脫氫表雄酮對(duì)卵巢低反應(yīng)患者體外受精-胚胎移植周期的影響

滑　瑋， 武　雁， 張翠翠， 陳　琳， 何婭絨， 黃艷紅

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安　710032；*通訊作者,E-mail:huangyh@fmmu.edu.cn)

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脫氫表雄酮對(duì)卵巢低反應(yīng)患者體外受精-胚胎移植周期的影響

滑瑋， 武雁， 張翠翠， 陳琳， 何婭絨， 黃艷紅*

(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安710032；*通訊作者,E-mail:huangyh@fmmu.edu.cn)

摘要：目的初步探討脫氫表雄酮(DHEA)對(duì)卵巢低反應(yīng)患者的卵巢儲(chǔ)備功能和體外受精-胚胎移植(IVF-ET)周期的影響。方法篩選2012-07～2013-07間IVF-ET治療失敗的卵巢低反應(yīng)患者76例，給予DHEA口服(75 mg/d)，治療3個(gè)月后再次接受IVF-ET治療。分三個(gè)不同年齡段(<35歲,35-40歲,>40歲)比較服用DHEA前后卵巢儲(chǔ)備功能的變化以及再次IVF-ET的周期參數(shù)和妊娠結(jié)局。結(jié)果與服藥前相比，三個(gè)不同年齡段患者的基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)有增加趨勢(shì)，雄激素水平顯著升高(P<0.01)，卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)的水平明顯降低(P<0.05)。IVF-ET治療過(guò)程中，促性腺激素(Gn)顯著降低(P<0.05)，獲得了19.73%(15/76)臨床妊娠率。結(jié)論DHEA能提高卵巢低反應(yīng)患者的雄激素水平，有效改善卵巢儲(chǔ)備功能和再次IVF-ET的妊娠結(jié)局。

關(guān)鍵詞：脫氫表雄酮；卵巢低反應(yīng)；卵巢儲(chǔ)備功能；體外受精-胚胎移植；妊娠率

不同人群對(duì)超排卵反應(yīng)不一，其中正常反應(yīng)者占絕大多數(shù)，低反應(yīng)人群占10%[1]，隨著IVF技術(shù)的進(jìn)步，卵巢低反應(yīng)(poor ovarian response,POR)人群因其卵子數(shù)量少、質(zhì)量低下、IVF結(jié)局差而受到越來(lái)越多的關(guān)注。研究表明，脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)能改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高卵巢對(duì)促排卵藥物反應(yīng)，提高妊娠率[2-10]，但是目前尚無(wú)足夠有力的證據(jù)支持DHEA對(duì)卵巢低反應(yīng)患者IVF-ET的治療作用，故DHEA在該領(lǐng)域的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議[11,12]。本研究選擇IVF-ET失敗的卵巢低反應(yīng)患者，對(duì)其進(jìn)行DHEA治療，通過(guò)比較用藥前后卵巢儲(chǔ)備功能和IVF-ET周期參數(shù)，初步評(píng)估DHEA對(duì)卵巢低反應(yīng)患者治療效果。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

選擇2012-07～2013-07間在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心行IVF-ET治療失敗的卵巢低反應(yīng)患者，參照博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)行篩選。2010年ESHRE修訂了POR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，以下3條中至少2條符合即可診斷POR：①高齡(≥40歲)或者有其他已知的遺傳性或獲得性導(dǎo)致卵泡減少的風(fēng)險(xiǎn)因素；②既往有因?yàn)樯儆?個(gè)卵泡發(fā)育導(dǎo)致周期取消的病史，或每天至少使用FSH 150 IU但獲卵數(shù)仍少于4個(gè)的病史(不包括微刺激)；③卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)異常：包括AFC(竇卵泡)<5-7個(gè)或抗苗勒激素(AMH)<0.5-1.1 ng/ml；如果年齡或者卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)正常，患者連續(xù)2個(gè)周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR也可以診斷。

根據(jù)患者意愿，篩選愿意服用DHEA(美國(guó)Schiff公司)的患者入組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均需排除子宮內(nèi)膜異位癥、生殖器官畸形、高泌乳素血癥和多囊卵巢綜合征(PCOS)及其他內(nèi)分泌疾病，近3個(gè)月內(nèi)未使用內(nèi)分泌藥物或其他藥物治療。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽訂了知情同意書(shū)。

1.2研究方法

1.2.1基礎(chǔ)指標(biāo)測(cè)定及用藥方法于月經(jīng)第3天檢測(cè)肝腎功能、FSH、LH、E2、T，經(jīng)陰道超聲檢測(cè)AFC數(shù)。囑患者口服DHEA，25 mg，3次/d，共服3個(gè)月。服藥期間觀(guān)察記錄治療效果(卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)價(jià)指標(biāo))和不良反應(yīng)，服藥結(jié)束后再次接受IVF-ET治療。

1.2.2IVF-ET的過(guò)程IVF促排前一周期黃體期起口服雌激素至早卵泡期，根據(jù)患者的年齡、基礎(chǔ)內(nèi)分泌水平、AFC數(shù)等特征，選擇促排卵方案(拮抗劑方案)。陰道B超定期監(jiān)測(cè)卵泡的生長(zhǎng)，并根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況調(diào)整促性腺激素的使用劑量。當(dāng)雙側(cè)卵巢內(nèi)至少有2個(gè)以上直徑大于18 mm的卵泡時(shí)，使用人絨毛膜促性腺激素(HCG) 8 000-10 000 IU，注射HCG 34-36 h 取卵。采用IVF或卵母細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射技術(shù)(ICSI)授精。取卵3 d，根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度(>7 mm)、P值(<1.5 ng/ml)、獲得胚胎數(shù)是否符合國(guó)家規(guī)定數(shù)目，確定是否進(jìn)行新鮮胚胎移植。新鮮胚胎移植后給予黃體酮(浙江仙琚制藥)支持黃體。如不符合新鮮胚胎移植條件，即進(jìn)行胚胎冷凍，3月后進(jìn)行冷凍胚胎移植，方案采用人工周期進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備，當(dāng)內(nèi)膜達(dá)到8 mm以上，黃體酮轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，4 d后解凍胚胎進(jìn)行胚胎移植，移植后14 d檢測(cè)血β-HCG診斷妊娠，35 d行超聲檢測(cè)，見(jiàn)到孕囊診斷為臨床妊娠。卵裂期胚胎評(píng)級(jí)綜合卵裂速度、卵裂球均等程度及碎片比例，授精后66-68 h，胚胎卵裂球在7-10之間，且大小較均勻、碎片<25%的胚胎認(rèn)為是優(yōu)質(zhì)胚胎[14]。

1.2.3監(jiān)測(cè)指標(biāo)及結(jié)果判定檢測(cè)FSH、E2、T等性激素水平，記錄促排卵時(shí)間、總促性腺激素使用劑量、獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、臨床妊娠率(CPR)。根據(jù)不同年齡段將患者資料分為三組：<35歲組、35-40歲組、≥40歲組，比較三組患者用藥前后卵巢儲(chǔ)備功能及IVF周期參數(shù)。

1.2.4藥物不良反應(yīng)復(fù)查肝腎功能，根據(jù)患者主訴，判斷并記錄有無(wú)惡心、嘔吐、皮疹、痤瘡、性欲改變、性格改變以及其他不良反應(yīng)。

2結(jié)果

入組患者共76例，其中包括前次周期未獲卵18例，前次取消周期10例。

2.1 一般資料

將患者根據(jù)年齡段分為三組，三組患者的一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。<35歲組患者共15例，平均不孕(4.60±3.40)年；35-40歲組患者共33例，平均不孕(5.70±4.20)年；>40歲組患者共28例，平均不孕(5.20±4.60)年。

2.2服藥前后卵巢儲(chǔ)備功能比較

三組患者服藥后AFC有增加趨勢(shì)，F(xiàn)SH及E2顯著下降；睪酮、孕酮水平均有顯著性增加(見(jiàn)表1)。

2.3服藥前后IVF-ET周期參數(shù)比較

本研究中>40歲組的28例患者中，有7例患者獲卵<3枚，得到可利用胚胎1-2枚。根據(jù)我國(guó)輔助生殖技術(shù)規(guī)范，35歲以下患者可移植胚胎2個(gè)或小于2個(gè)，35歲及35歲以上患者可移植胚胎3個(gè)，本研究依照國(guó)家規(guī)定選擇可移植的最多胚胎數(shù)。這些患者胚胎數(shù)小于規(guī)定的數(shù)目，其中3例于3月后解凍2次IVF的凍胚，另4例進(jìn)行的第3次IVF，方案同前次，湊夠冷凍胚胎數(shù)目后行凍胚移植。基于以上原因，妊娠率指標(biāo)選擇了累計(jì)妊娠率，如行新鮮移植者直接錄入數(shù)據(jù)，如行凍胚移植者按累計(jì)妊娠率計(jì)算。

前次周期未獲卵18例及取消周期10例均有獲卵，累計(jì)妊娠5例。三組患者服藥后IVF-ET周期Gn量較前減少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；獲卵數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)有增加趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組均獲得臨床妊娠患者，累計(jì)妊娠率分別為26.67%，21.21%，14.29%，40歲以上組顯著低于其余兩組，總?cè)焉锫?9.73%(15/76)(見(jiàn)表2)。

表1治療前后卵巢儲(chǔ)備功能比較

Table 1Comparison of ovarian reserve before and after treatment

組別AFCFSH(mIU/ml)E2(pg/ml)T(ng/ml)P(ng/ml)服藥前服藥后服藥前服藥后服藥前服藥后服藥前服藥后服藥前服藥后<35歲4.62±0.345.96±1.0711.53±1.339.36±1.12*53.10±11.8043.40±9.60*0.18±0.090.58±0.07**0.49±0.121.64±0.14**35-40歲3.33±1.455.24±0.9812.66±1.819.45±1.38*57.30±13.4046.80±10.50*0.19±0.070.47±0.09**0.62±0.271.37±0.25**>40歲3.12±0.794.89±0.8614.53±2.4010.2±1.56*68.60±16.1048.60±11.80*0.16±0.040.55±0.07**0.57±0.191.73±0.21**

與服藥前相比,*P<0.05，**P<0.01

表2IVF妊娠結(jié)局與前一周期比較

Table 2Comparison of pregnancy outcome between the final and previous cycle

年齡組Gn量(IU)使用Gn時(shí)間(d)獲卵數(shù)優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)服藥前服藥后服藥前服藥后服藥前服藥后服藥前服藥后累計(jì)CPR(%)<35歲2877.34±343.932221.12±368.26*8.28±2.569.04±3.363.30±1.744.50±1.151.75±0.872.99±1.1226.67(4/15)35-40歲3024.36±489.212474.32±316.32*9.31±1.989.65±2.383.68±1.805.00±1.331.50±1.032.84±1.0621.21(7/33)>40歲3326.32±462.262606.32±376.44*8.63±2.119.35±3.143.20±1.604.61±1.101.46±0.902.18±1.1414.29(4/28)

與服藥前相比,*P<0.05

3討論

隨著生存壓力的增大，當(dāng)今社會(huì)晚婚日益普遍，女性的生育年齡延遲，卵巢儲(chǔ)備功能下降的患者日益增多[2]，使得行IVF-ET的患者出現(xiàn)卵巢低反應(yīng)的比例顯著增加。而卵巢低反應(yīng)會(huì)致使獲得優(yōu)質(zhì)卵子的數(shù)量減少，周期取消率升高，導(dǎo)致妊娠率下降，據(jù)報(bào)道，在所有IVF-ET周期中，約有5%-18%的周期因卵巢低反應(yīng)而取消，妊娠率僅為2%-4%[15]，故POR已成為輔助生殖領(lǐng)域的難題之一。造成POR的可能原因有：年齡因素、卵巢或盆腔手術(shù)、有超排卵失敗的經(jīng)歷、Gn受體缺陷、遺傳因素等。治療策略應(yīng)該是對(duì)POR患者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的和改良的COS方案以及各種調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的方法以增加卵泡的募集，改善細(xì)胞質(zhì)的完整性，從而改善這些患者的預(yù)后。目前，雖然有大量不同的方案正應(yīng)用于卵巢低反應(yīng)的患者，以改善治療結(jié)局，遺憾的是所有這些方案的成功率均非常有限，其中包括雄激素及其調(diào)節(jié)劑的治療。

DHEA是人體血循環(huán)中含量最為豐富的甾體物質(zhì), 主要在腎上腺網(wǎng)狀帶合成，具有弱雄激素作用，在外周組織主要轉(zhuǎn)化成睪酮(T)和雌二醇(E2)。循環(huán)中DHEA水平隨年齡增長(zhǎng)明顯下降。1931年，德國(guó)生化學(xué)家Butenandt 首次分離提純得到了脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)[16]，并因此獲得了1939 年的性激素領(lǐng)域的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。之后, 伴隨著 DHEA 對(duì)男性、女性抗衰老作用的共識(shí)[17]，激發(fā)了更多學(xué)者在更深和更廣泛領(lǐng)域研究DHEA，特別是其在生殖領(lǐng)域的作用。2000年,DHEA可改善卵巢反應(yīng)低下患者臨床結(jié)局的研究首次在輔助生殖領(lǐng)域中報(bào)道[18]。隨后，越來(lái)越多的研究證實(shí)了DHEA在改善POR患者妊娠結(jié)局方面的作用，但由于此類(lèi)患者年齡較大，妊娠要求迫切，實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的可行性差，國(guó)內(nèi)外很多計(jì)劃進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均因患者不愿入對(duì)照組而無(wú)法進(jìn)行。本研究選擇前次IVF-ET失敗的POR患者作為研究對(duì)象，觀(guān)察DHEA治療后患者卵巢儲(chǔ)備的改善情況，以及行再次IVF-ET周期的妊娠情況，患者自身治療前后對(duì)比，雖然不具有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的優(yōu)越性，但仍具有重要的臨床意義，對(duì)于此類(lèi)患者治療策略的制定有著重要的指導(dǎo)意義。另外，本研究將患者群按年齡分為三組，觀(guān)察不同年齡對(duì)藥物的反應(yīng)，在同類(lèi)研究中鮮見(jiàn)報(bào)道，研究結(jié)果有利于臨床上對(duì)不同患者制定個(gè)體化的治療方案。

本研究發(fā)現(xiàn)，服用DHEA后所有患者的卵巢儲(chǔ)備指標(biāo)均較服藥前明顯改善，與既往研究報(bào)道一致[2]。第一，循環(huán)中雄激素和孕激素水平在各年齡組顯著增加，孕激素水平較用藥前升高，根據(jù)經(jīng)典的兩細(xì)胞-兩促性腺激素學(xué)說(shuō)，可能與循環(huán)中雄激素水平升高、前體物質(zhì)堆積有關(guān)。第二，竇卵泡數(shù)較用藥前略有增加，可以看到有增加的趨勢(shì)，但差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，現(xiàn)有關(guān)報(bào)道結(jié)果不完全一致，分析本研究結(jié)果可能與治療周期長(zhǎng)度、樣本量等有關(guān)，詳細(xì)的治療機(jī)制尚需進(jìn)一步的、深入的研究闡明。第三，雖然竇卵泡數(shù)沒(méi)有顯著增加，但其他衡量卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)均有改善，如基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2均有下降，總體來(lái)說(shuō)，DHEA治療使得已經(jīng)發(fā)生功能減退的卵巢產(chǎn)生了有益的治療作用。

關(guān)于DHEA改善POR患者妊娠結(jié)局的作用機(jī)制可能與以下原因有關(guān)：①DHEA是類(lèi)固醇激素合成必需的底物[19]。在外源性促性腺激素促排卵周期中,DHEA是卵泡液中高達(dá)48%睪酮(T)的前體，而T是E2的前體物質(zhì)。如果DHEA異常低下,雄烯二酮(A)、T和E2合成底物缺乏，可以導(dǎo)致這些激素含量低下。而這些激素在卵泡生長(zhǎng)、成熟、排卵過(guò)程中必不可少，有著重要的作用。②雄激素影響卵泡生長(zhǎng)，不僅因?yàn)槠涫晴摅w激素代謝合成的前體物質(zhì),還可作為雄激素受體(AR)的配體或通過(guò)其他非經(jīng)典機(jī)制發(fā)揮作用[20]，雄激素和FSH一起刺激卵泡分化生長(zhǎng)。雄激素可誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞FSH受體生成,認(rèn)為卵巢儲(chǔ)備功能低下患者促排卵周期聯(lián)合使用芳香化酶抑制劑后臨床結(jié)局改善,可能是雄激素誘導(dǎo)顆粒細(xì)胞上FSH受體生成的結(jié)果。雄激素促進(jìn)甾體激素合成,促使卵泡募集,增加募集卵泡數(shù)目。卵泡內(nèi)雄激素含量增加,促進(jìn)顆粒細(xì)胞分泌抗苗勒氏管激素(anti-mullerian hormone,AMH)和抑制素B[21]。③DHEA可降低胚胎非整倍體率。④改善卵巢微環(huán)境。有研究推測(cè)[4,8]，DHEA可改善卵巢功能低下患者的卵巢微環(huán)境,使其功能更年輕化,DHEA可能影響卵泡生成過(guò)程中的較早階段。

本研究選取了前次IVF-ET失敗患者作為研究對(duì)象，其中包括未獲卵18例，取消周期10例。卵巢低反應(yīng)患者由于卵巢功能減退，往往會(huì)出現(xiàn)早卵泡期FSH升高及竇卵泡不同步等現(xiàn)象，嚴(yán)重影響IVF結(jié)局，故臨床上可能出現(xiàn)因此而取消周期的現(xiàn)象。本研究經(jīng)過(guò)DHEA治療后，卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)顯著改善，同時(shí)選用黃體期補(bǔ)充雌激素同步化卵泡的方法，所有患者符合標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)入促排周期，在一定程度上初步體現(xiàn)出了DHEA的顯著療效。在促排方案選擇上，卵巢低反應(yīng)患者多采用拮抗劑方案、微刺激方案、自然周期、黃體期促排等方案，一般需要根據(jù)早卵泡期性激素水平、竇卵泡數(shù)量和大小和既往促排卵治療史選擇個(gè)體化的方案，為了使治療方法統(tǒng)一化，本研究對(duì)所有患者均選擇拮抗劑方案。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在服用DHEA后，再次IVF-ET周期的Gn量較前明顯減少，雖然平均獲卵數(shù)較前無(wú)明顯增加，但無(wú)一例患者未獲卵，且優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)增加，說(shuō)明卵巢反應(yīng)性好轉(zhuǎn)，卵母細(xì)胞質(zhì)量可能較前有所改善。本研究最終僅獲得了19.73%的累計(jì)妊娠率，雖不能與卵巢正常反應(yīng)患者相比，但對(duì)于此類(lèi)患者來(lái)說(shuō)也是非常大的收獲。隨著年齡段的增長(zhǎng)，妊娠率逐漸下降，這一結(jié)果符合輔助生殖技術(shù)的整體規(guī)律。此外，在整個(gè)研究過(guò)程中，除部分患者訴精力充沛、性欲增強(qiáng)之外，無(wú)其他不良反應(yīng)，說(shuō)明75 mg/d的DHEA劑量較為安全。

綜上所述，DHEA可能通過(guò)增加卵巢儲(chǔ)備、改善卵母細(xì)胞質(zhì)量等方面的作用，提高POR患者的妊娠結(jié)局，40歲以上患者的治療效果較年輕患者稍差，雖然獲得的妊娠結(jié)局仍不甚滿(mǎn)意，但對(duì)于POR患者來(lái)說(shuō)，口服DHEA仍不失為一個(gè)可以嘗試的治療選擇。

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Effect of dehydroepiandrosterone supplementation oninvitrofertilization outcome in women with poor ovarian response

HUA Wei, WU Yan，ZHANG Cuicui, CHEN Lin, HE Yarong, HUANG Yanhong*

(DepartmentofObstetricsandGynecology，XijingHospitalofFourthMilitaryMedicalUniversity，Xi’an710032，China;*Correspondingauthor，E-mail:huangyh@fmmu.edu.cn)

Abstract：ObjectiveTo evaluate the effect of dehydroepiandrosterone(DHEA) supplementation on ovarian reserve and in vitro fertilization and embryo transfer(IVF-ET) outcomes in women with poor ovarian response．MethodsSeventy-six women with poor ovarian response(at least one IVF cycle failure) from July 2012 to July 2013 received 75 mg DHEA daily for three months．Patients were divided into three groups according to the age. Antral follicle count(AFC)，follicle stimulating hormone(FSH)，estradiol(E2)，testosterone(T)，progesterone(P)and IVF outcome parameters were compared before and after the DHEA treatment．ResultsIn all three groups, AFC mildly increased, the serum levels of T increased significantly(P<0.01)，while FSH and E2 levels decreased significantly after DHEA supplementation(P<0.05). IVF cycle outcomes demonstrated significant decrease of Gn amount after the DHEA treatment(P<0.05)．Finally，fifteen women conceived with a clinical pregnancy rate of 19.73%．ConclusionDHEA supplementation could significantly increase the androgen level in women with poor ovarian response，which could improve ovarian reserve and the pregnancy rate．

Key words:dehydroepiandrosterone; poor ovarian response;ovarian reserve function;in vitro fertilization and embryo transfer;pregnancy rate

基金項(xiàng)目：陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)基金資助項(xiàng)目(2015SF122)

作者簡(jiǎn)介：滑瑋，女，1978-11生，博士，主治醫(yī)師， E-mail:huawei@fmmu.edu.cn

收稿日期：2016-01-18

中圖分類(lèi)號(hào)：R711.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1007-6611(2016)05-0470-05

DOI：10.13753/j.issn.1007-6611.2016.05.017