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    高福:破解埃博拉入侵人體之謎

    2016-06-17 03:13:30劉紅偉
    科技創(chuàng)新與品牌 2016年2期
    關(guān)鍵詞:博拉中國(guó)科學(xué)院病毒

    本刊記者/劉紅偉

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    高福:破解埃博拉入侵人體之謎

    本刊記者/劉紅偉

    人物簡(jiǎn)介:

    高福

    研究員 中國(guó)科學(xué)院院士

    發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院院士

    美國(guó)微生物科學(xué)院院士

    中國(guó)疾病預(yù)防控制中心副主任

    中國(guó)科學(xué)院大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)

    中國(guó)科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院副院長(zhǎng)

    中國(guó)科學(xué)院病原微生物與免疫學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任

    中國(guó)科學(xué)院微生物研究所研究員/博士生導(dǎo)師

    中國(guó)生物工程學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)

    中華醫(yī)學(xué)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

    (英國(guó))牛津大學(xué)訪(fǎng)問(wèn)教授

    高福先后在山西農(nóng)業(yè)大學(xué)和北京農(nóng)業(yè)大學(xué)獲得學(xué)士和碩士學(xué)位,1995年在英國(guó)牛津大學(xué)獲得博士學(xué)位,相繼在英國(guó)牛津大學(xué)、加拿大卡爾加里大學(xué)、美國(guó)哈佛大學(xué)/哈佛醫(yī)學(xué)院從事博士后研究工作。2001~2004年在英國(guó)牛津大學(xué)任講師、實(shí)驗(yàn)室主任、博士生導(dǎo)師,2004~2008年任中國(guó)科學(xué)院微生物研究所所長(zhǎng)。2003年入選中國(guó)科學(xué)院“百人計(jì)劃”,2005年獲得國(guó)家杰出青年基金資助。曾先后主持多項(xiàng)國(guó)家重大科研項(xiàng)目,是973項(xiàng)目首席科學(xué)家,國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)“創(chuàng)新研究群體”項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。主要從事病原微生物跨宿主傳播、感染機(jī)制與宿主細(xì)胞免疫研究以及公共衛(wèi)生政策與全球健康策略研究。曾榮獲中國(guó)科學(xué)技術(shù)協(xié)會(huì)首屆青年科技獎(jiǎng)(1988)、Thomson Reuters Research Fronts Awards 2008、首屆(2008)談家楨生命科學(xué)創(chuàng)新獎(jiǎng)和第7屆(2014)談家楨生命科學(xué)成就獎(jiǎng)、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、發(fā)展中國(guó)家科學(xué)院(TWAS)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)(2012)、國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)(2014)和二等獎(jiǎng)(2011,2014)、日本日經(jīng)亞洲獎(jiǎng)(Nikkei Asia Prize)(2014)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)(2015)和吳階平-保羅·楊森醫(yī)學(xué)藥學(xué)獎(jiǎng)(簡(jiǎn)稱(chēng)吳楊獎(jiǎng))(2015)等。在SCI國(guó)際刊物上發(fā)表論文350余篇(包括Cell,Nature,Science, Lancet, NEJM, Immunity, NSMB, PNAS, PLoS Pathogens等)。

    1月14日(美國(guó)時(shí)間),國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》(Cell)在線(xiàn)發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院微生物研究所高福院士研究團(tuán)隊(duì)的文章《埃博拉病毒糖蛋白結(jié)合內(nèi)吞體受體NPC1的分子機(jī)制》(“Ebola Viral Glycoprotein Bound to Its EndosomalReceptor Niemann-Pick C1”)。

    該文章從分子水平闡釋了一種新的病毒膜融合激發(fā)機(jī)制(第五種機(jī)制),這種新型機(jī)制與之前病毒學(xué)家們熟知的四種病毒膜融合激發(fā)機(jī)制都大為不同,成為近年來(lái)國(guó)際病毒學(xué)領(lǐng)域的一大突破,為抗病毒藥物設(shè)計(jì)提供了新靶點(diǎn)。該研究“加深了人們對(duì)埃博拉病毒入侵機(jī)制的認(rèn)識(shí),為應(yīng)對(duì)埃博拉病毒疫情及防控提供重要的理論基礎(chǔ)”。

    埃博拉病毒究竟為何物?埃博拉病毒有哪些危害?埃博拉病毒是如何感染人的?如何有效防控埃博拉病毒?帶著這些疑問(wèn),近日,本刊記者走進(jìn)中國(guó)科學(xué)院微生物研究所,就相關(guān)問(wèn)題對(duì)中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)科學(xué)院大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)、中國(guó)疾病預(yù)防控制中心副主任高福進(jìn)行了專(zhuān)訪(fǎng)。

    埃博拉病毒的前生今世

    “埃博拉”,剛果(金)(舊稱(chēng)扎伊爾)北部一條河流的名字。1976年,一種不知名的病毒光顧這里,瘋狂地虐殺埃博拉河沿岸55個(gè)村莊的百姓,致使數(shù)百生靈涂炭,有的家庭甚至無(wú)一幸免,“埃博拉病毒”也因此而得名。

    埃博拉病毒入侵模式圖 

    病毒與受體相互作用細(xì)節(jié)圖

    據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),埃博拉如幽靈般地在非洲時(shí)隱時(shí)現(xiàn),已肆虐了近40年,所到之處更是哀鴻遍野。

    埃博拉病毒究竟是什么?

    “埃博拉病毒,是引起人和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物發(fā)病且致死率很高的烈性病毒,其引起的埃博拉出血熱(EBHF)更是被稱(chēng)為當(dāng)今世界上最致命的病毒性出血熱?!备吒1硎尽?/p>

    據(jù)高福介紹,人們對(duì)于埃博拉病毒本身則有兩種截然不同的看法,一種認(rèn)為這是一種很古老的病毒,另一種認(rèn)為這是一種新型病毒。第一種看法認(rèn)為埃博拉病毒早就在叢林中存在,自1976年以來(lái)的歷次流行都是偶然事件,是人類(lèi)由于種種原因接觸了埃博拉病毒的感染對(duì)象和宿主而導(dǎo)致的。第二種看法則認(rèn)為埃博拉病毒很可能是一種古老病毒演化出來(lái)的新種,自1976年以來(lái)的所有流行都是埃博拉病毒逐漸擴(kuò)散的結(jié)果。

    “埃博拉病毒,是生物安全等級(jí)為4級(jí)(Biosafety Level 4)(艾滋病為3級(jí),SARS為3級(jí),級(jí)數(shù)越高防護(hù)越嚴(yán)格)?!备吒=又榻B說(shuō):“人類(lèi)一旦感染埃博拉病毒,通常會(huì)在5—10天內(nèi)發(fā)病,最長(zhǎng)潛伏期可達(dá)21天。起初只是出現(xiàn)類(lèi)似于感冒的癥狀,如惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)燒等,但幾天后就突然加重,全身多臟器出血不止,死狀凄慘?!?/p>

    埃博拉病毒已確定分為5個(gè)亞型,即扎伊爾型(Zaire)、蘇丹型(Sudan)、萊斯頓型(Reston)、本迪布焦型(Bundibugyo)、塔伊森林型(Taiforest)。不同亞型具有不同的特性。

    “2014年3月開(kāi)始,在以幾內(nèi)亞、利比里亞和塞拉利昂為中心爆發(fā)的一場(chǎng)疫情,就是由扎伊爾型這一埃博拉病毒亞型引起的,共導(dǎo)致了28000多人感染,死亡人數(shù)超過(guò)11000人。”高福表示。

    “埃博拉是一種人畜共患病毒。盡管醫(yī)學(xué)家們絞盡腦汁,作過(guò)許多探索,但埃博拉病毒的真實(shí)‘身份’,至今仍是一個(gè)不解之謎。沒(méi)有人知道埃博拉病毒在每次大暴發(fā)后潛伏在何處,也沒(méi)有人知道每一次埃博拉疫情大規(guī)模暴發(fā)時(shí),第一個(gè)受害者是從哪里感染到這種病毒的?!备吒H缡钦f(shuō)。

    埃博拉是如何進(jìn)行傳播的?高福告訴記者,“埃博拉病毒主要通過(guò)人體直接接觸進(jìn)行傳播,也就是說(shuō),主要是通過(guò)病人的血液、唾液、汗水和分泌物等途徑傳播,但它的致死率真的是非常高,常常令人聞之色變。實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)淋巴細(xì)胞減少、血小板嚴(yán)重減少和轉(zhuǎn)氨酶升高,有時(shí)血淀粉酶也增高?!?/p>

    與埃博拉“共處”的日子

    2014年3月,神秘的埃博拉再次“突襲”西非,疫情蔓延的速度超乎人們的想象,它的觸角繼而伸向了美國(guó)、歐洲和南亞,發(fā)展成為波及全球的重大公共衛(wèi)生事件,全球病例和死亡數(shù)也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)之前所有疫情的總和。

    全球公共衛(wèi)生安全面臨巨大威脅和考驗(yàn)。

    2014年9月16日,中國(guó)政府派出62名工作人員組成首批移動(dòng)實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)隊(duì)出征塞那利昂,主要開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室篩查和留觀工作。高福受命擔(dān)任中國(guó)CDC實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)隊(duì)前方工作組副組長(zhǎng),主要負(fù)責(zé)與國(guó)際組織的溝通、外聯(lián)等工作。

    高福介紹,他們的隊(duì)伍主要由兩部分人員組成,一是解放軍302醫(yī)院派出的留觀中心,他們就像一個(gè)傳染病醫(yī)院,醫(yī)生護(hù)士的工作和在國(guó)內(nèi)是相似的;還有一個(gè)就是中國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)派出的移動(dòng)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)隊(duì),主要工作就是檢測(cè)病料。

    檢測(cè)隊(duì)的任務(wù)主要有兩個(gè):其一是檢測(cè)疑似患者。他們參與當(dāng)?shù)刈畛醪±淼暮Y選,確認(rèn)是否感染了埃博拉病毒,“控制疫情的關(guān)鍵是把病人找出來(lái),隔離治療才能阻斷疫情進(jìn)一步蔓延”。其二是檢測(cè)尸體。他們對(duì)每一具尸體都要進(jìn)行醫(yī)學(xué)檢測(cè),“當(dāng)?shù)貑试崃?xí)俗中有許多宗教性?xún)x式,去世的人在下葬前,親友要對(duì)尸體進(jìn)行清洗、撫摸和親吻,而埃博拉病毒會(huì)通過(guò)直接接觸傳播,假如一個(gè)死者感染了埃博拉病毒,那么該尸體就不能再按當(dāng)?shù)仫L(fēng)俗去直接接觸,必須立即火化或者直接埋葬?!?/p>

    兩個(gè)多月的時(shí)間,中國(guó)CDC實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)隊(duì)累計(jì)檢測(cè)了1635份血液樣本,收治留觀病例274例。

    “檢測(cè)樣本本身就是一個(gè)技術(shù)活,我們的移動(dòng)P3(P3指生物安全防護(hù)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室,最高防護(hù)級(jí)別為四級(jí))去了,同事們都是訓(xùn)練有素的專(zhuān)業(yè)人員,工作本身并沒(méi)什么障礙。但塞方給我們的提供的病料樣本存在一些問(wèn)題,有的登記資料不全,有的試管破裂,有的樣本不合標(biāo)準(zhǔn)。為了拿到合適的樣本,我們經(jīng)常需要與塞方反復(fù)溝通?!备吒Uf(shuō)。

    在留觀工作上,中國(guó)團(tuán)隊(duì)也遇到過(guò)一些困難與挑戰(zhàn),其中最大的挑戰(zhàn)就是培訓(xùn)當(dāng)?shù)氐淖o(hù)士?!耙皇撬齻兊尼t(yī)學(xué)基礎(chǔ)的確太差;二是她們的防控意識(shí)非常薄弱。培訓(xùn)完了,我們跟她們一起去近距離接觸病人時(shí),她們?nèi)匀缓懿恢匾暎@給我們的醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)了潛在的被感染的可能性?!?/p>

    此外,高福還要做一些與國(guó)際組織的溝通工作。他是當(dāng)?shù)貎蓚€(gè)團(tuán)隊(duì)的新聞發(fā)言人,與世界各國(guó)的媒體接觸,包括當(dāng)?shù)氐膹V播站,普及一些疾病預(yù)防與控制的知識(shí)。

    工作期間,高福還在《科學(xué)》(Science)雜志上發(fā)表了題為《行走在塞拉利昂大地上》(“On the ground in Sierra Leone”)的現(xiàn)場(chǎng)工作紀(jì)實(shí)文章,并隨后在《自然》(Nature)雜志上發(fā)表關(guān)于埃博拉病毒基因進(jìn)化課題重大研究成果的論文。

    揭開(kāi)“如意”病毒的外衣

    在電子顯微鏡下,埃博拉病毒屬成員的形狀宛如中國(guó)古代的“如意”。然而,它卻是“一種引起人類(lèi)和靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物發(fā)病且致死率很高的生物安全四級(jí)(Biosafety Level 4)烈性病毒”。

    高福院士(左前)與英國(guó)專(zhuān)家在移動(dòng)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行業(yè)務(wù)研討

    “埃博拉病毒是一類(lèi)囊膜病毒,其對(duì)宿主的入侵可以分成兩個(gè)重要步驟,首先是病毒粘附到宿主細(xì)胞膜表面,然后是病毒通過(guò)細(xì)胞內(nèi)吞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部,形成內(nèi)吞體,在內(nèi)吞體內(nèi),病毒發(fā)生膜融合過(guò)程,釋放自身遺傳物質(zhì)。”高福表示。

    “所有病毒都不能獨(dú)立存活,必須寄生在活的細(xì)胞里才行,埃博拉病毒也不例外。”高福在向記者介紹埃博拉病毒的入侵原理時(shí),運(yùn)用了不少生動(dòng)的比喻。

    高福說(shuō),埃博拉病毒是一種囊膜病毒。它真的非常聰明,善于偽裝自己,總是悄悄地潛入,一旦突破防線(xiàn)進(jìn)入人體細(xì)胞內(nèi),形成內(nèi)吞體,就會(huì)脫下它那靚麗光鮮的“外衣”,與內(nèi)吞體膜上的NPC1分子相結(jié)合,完成入侵人體的過(guò)程。

    據(jù)高福介紹,前人研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)吞體膜上的NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必需的,但是NPC1分子是如何介導(dǎo)病毒入侵的,卻一直是個(gè)未解之謎。

    揭秘這一入侵機(jī)制,成為高福團(tuán)隊(duì)研究的主攻方向之一。

    “NPC1分子是負(fù)責(zé)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的多次跨膜蛋白,具有三個(gè)大的腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域(A、C和I)。”高福說(shuō):“埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在內(nèi)吞體里經(jīng)過(guò)宿主蛋白酶Cathepsin的酶切處理,變成激活態(tài)糖蛋白,暴露出受體結(jié)合位點(diǎn)來(lái)與NPC1分子的腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域C發(fā)生相互作用,從而啟動(dòng)后續(xù)的病毒膜融合過(guò)程,實(shí)現(xiàn)病毒的感染生活史。”

    同時(shí),高福團(tuán)隊(duì)通過(guò)晶體結(jié)構(gòu)分析的方法,率先解析了NPC1分子的腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域C的三維結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)其具有一個(gè)由α螺旋和β折疊組成的球狀核心結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)突出來(lái)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

    隨后,研究人員解析出激活態(tài)糖蛋白與腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域C的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)域C主要利用兩個(gè)突出來(lái)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)插入激活態(tài)糖蛋白頭部的疏水凹槽里,從而發(fā)生相互作用。

    “埃博拉病毒表面糖蛋白與NPC1受體結(jié)合后,就像鑰匙插入門(mén)鎖,開(kāi)啟了病毒感染過(guò)程?!备吒1硎?,“這一過(guò)程在藥物開(kāi)發(fā)上給全世界科學(xué)家提供了足夠的想象力。換句話(huà)說(shuō),如果你能設(shè)計(jì)出一把不會(huì)轉(zhuǎn)的鑰匙去堵住鎖孔,就會(huì)阻止這個(gè)病毒感染的過(guò)程,從而達(dá)到抗病毒效果?!?/p>

    “這一發(fā)現(xiàn)預(yù)示著人們能夠針對(duì)激活態(tài)糖蛋白頭部的疏水凹槽設(shè)計(jì)小分子或多肽抑制劑,來(lái)阻斷埃博拉病毒的入侵過(guò)程?!备吒H缡钦f(shuō)。

    傳染病防控關(guān)口應(yīng)前移

    2016年1月14日,世界衛(wèi)生組織在日內(nèi)瓦宣布,“利比里亞復(fù)燃的埃博拉疫情已于14日結(jié)束,目前所有已知的埃博拉病毒傳播鏈在西非地區(qū)全部終結(jié)。”

    根據(jù)世界衛(wèi)生組織規(guī)定,超過(guò)42天沒(méi)有新增埃博拉病例即可宣告疫情結(jié)束。這意味著自2014年3月該組織獲知并確認(rèn)此次疫情以來(lái),受埃博拉影響最嚴(yán)重的西非國(guó)家?guī)變?nèi)亞、塞拉利昂和利比里亞首次在至少42天內(nèi)未報(bào)告任何病例。

    然而,就在聲明發(fā)布的幾個(gè)小時(shí)后,一名埃博拉病毒感染者在塞拉利昂不幸死亡。該死者成為塞拉利昂自2015年11月7日宣布結(jié)束埃博拉疫情以來(lái)的首個(gè)死亡病例。

    據(jù)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》的報(bào)道,該死者是一名22歲的女性,是在接近幾內(nèi)亞邊境的Baomoi Luma染病后于Magburaka死亡的。在其死亡后進(jìn)行了一項(xiàng)埃博拉病毒測(cè)試,結(jié)果呈陽(yáng)性,這也讓人們不免擔(dān)心該死者在死亡前曾與其他人發(fā)生過(guò)接觸。

    既然疫情已經(jīng)結(jié)束了,為什么又出現(xiàn)新的死亡病例了?

    高福認(rèn)為,盡管埃博拉病毒的流行階段似乎已經(jīng)結(jié)束,但孤立的感染病例預(yù)計(jì)依然存在。起因可能源于康復(fù)患者體內(nèi)殘存的埃博拉病毒??箵舭2├墓ぷ鞑⑽唇Y(jié)束,強(qiáng)有力的監(jiān)控與應(yīng)對(duì)仍然至關(guān)重要。

    “傳染病無(wú)國(guó)界,病原微生物既沒(méi)有護(hù)照,也沒(méi)有簽證,它想去哪兒就去哪兒。防患于未然,將病原控制在原發(fā)地,永遠(yuǎn)都是傳染病防控的‘黃金準(zhǔn)則’?!备吒=ㄗh,我國(guó)傳染病防治應(yīng)關(guān)口前移,真正將實(shí)驗(yàn)室建到傳染病的發(fā)生地,不要等傳染病來(lái)了再去應(yīng)對(duì)。

    事實(shí)上,早在幾年前歐美等多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家就已進(jìn)行了這樣的戰(zhàn)略布局。

    “2004年成立的中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所,就是法國(guó)病毒防控關(guān)口遷移的一個(gè)典型代表?!备吒1硎尽?/p>

    中國(guó)科學(xué)院上海巴斯德研究所是由中國(guó)科學(xué)院、上海市政府和法國(guó)巴斯德研究所三方合作共建的一家科研機(jī)構(gòu)。其研究的重點(diǎn)首先是與中國(guó)密切相關(guān)的疾病,如艾滋病、SARS、流感、乙肝病毒和丙肝病毒引起的肝炎以及人畜共患病,如對(duì)人類(lèi)健康和生命威脅最大的禽流感和日本腦炎。此外,該研究所在病毒的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究方面已經(jīng)取得重要進(jìn)展,為其在新生突發(fā)病毒性疾病及其治療和預(yù)防領(lǐng)域成為先進(jìn)水平的研究中心奠定了基礎(chǔ)。

    “人類(lèi)與疾病,特別是傳染病的斗爭(zhēng)永無(wú)止境。抗擊埃博拉,是全人類(lèi)的責(zé)任?!备吒W詈蠛粲酰澜绺鲊?guó)、所有相關(guān)科研機(jī)構(gòu),應(yīng)攜起手來(lái),開(kāi)展前沿基礎(chǔ)研究,建立完整監(jiān)測(cè)體系,實(shí)施有效防控手段,控制疫情的傳播與流行。

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