針管[S].

[11] Guideline on the specifi cation limits for residues of metal catalysts or metal reagents[R]. London, 2008-02-21.

[12] 賈如寶. 鎢(W)對(duì)人體健康的雙向影響[J]. 金屬與健康, 1995, 27-28.

[13] [美]丹尼斯·簡(jiǎn)克(Dennis Jenke). 藥品與包裝材料的相容性—可提取物與浸出物相關(guān)安全性研究[M]. 李茂忠, 主審. 楊會(huì)英, 馬玉楠, 等譯. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2012.

The Determination of Tungsten Extracted from Prefi llable Syringes by ICP-MS

【W(wǎng)riters】ZHANG Guangxiang, LAN Jianhua, XU Suhua, WANG Peilian, LEI Xiufeng
Guangdong Medical Devices Quality Surveillance and Test Institute Guangzhou, 510663

【Abstract】First, simply expounded the purpose and meaning of detecting tungsten extracted from prefi llable syringes: And then, designed simulation experiment for extracting tungsten from prefi llable glass syringes. and established determination methods of tungsten content by ICP-MSL Finally, evaluated the limit of content of tungsten ?extracting from simulation experiment.

【Key words】prefi llable syringes, simulation test, leach, evaluation

【中圖分類號(hào)】O657.63

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

doi:10.3969/j.issn.1671-7104.2016.02.019

文章編號(hào)：1671-7104(2016)02-0137-03

收稿日期：2016-02-04

作者簡(jiǎn)介：張廣湘，E-mail: reeen456@126.com