多西他賽聯(lián)合奈達鉑在局部晚期鼻咽癌中的療效探討

徐 靖 吳 慧 趙 亮 卜珊珊

多西他賽聯(lián)合奈達鉑在局部晚期鼻咽癌中的療效探討

徐 靖 吳 慧 趙 亮 卜珊珊

目的 探析局部晚期鼻咽癌患者在使用多西他賽+奈達鉑方案治療后的生存狀況、不良反應(yīng)以及臨床療效的變化。方法 回顧性分析66例III、IVa、IVb期鼻咽癌患者的臨床資料。隨機將入選者分為PF組（順鉑+氟尿嘧啶）和DN組（多西他賽+奈達鉑），每組33例。比較2組患者的一般資料、近期療效、不良反應(yīng)、生存狀況等。結(jié)果 結(jié)束治療3個月后，2組的近期療效差異無統(tǒng)計學意義。相比于PF組的患者，DN組患者發(fā)生III～IV度白細胞以及中性粒細胞降低的幾率均明顯較高（P＜0.05）；而發(fā)生嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應(yīng)的幾率均明顯較低（P＜0.05）。對患者1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，PF組患者的遠處轉(zhuǎn)移率明顯比DN組高（P＜0.05），但2組患者的1年生存率以及局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 局部晚期鼻咽癌患者在使用多西他賽+奈達鉑的聯(lián)合放化療治療后，胃腸不良反應(yīng)明顯得到了緩解，癌癥的遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯下降，值得在臨床上進一步推廣應(yīng)用。

多西他賽；奈達鉑；鼻咽癌；放化療

據(jù)相關(guān)研究資料顯示[1]，同期放化療能使局部晚期鼻咽癌患者的無瘤生存率、總生存率和局控率得到顯著地提高，其中化療方案中最常用的是順鉑+氟尿嘧啶（PF方案），但是該方案的毒性較大，胃腸道反應(yīng)明顯，患者依從性差，對患者的生活質(zhì)量構(gòu)成了嚴重的影響[2]。本研究旨在通過對局部晚期鼻咽癌患者使用多西他賽+奈達鉑方案的同期放療治療，探討此方案的臨床療效以及患者不良反應(yīng)和生存率的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年2月～2014年11月在河南省腫瘤醫(yī)院接受治療的66例III、IVa以及IVb期鼻咽癌患者的臨床資料。入選者均為初治的鼻咽癌患者（病理學證實），2002年UICC臨床分期是III、IVa、IVb期者；一般狀況良好，KPS評分不低于70分；心電圖和肝腎功能均為正常；血紅蛋白至少為100g/L，血小板至少為100×109/L。其中男51例，女15例。年齡29～58歲，中位年齡47歲。將入選者分為PF組（順鉑+氟尿嘧啶）和DN組（多西他賽+奈達鉑），每組33例。2組患者在性別、年齡、臨床分期等臨床資料間的比較差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組一般資料的比較

1.2 研究方法

1.2.1 化療方法：PF組：80 mg/m2的順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H37021357），分3 d通過靜脈進行滴注，第1～5天通過靜脈將750 mg/m2的5-尿嘧啶（上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593）滴注入患者體內(nèi)，使用順鉑的當天給予患者充分的水化治療。DN組：患者第1天靜脈滴注60 mg/m2的多西他賽（江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20064301）和60 mg/m2的奈達鉑（大連金泉寶山生物工程制藥有限公司，國藥準字H20051481）；多西他賽進行化療的前、中、后3 d給患者口服7.5 mg的地塞米松，每12小時1次，避免血管水腫反應(yīng)（由多西他賽引發(fā)）的發(fā)生；化療期間對患者可能會出現(xiàn)的化學性不良反應(yīng)以常規(guī)處理的方式進行預(yù)防。

1.2.2 放療方法 全部病例均采用IMRT。鼻咽大體腫瘤體積(GTVnx)和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)體積（GTVnd）根據(jù)MR或CT顯示的鼻咽腫瘤及頸部淋巴結(jié)進行勾畫，臨床靶區(qū)1（CTV1）為GTVnx外擴5～10 mm，并包括全部鼻咽粘膜以及粘膜下5 mm，臨床靶區(qū)2（CTV2）包括咽旁間隙、咽后間隙、顱底、鼻腔后份、后組篩竇、蝶竇底部、翼突、翼腭窩等腫瘤可能侵及的區(qū)域和頸部預(yù)防照射引流區(qū)。計劃靶區(qū)（PTV）在CTV基礎(chǔ)上三維外擴3～5 mm。頸部預(yù)防劑量為50～54 Gy，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移照射劑量60～70 Gy。鼻咽部總劑量為66～74 Gy。

1.2.3 觀察指標 對所有入選者進行1年的隨訪，對患者近期的生存率、毒性反應(yīng)以及臨床療效進行詳細比較；其中不良反應(yīng)的評價采用美國的不良反應(yīng)CTCAE 3.0常規(guī)標準，在每周期的化療前和化療后分別檢測患者的肝腎功能、血常規(guī)以及心電圖；參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的關(guān)于實體瘤分級標準[3]對進展、穩(wěn)定、部分緩解和完全緩解進行有效判斷，用有效率來判定近期療效，其中有效率（%）=（[完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)]× 100%。對患者的體質(zhì)量、KPS評分、胃腸道、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)以及口腔黏膜情況進行細致而密切地觀察。

1.2.4 隨訪 在同期放化療的過程中，治療前、后3個月以及每3個月都實施鼻咽部MR、血VCA-IgA，EBVDNA、電子鼻咽鏡的檢查。必要時行鼻咽活檢、ECT或PETCT檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法 本研究中的數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進行分析。計數(shù)資料以百分數(shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的近期療效的比較 結(jié)束治療3個月后，2組的近期療效差異無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組患者的近期療效的比較（n）

2.3 2組患者不良反應(yīng)的比較 相比于PF組的患者，DN組患者發(fā)生III～IV度白細胞以及中性粒細胞降低的幾率均明顯較高（P＜0.05）；而發(fā)生嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應(yīng)的幾率均明顯較低（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)的比較（n）

2.4 2組患者生存狀況的比較 對患者1年的隨訪發(fā)現(xiàn)，PF組患者的遠處轉(zhuǎn)移率明顯比DN組高（P＜0.05），但2組患者的1年生存率以及局部復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義。見表4。

表4 2組患者的生存狀況的比較[n(%)]

3 討論

鼻咽癌通常發(fā)病隱匿，70%左右的患者在初診時已是III、IV期。局部晚期鼻咽癌患者治療失敗的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，同期放化療能顯著提高局部晚期鼻咽癌病人的局控率，降低遠處轉(zhuǎn)移率從而提高其生存率[4]。在同期放化療過程中，單藥順鉑和順鉑+氟尿嘧啶方案（PF方案）均是常用藥物，目前公認PF是一線方案，但是其治療后的遠處轉(zhuǎn)移是導致治療失敗的重要因素[5]。提示迄今為止的放化療方案的治療強度仍不夠理想[6]。同時，PF方案導致的血液學毒性、消化道反應(yīng)以及口咽黏膜炎均特別嚴重，患者很難依從。

同期放化療期間，目前采用的順鉑，其劑量偏低，故順鉑的作用更多可能是局部的協(xié)同作用，而患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率仍未明顯降低；除此之外，由于患者在接受同期放化療后又繼續(xù)實施輔助化療，故患者一般對不良反應(yīng)無法耐受。因此，誘導化療+同期放化療儼然已是局部晚期鼻咽癌患者治療的新的選擇方案。其中誘導化療由于不存在放療的過程，故不存在任何纖維化的問題，且腫瘤血供良好，故在腫瘤區(qū)域藥物得到了良好地分布和充分地發(fā)揮；此時的鼻咽癌患者一般身體狀況良好，容易耐受強烈的化療[7]。

多西他賽作為第二代紫杉醇類的抗癌新藥，在敏感細胞中，其抑制微管的解聚作用通常是紫杉醇的兩倍，殺傷作用也是其1.3～2倍左右，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移頸腫瘤中單藥的有效率是21%～45%[8]。作為第二代鉑類的抗腫瘤藥物，奈達鉑通過結(jié)合水生產(chǎn)出多種不同的離子型物質(zhì)，再結(jié)合堿基，通過對DNA的復(fù)制作用來發(fā)揮其抗腫瘤的作用。奈達鉑與堿基的結(jié)合點與順鉑接近，此已獲得相關(guān)研究的證實，但是其水溶性極高，是順鉑的11倍左右[9]。在治療頭頸部腫瘤方面，奈達鉑比順鉑更為優(yōu)秀，且其安全性較好，不良反應(yīng)較小，治療指數(shù)較高，奈達鉑的毒性不同于順鉑的毒性，其消化道反應(yīng)以及肝腎、神經(jīng)毒性均非常小。奈達鉑的劑量限制性毒性是骨髓抑制，大部分均是I～II級，且恢復(fù)較快，目前在頭頸部腫瘤的治療中被廣泛應(yīng)用[10]。

目前有研究發(fā)現(xiàn)[11]多西他賽（或紫杉醇）+順鉑和紫杉醇+奈達鉑可以對局部晚期鼻咽癌患者實施同期放化療的治療，上述治療近期療效都比PF方案優(yōu)秀，同時部分毒性也得到了降低，患者的耐受性普遍較好。本實驗中對局部晚期鼻咽癌老年患者實施多西他賽+奈達鉑方案的治療結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DN組和PF組的1年生存率、局部復(fù)發(fā)率以及臨床療效均差異無統(tǒng)計學意義；不良反應(yīng)中，PF組患者中性粒細胞降低和III～IV度白細胞降低的發(fā)生率均比DN組低，即DN組毒性主要是血液毒性，這與以往研究的結(jié)果基本一致，但是在通過粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的治療后，其中性粒細胞數(shù)均基本恢復(fù)正常，無延遲或中斷治療的現(xiàn)象出現(xiàn)。但是DN組患者消化系統(tǒng)反應(yīng)較輕，主要是I或II度，而III～IV度嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應(yīng)發(fā)生率均比PF組低，提示患者對DN方案的耐受性比PF方案好；且DN組遠處轉(zhuǎn)移率也比PF組低，提示DN組方案比PF方案更為優(yōu)秀。

綜上所述，對于局部晚期鼻咽癌患者，實施多西他賽+奈達鉑方案的同期放化療治療，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移、嘔吐、惡心以及口腔黏膜反應(yīng)的幾率均較低，患者在治療期間耐受性良好，值得在臨床進一步推廣應(yīng)用。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.16.085

河南 450008 河南省腫瘤醫(yī)院放療科 （徐靖 吳慧 卜珊珊）462000 漯河市2院放療科（趙亮）