TACE聯(lián)合HIFU治療老年原發(fā)性肝癌的臨床研究

龔　文，李文仿，冉立峰，朱　輝，李生偉△，龔建平

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科　400010；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院普外科，湖北十堰 442000；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIFU腫瘤中心　400010)

TACE聯(lián)合HIFU治療老年原發(fā)性肝癌的臨床研究

龔文1，李文仿2，冉立峰3，朱輝3，李生偉1△，龔建平1

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科400010；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院普外科，湖北十堰 442000；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院HIFU腫瘤中心400010)

[摘要]目的探討經(jīng)動脈化學(xué)治療栓塞術(shù)(TACE)聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)對比單一TACE治療老年(年齡大于或等于60歲)原發(fā)性肝癌的臨床療效。方法回顧性分析重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院72例老年原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，按治療方式分為TACE聯(lián)合HIFU治療組(聯(lián)合組，n=36)與TACE治療組(TACE組：n=36)，比較兩組治療后腫瘤縮小情況，甲胎蛋白(AFP)水平及肝功能變化，中位生存時間，1、2、3年生存率等指標(biāo)。結(jié)果聯(lián)合組較TACE組腫瘤縮小更明顯(P<0.05)，術(shù)后AFP值減小更多(P<0.05)；聯(lián)合組及TACE組中位生存時間，1、2、3年生存率分別為：(32.0±6.9)個月、83.1%、57.3%、42.6%和(21.0±6.3)個月、62.9%、41.4%、22.3%，聯(lián)合組中位生存時間及各對應(yīng)時間點生存率較TACE組高(P<0.05)；兩組術(shù)后均無嚴(yán)重并發(fā)癥。結(jié)論TACE聯(lián)合HIFU治療老年原發(fā)性肝癌是安全、有效的，較單一TACE治療更能使老年肝癌患者獲益。

[關(guān)鍵詞]老年人；肝腫瘤；經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)；高強(qiáng)度聚焦超聲

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤，現(xiàn)已是我國第二大腫瘤相關(guān)致死原因[1]。好發(fā)年齡段為40～60歲，隨著我國人口老齡化進(jìn)程，老年(年齡大于或等于60歲)原發(fā)性肝癌患者發(fā)病率呈上升趨勢，手術(shù)切除仍是治療的首選[2]，但多數(shù)老年患者因腫瘤分期較晚、抵抗力差、肝硬化、心肺功能減退等原因，并不適合手術(shù)或一期手術(shù)。重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院采用動脈化學(xué)治療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoemboliza,TACE)聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound,HIFU)治療老年原發(fā)性肝癌，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料納入重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝膽外科、感染病科、HIFU腫瘤中心2009年10月至2013年12月收治的72例患者，按治療方式分為TACE聯(lián)合HIFU治療組(聯(lián)合組，n=36)與TACE治療組(TACE組，n=36)。所有患者均自愿選擇行TACE聯(lián)合HIFU治療或單一TACE治療，并簽訂知情同意書。兩組患者的年齡、性別、Child-Pugh分級、腫瘤個數(shù)、腫瘤大小、術(shù)前肝功能、甲胎蛋白(AFP)值、基礎(chǔ)疾病等一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。

1.2方法所有TACE治療均由同一醫(yī)療團(tuán)隊完成，HIFU治療由重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院HIFU腫瘤中心完成。TACE組行TACE治療，聯(lián)合組先行TACE治療，1～2周后行HIFU治療，其他治療如保肝、增強(qiáng)免疫力等兩組無差別。TACE組TACE治療次數(shù)為(1.2±0.5)次，聯(lián)合組TACE治療次數(shù)為(1.1±0.2)次，兩組TACE治療次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.114，P>0.05)，聯(lián)合組HIFU治療次數(shù)為(1.1±0.3)次。

表1　兩組臨床資料比較

1.2.1TACE常規(guī)行右側(cè)股動脈穿刺置管，在數(shù)字減影血管造影(DSA)下行腹腔干、腸系膜上動脈造影，明確腫瘤的主要供血動脈并插管至此，將化學(xué)治療藥物與碘油充分混合并緩慢注入靶血管，配合DAS造影確保栓塞滿意，必要時可再次栓塞。常用藥物包括：碘海醇、超液態(tài)碘化油、順鉑、吡柔比星、博來霉素，用量視情況調(diào)整。術(shù)畢妥善包扎固定穿刺點，防止穿刺點形成血腫。

1.2.2HIFU術(shù)前行腸道準(zhǔn)備，治療區(qū)皮膚脫脂、脫氣，采用全身麻醉或持續(xù)硬膜外麻醉，利用機(jī)載超聲確定腫瘤的治療靶區(qū)，選擇合適的治療參數(shù)，在診斷超聲引導(dǎo)、監(jiān)測下進(jìn)行由點到線到面到體的治療，各治療層面相互重疊，避免腫瘤殘留；對腫瘤位于肝臟膈頂及邊緣區(qū)域的患者，采用全身麻醉，術(shù)中注入人工胸水600～750 mL，并利用呼吸機(jī)控制患者的呼吸，以顯露被肺部氣體及肋骨遮擋的病灶。術(shù)畢治療區(qū)給予間歇性冰敷，減輕組織水腫。

1.3觀察指標(biāo)(1)腫瘤縮小情況。TACE及HIFU術(shù)前、術(shù)后1月行增強(qiáng)CT或MR，計算腫瘤縮小情況，并按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評估，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進(jìn)展(PD)，以CR+PR 作為治療有效；(2)兩組術(shù)前、術(shù)后1周的AFP、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平；(3)中位生存時間及1、2、3年生存率；(4)術(shù)后并發(fā)癥。

2結(jié)果

2.1腫瘤縮小情況對比術(shù)前影像資料，術(shù)后聯(lián)合組腫瘤縮小較TACE組明顯(t=2.184，P<0.05)，見圖1、2，表2。聯(lián)合組治療有效率較TACE組高(χ2=5.675，P<0.05)，見表2。

2.2AFP值及肝功能變化兩組治療后AFP值都出現(xiàn)了明顯下降，聯(lián)合組較TACE組AFP水平下降更多(t=2.128，P<0.05)；兩組ALT、AST水平較術(shù)前均有輕度升高(P>0.05)，見表3。

A：治療前;B：TACE治療后，可見明顯的碘油沉積;C：HIFU治療后，可見凝固性壞死灶范圍擴(kuò)大。

圖1TACE聯(lián)合HIFU治療CT圖像

A：治療前;B：TACE治療后，可見明顯的碘油沉積。

圖2單一TACE治療CT圖像

2.3中位生存時間及1、2、3年生存率通過門診和電話隨訪，以治療結(jié)束為起點，以月為單位，記錄患者存活時間；失訪、非肝癌相關(guān)死亡、至統(tǒng)計日仍存活者作刪失值處理，利用Kaplan-Meier法計算，結(jié)果見表4；兩組生存曲線經(jīng)Log-Rank法檢驗差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)，見圖3。

表2　腫瘤縮小情況及治療有效率比較

a：P<0.05，與TACE組比較。

表3　兩組治療前后AFP、ALT、AST水平比較

a：P<0.05，與術(shù)前比較；b：P<0.05，與TACE組比較。

表4　兩組中位生存時間及1、2、3年生存率比較

a：P<0.05，與TACE組比較。

圖3　兩組生存曲線比較

2.4并發(fā)癥兩組患者術(shù)后均出現(xiàn)了不同程度的肝區(qū)疼痛、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀，以上給予對癥處理后均好轉(zhuǎn)。

3討論

TACE是基于肝癌血供主要源自肝動脈(約占90%)，通過阻斷肝癌的血供并局部緩慢釋放化學(xué)治療藥物，從而使腫瘤缺血性壞死、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[3-4]。Hu等[5]證實TACE對老年及非老年原發(fā)性肝癌都有較好的療效。然而，TACE有其局限性：(1)肝癌血供仍有少部分來自門靜脈、膈下動脈、右肋間動脈等，碘油難以栓塞肝癌所有血供，會導(dǎo)致腫瘤殘留；(2)未被殺死的癌細(xì)胞在栓塞后缺氧環(huán)境下加速分泌血管內(nèi)皮生長因子并能形成側(cè)枝血管，導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[6]；(3)對少數(shù)乏血供肝癌，TACE治療效果難以保證；(4)肝癌對常用化學(xué)治療藥物的敏感性差異很大，化療效果不理想[7]。

HIFU是將體外低能量超聲轉(zhuǎn)換為高強(qiáng)度超聲作用于治療靶區(qū)，通過其熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)，造成治療區(qū)組織細(xì)胞的凝固性壞死[8]。同時，它對機(jī)體免疫功能有一定幫助：(1)滅活的腫瘤組織能作為抗原激發(fā)人體產(chǎn)生腫瘤抗體；(2)高溫治療狀態(tài)下可誘導(dǎo)生成熱休克蛋白；(3)促進(jìn)CD4+、CD8+、IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞毒T細(xì)胞、細(xì)胞因子的浸潤或分泌[9-11]。但對于靠近大血管的腫瘤，因血流導(dǎo)致的“熱沉效應(yīng)”，可能使腫瘤局部溫度不夠高而降低療效；此外，HIFU發(fā)現(xiàn)微小病灶的能力較差，可能導(dǎo)致治療中病灶的遺漏。

總之，兩種治療方式各有優(yōu)缺點，二者聯(lián)合能起到疊加效果。治療時應(yīng)先行TACE，后行HIFU，此時肝癌血供明顯下降，可減少HIFU治療時的“熱沉效應(yīng)”；碘油可以增強(qiáng)組織吸聲能力及熱傳導(dǎo)[12]；栓塞后的腫瘤組織活力下降可使其熱敏感性增加；先行TACE治療還可能發(fā)現(xiàn)B超、CT或MRI尚未發(fā)現(xiàn)的微小病灶，對指導(dǎo)HIFU治療有重要意義。有資料表明，TACE后2～4周行HIFU治療，采取TACE-HIFU-TACE的治療模式能達(dá)到更好的效果[13]。

本研究中，聯(lián)合組較TACE組近期腫瘤縮小更明顯(P<0.05)；術(shù)后AFP水平也較TACE組降低更多(P<0.05)；術(shù)后短期內(nèi)兩組患者肝功能指標(biāo)(ALT,AST)均出現(xiàn)了輕度升高的情況(P>0.05)，可能是治療過程中損傷了正常肝細(xì)胞所致；聯(lián)合組與TACE組中位生存時間，1、2、3年生存率分別為：(32.0±6.9)個月、83.1%、57.3%、42.6%和(21.0±6.3)個月、62.9%、41.4%、22.3%，兩組生存曲線經(jīng)Log-Rank檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.036)，聯(lián)合組生存率較TACE組高；兩組術(shù)后均無嚴(yán)重并發(fā)癥。因此，TACE聯(lián)合HIFU治療對老年人而言仍然是安全、有效的，較單一TACE治療更能使老年肝癌患者受益。

老年患者行TACE應(yīng)考慮到其血管較脆，操作時動作應(yīng)輕柔；造影劑應(yīng)使用非離子型造影劑，術(shù)后給予適當(dāng)水化，注意觀察尿量變化，警惕造影劑腎?。恍g(shù)后持續(xù)發(fā)熱超過39 ℃，應(yīng)考慮膽道感染的可能；對合并心肺疾病的老年患者，可預(yù)防性使用抗菌藥物以減少肺部感染、心功能衰竭等并發(fā)癥。HIFU治療時要注意：對全身麻醉或需注入人工胸水的患者，術(shù)前需仔細(xì)評估肺功能；皮膚要充分脫脂、脫氣，耦合劑不能有氣泡，防止皮膚燙傷；術(shù)中要精準(zhǔn)定位，選擇合適的治療參數(shù)，不能為了追求即刻的治療效果，盲目加大功率、提高能量和增加輻射時間，否則可能對周圍正常組織造成嚴(yán)重?fù)p傷[14]。

無論是TACE還是HIFU，對于無門靜脈癌栓、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移且直徑小于或等于5.0 cm的肝癌，其治療效果可以媲美手術(shù)[15-18]，更重要的是，他們具有微創(chuàng)、可重復(fù)治療的特點，非常適合老年肝癌患者，合理的聯(lián)合治療、多次治療能明顯改善老年肝癌患者的預(yù)后，值得在臨床上推廣。

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Transarterial chemotherapy embolization combined with high intensity focused ultrasound for treating elderly patients with primary liver cancer*

GongWen1,LiWenfang2,RanLifeng3,ZhuHui3,LiShengwei1△,GongJianping1

(1.DepartmentofHepatobiliarySurgery,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China;2.DepartmentofGeneralSurgery,theAffiliatedTaiheHospitalofHubeiMedicalCollege，Shiyan,Hubei442000,China;3.HIFUCenterofTumorTherapy,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate clinical therapeutic efficacy of transarterial chemotherapy embolization (TACE) combined with high intensity focused ultrasound (HIFU) compared with single TACE for treating elder patients (≥60 years old) with primary liver cancer.MethodsClinical data of 72 elderly patients with primary liver cancer in the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University were retrospectively analyzed.They were divided into TACE combined with HIFU group (combination group:n=36) and TACE group (TACE group:n=36) according to the treatment.Compared tumor shrunk,the change of AFP value and liver function,median survival time,1 year,2 years,3 year survival rates in two groups.ResultsThe degree of tumor shrunk in combination group were more significant than that of TACE group (P<0.05),meanwhile,AFP value decreased more in combination group (P<0.05).Median survival time in combination and TACE group,the 1 year,2 years,3 year survival rates were (32.0±6.9) months,83.1%,57.3%,42.6% and (21.0±6.3) months,62.9%,41.4%,22.3% respectively,as compared with the TACE group,the combination group had a higher survival rate (P<0.05).There were no severe complications in both groups.ConclusionThe treatment of TACE combined with HIFU is effective and safe for treating elder patients with primary liver cancer and can make more clinical benefits compared with single TACE.

[Key words]the elderly;liver neoplasms;transarterial chemotherapy embolization;high intensity focused ultrasoun

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.02.009

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81272570)；重慶市衛(wèi)生局科學(xué)基金會重點項目(2012-1-040)。

作者簡介：龔文(1990-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事原發(fā)性肝癌的臨床研究。 △通訊作者，E-mail：lishengwei11@163.com。

[中圖分類號]R735.7

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)02-0173-03

(收稿日期：2015-08-03修回日期：2015-09-07)