肝豆?fàn)詈俗冃圆±仡櫦芭c遺傳以外因素的相關(guān)性分析

蔣珊珊，羅　琛，趙　蕊，賈慶雨，陳茂偉

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，南寧 530021)

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肝豆?fàn)詈俗冃圆±仡櫦芭c遺傳以外因素的相關(guān)性分析

蔣珊珊，羅琛，趙蕊，賈慶雨，陳茂偉△

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，南寧 530021)

[摘要]目的回顧性分析肝豆?fàn)詈俗冃?WD)患者的臨床分型、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)并提高診斷率。方法收集2011年1月至2014年9月該院確診的WD患者的臨床資料，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果不同年齡、民族、性別的WD患者,其初次發(fā)病年齡、臨床分型、實(shí)驗(yàn)室檢查均存在著一定的差異，男性患者的發(fā)病年齡明顯早于女性，神經(jīng)型WD患者的MRI均存在低密度影改變。結(jié)論遺傳并不是影響WD的唯一因素，性別、年齡、民族也可能是影響WD患者初次發(fā)病年齡及臨床癥狀的因素之一。

[關(guān)鍵詞]肝豆?fàn)詈俗冃?；臨床分型；民族；性別；年齡

肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration)是以兒童和青少年期發(fā)病為主的常染色體隱性遺傳性疾病，1912年首先由Kinnear Wilson報(bào)道，又名Willson病(Wilson′s disease，WD)[1]。WD為銅代謝缺陷病，由于銅在體內(nèi)蓄積引起多器官、多系統(tǒng)不可逆的損害，直接危害人類生命[2]。但其臨床表現(xiàn)多樣，早期易與其他疾病混淆造成漏診和誤診。本文總結(jié)分析近4年本院確診的41例WD患者臨床分型特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果。從而提高臨床醫(yī)生對(duì)WD的認(rèn)識(shí)并為診斷提供參考，提高診斷率并減少誤診率。

1資料與方法

1.1一般資料收集2011年1月至2014年9月本院確診的41例WD患者的臨床資料。WD的符合2008年頒布的《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)臨床癥狀(肝臟或錐體外系癥狀)；(2)血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200 mg/L，24小時(shí)尿銅超過100 μg；(3)確切的角膜K-F環(huán)陽性；(4)兩條染色體都檢出ATP7B突變。其中(1)、(2)、(3)或(1)、(4)可確診為WD。

1.2方法回顧性分析41例WD患者的一般資料(年齡、性別、民族)、臨床表現(xiàn)(肝型、神經(jīng)型、其他)、輔助檢查結(jié)果(角膜K-F環(huán)、CP、血清銅、24 h尿銅、神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查等)。

2結(jié)果

2.1一般資料及臨床分型

2.1.1年齡、性別41例WD患者中，20歲以下(含20歲)27例，占所有WD患者的65.85%，明顯多于20歲以上的患者(14例，34.15%)。所有患者中男22例，女19例，年齡0～56歲，平均18歲。男性患者初次發(fā)病年齡為0～56歲，中位發(fā)病年齡17歲；女性患者初次發(fā)病年齡8～48歲，中位發(fā)病年齡20歲。

2.1.2民族41例WD患者均為廣西本地人，無家族遺傳史，漢族27例，壯族13例，瑤族1例。肝型19例，神經(jīng)型16例，其他類型6例(包括內(nèi)分泌型3例，內(nèi)分泌神經(jīng)型1例，肝神經(jīng)型2例)。不同民族WD患者初次發(fā)病年齡明顯不同，壯族(17歲)較漢族(20歲)早。同時(shí)不同初次發(fā)病年齡、民族、性別的患者臨床分型情況也存在差異(表1～3)。

初次發(fā)病年齡不同的WD患者臨床分型明顯不同(見表1，P<0.05)，初次發(fā)病年齡大于20歲者以肝型為主，小于20歲者以肝型和神經(jīng)型為主。

表1　不同年齡WD患段臨床分型情況(n)

廣西地區(qū)不同民族的WD患者臨床分型也存在差異(見表2，P<0.05)。41例WD患者中1例為瑤族患者，余下40例分別為壯族和漢族。

表2　不同民族WD患者的臨床分型情況(n)

不同的性別的WD患者臨床分型存在區(qū)別(見表3，P>0.05)，男性WD患者多為肝型，女性多為神經(jīng)型。

表3　不同性別WD患者的臨床分型情況(n)

2.2輔助及實(shí)驗(yàn)室檢查

2.2.1角膜K-F環(huán)41例WD患者中34例在裂隙燈下發(fā)現(xiàn)角膜K-F環(huán)，陽性率為82.93%。

2.2.2銅代謝實(shí)驗(yàn)室檢查(血清CP、血清銅、24 h尿銅)41例WD患者首次入院檢查中22例有完整的銅代謝實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血清中CP(參考值范圍：180.0～450.0 mg/L)、血清銅(Cu,參考值范圍：11.00～22.00 μmol/L)、24 h尿銅(24-Cu,參考值范圍：0.24～0.48 μmol/24 h)等；其中3例患者CP在正常范圍內(nèi)、2例Ca正常范圍內(nèi)，2例24 h-Cu在正常范圍內(nèi)。

由表4可見年齡小于或等于20歲WD患者的CP、Cu下降幅度及24-Cu上升幅度的范圍明顯高于年齡大于20歲的患者(P<0.05)。

表4　不同年齡WD患者銅代謝實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果情況

廣西地區(qū)不同民族的WD患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果存在著一定差異，漢族WD患者的CP、Cu下降幅度的范圍及24-Cu上升幅度范圍明顯大于壯族患者(P<0.05)，見表5。

表5　不同民族WD患者的WD患者銅代謝實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果情況

不同臨床分型的WD患者中,其他型(內(nèi)分泌型1例，內(nèi)分泌神經(jīng)型1例，肝病神經(jīng)型1例)CP中下降最為明顯，其次是神經(jīng)型；血清Cu則以神經(jīng)型下降最為明顯，其次是肝型；尿24-Cu則以肝型升高最為明顯，最低是神經(jīng)型。不同臨床類型間的CP、Cu、24-Cu差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6　不同臨床分型WD患者的銅代謝實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果情況

2.3影像學(xué)檢查

2.3.1神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查41例WD患者中有16例臨床分型為神經(jīng)型，其中11例患者行頭顱MRI檢查且均有相應(yīng)的腦部病變，結(jié)果顯示多為對(duì)稱性病理改變，依次為：1例小腦萎縮，1例錐體外系病變，其余均為灰質(zhì)核團(tuán)區(qū)顯示低密度影(雙側(cè)腦橋1例、雙側(cè)中腦1例、雙側(cè)丘腦2例、雙側(cè)尾狀核2、單側(cè)/雙側(cè)豆?fàn)詈?例)改變。

2.3.2肝臟影像學(xué)檢查41例WD患者中22例(其中有肝型、神經(jīng)型和其他臨床分型)入院后行腹部B超檢查，結(jié)果顯示：9例為肝硬化失代償期(2例合并腹腔積液，1例合并脾大)表現(xiàn)，13例為肝臟彌漫性輕中度改變。

3討論

肝豆?fàn)詈俗冃杂葾TP7B基因變異引起,它編碼金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ATP酶(主要在肝細(xì)胞內(nèi)表達(dá))。當(dāng)其缺失或功能減退時(shí),引起銅蓄積于肝臟并進(jìn)入血液,沉積在其他器官,其中以腦、腎、角膜最為常見,從而引起相應(yīng)的臨床癥狀[3-4]。

本文對(duì)2011～2014年在本院住院的41例WD患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：年齡小于20歲的患者(65.85%)明顯多于超過20歲的患者(34.15%)，同時(shí)男性發(fā)病年齡明顯早于女性，壯族患者發(fā)病年齡明顯早于漢族。結(jié)果表明年齡、性別、民族對(duì)于WD的首次發(fā)病年齡都有著一定程度的影響，但具體是否與身體健康狀況、性激素作用、遺傳基因這些影響因素有關(guān)，還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，如Litwin等[5]所言不同性別的WD患者所呈現(xiàn)出來的影像學(xué)檢查不同可能是性激素的原因引起。同時(shí)本文對(duì)年齡、民族、性別因素與WD患者臨床分型的關(guān)系也做了相關(guān)分析，分析顯示性別因素與臨床分型無明顯相關(guān)性，而不同年齡和民族的患者臨床分型明顯不同，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。壯族WD以神經(jīng)型為主，而漢族以肝型為主，但這僅是廣西部分患者的分析，是否因不同民族致病基因型及表型所致，還需進(jìn)一步的基因?qū)W研究證實(shí)，谷紹娟[6]曾對(duì)漢族WD患者做過相關(guān)方面致病機(jī)制報(bào)道。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示年齡也是影響臨床分型不同的因素之一，20歲之前(含20歲)WD的肝型和神經(jīng)型比例相當(dāng)，而20歲之后以肝型為主，且肝臟基本為肝硬化失代償期表現(xiàn)，因此早期出現(xiàn)相關(guān)臨床癥狀及有相關(guān)家族史時(shí)應(yīng)及時(shí)排查是否為WD，鑒別是否為其他疾病引起的肝臟疾病。

裂隙燈下角膜K-F環(huán)檢測(cè)對(duì)于診斷WD患者具有指導(dǎo)性的價(jià)值，本文結(jié)果顯示82.93%的患者K-F環(huán)陽性，其中神經(jīng)型患者陽性率高達(dá)98%，明顯高于肝型，與既往Ala、Merle等[4,7]研究一致，因此在臨床中應(yīng)高度重視角膜K-F環(huán)的檢查。Fenu等[8]的研究表明角膜K-F環(huán)在WD中不僅具有診斷價(jià)值，同時(shí)也是觀察治療效果的一個(gè)重要指標(biāo)。

銅代謝指標(biāo)包括血清銅藍(lán)蛋白、血清銅、24 h尿銅等，指標(biāo)異常是診斷WD重要依據(jù)，本文分別從年齡、性別、民族統(tǒng)計(jì)分析WD患者中此3項(xiàng)指標(biāo)的差異，結(jié)果顯示：年齡小于或等于20歲WD患者的CP、Cu下降幅度及24-Cu上升幅度的范圍明顯高于年齡大于20歲的患者；漢族WD患者的CP、Cu下降幅度的范圍及24-Cu上升幅度范圍明顯大于壯族患者；同時(shí)不同臨床類型間的CP、Cu、24-Cu存在差別，血清Cu則以神經(jīng)型下降最為明顯，而尿24-Cu則以肝型升高最為明顯。由此可見年齡、民族、臨床分型這些因素均對(duì)肝臟中的銅代謝有一定的影響，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步的研究證明，同時(shí)這對(duì)以后臨床中診斷治療中也具有幫助。

WD患者的典型神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟的影像學(xué)變化在2008年醫(yī)學(xué)會(huì)頒布的肝豆?fàn)詈俗冃沃改现胁⑽粗赋觥１疚牡慕Y(jié)果表明神經(jīng)型患者病變部位較廣泛(以大腦灰質(zhì)核團(tuán)處較多見)且多為對(duì)稱性分布；其次肝臟B超均有一定程度的病變，肝型WD明顯重于非肝型。神經(jīng)型患者的頭顱MRI病變情況與Litwin[5]、徐慧[9]、王振波[10]、Yue等[11]的研究基本一致，均有較典型的影像表現(xiàn)。11例患者的臨床癥狀與MRI顯示的腦部病變部位基本一致，具有相關(guān)性，齊旭紅[1]、黎規(guī)典等[12]也有過類似報(bào)道，臨床中再結(jié)合血、尿銅及銅藍(lán)蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于WD不難做出診斷。22例WD患者的腹部B超結(jié)果與胡紀(jì)源[13]、Akhan[14]、丁楠楠等[15]研究結(jié)果相符，由此說明：腹部B超對(duì)診斷WD患者具有一定價(jià)值。

綜上所述，肝豆?fàn)詈俗冃噪m是一種遺傳性疾病，ATP7B基因變導(dǎo)致的銅代謝異常是其致病的根本原因但并不是影響WD的唯一因素，年齡、性別、民族等因素對(duì)其發(fā)病及其臨床表現(xiàn)有不同程度的影響，具體機(jī)制值得進(jìn)一步探索和研究。

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Case review of Wilson′s disease and correlation analysis of factors except heredity

Jiang Shanshan,Luo Chen,Zhao Rui,Jia Qingyu,Chen Maowei△

(Department of Infectious Diseases,First Affiliated Hospital,Guangxi Medical University,Nanning,Guangxi 530021,China)

[Abstract]ObjectiveTo retrospectively analyze the clinical classification,laboratory and imageological examinations of Wilson′s disease for strengthening the cognition on this disease and increasing the diagnosis rate.MethodsThe clinical data of the patients with WD in our hospital from January 2011 to September 2014,were collected and performed the statistical analysis.Results Among different ages,nationalities and genders of WD patients,first onset age,clinical classification and laboratory examination had some difference,the average age of first onset in male WD patients was earlier than that in female WD patients,the low density shadow change of nervous type WD existed in MRI.ConclusionHeredity is not a unique factor affecting WD,gender,age and nationality may be one of factors affecting the first onset age and clinical symptoms in the WD patients.

[Key words]Wilson′s disease;clinical classification;nationality;gender;age

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.011

作者簡(jiǎn)介：蔣珊珊(1988-)，碩士，主要從事肝癌、肝硬化方面的研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:chenmaowei2008@163.com。

[中圖分類號(hào)]R742.4

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1671-8348(2016)08-1040-03

(收稿日期：2015-09-28修回日期：2015-12-09)