益腎清利顆粒聯(lián)合低劑量雷公藤多苷片對116例慢性原發(fā)性腎小球疾病腎虛濕熱證療效及腎功能影響分析

趙勇 柏林

益腎清利顆粒聯(lián)合低劑量雷公藤多苷片對116例慢性原發(fā)性腎小球疾病腎虛濕熱證療效及腎功能影響分析

趙勇 柏林

目的 探討益腎清利顆粒聯(lián)合低劑量雷公藤多苷片對慢性原發(fā)性腎小球疾病腎虛濕熱證療效及腎功能影響效果。方法 選擇116例慢性原發(fā)性腎小球疾病腎虛濕熱證患者，按照就診順序的奇偶分為2組，各58例，觀察組予以益腎清利顆粒聯(lián)合低劑量雷公藤多苷片，對照組予以常規(guī)治療，進(jìn)一步根據(jù)UTP數(shù)值進(jìn)行分組，其中低于0.8g/24h者歸為1組，0.8～1.5g/24h者歸為2組，高于或者等于1.5g/24h者歸為3組，觀察治療后腎功能變化、在治療的不同時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測UTP、URBC變化情況并進(jìn)行安全性評價(jià)。結(jié)果 對照組有效率65.52%，觀察組有效率86.21%，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對照組的3個(gè)小組比較，觀察組有效率均升高明顯，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前，2組患者的UTP、URBC、腎功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者的UTP均呈現(xiàn)下降趨勢，不同療程與組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05)。治療后組內(nèi)比較，觀察組除第8周，對照組除第12周外，URBC均呈現(xiàn)下降趨勢（P<0.05，P<0.01）；與對照組比較，觀察組SCr則降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；安全性差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 低劑量雷公藤多苷片聯(lián)合益腎清利顆粒更適于治療UTP高于0.8g/24h的系膜增殖性病變者，可較好的控制蛋白尿，穩(wěn)定病情，安全性較高。

慢性原發(fā)性腎小球疾??；腎虛濕熱證；益腎清利顆粒；雷公藤多苷片；腎功能

慢性原發(fā)性腎小球疾病屬于腎內(nèi)科常見疾患之一，其以腎小球毛細(xì)血管拌形態(tài)和(或)功能損傷為特點(diǎn)，以蛋白尿、血尿等為主要臨床表現(xiàn)，多起病緩慢，病情遷延者居多，其中蛋白尿既是腎臟病變的主要標(biāo)志，也是加速其病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素[1]，因此，如何控制蛋白尿已成為現(xiàn)今腎臟病治療中的關(guān)鍵所在，西醫(yī)多采用糖皮質(zhì)激素等藥物進(jìn)行干預(yù)，而中醫(yī)認(rèn)為本病多責(zé)之于濕熱，提出腎虛濕熱乃其病機(jī)核心，故多以清熱益腎為主要治法[2]，有鑒于此，本研究在查閱近年來相關(guān)文獻(xiàn)資料的基礎(chǔ)上，應(yīng)用低劑量雷公藤多苷片聯(lián)合益腎清利顆粒治療慢性原發(fā)性腎小球疾病腎虛濕熱證之中，以期探索其療效及對于腎功能改善情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國中西醫(yī)結(jié)合腎病專業(yè)委員會(huì)（2003年）制定的“隱匿性腎炎、慢性腎炎”的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[3]；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中慢性腎炎中醫(yī)證候診斷分型標(biāo)準(zhǔn)中的“腎虛濕熱證”進(jìn)行診斷[4]。

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：18～75歲；②符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且出現(xiàn)蛋白尿、血尿者；③并近3年內(nèi)有明確的病理診斷者。

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他各類繼發(fā)腎小球疾患者；②有雷公藤、激素治療史者；③有其他嚴(yán)重的軀體和精神疾患者；④妊娠及哺乳期婦女。

1.2 一般資料 自2013年9月～2014年9月將大連市第五人民醫(yī)院收治的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的116例慢性原發(fā)性腎小球疾病腎虛濕熱證患者，在告知研究內(nèi)容，簽署知情同意書后，并報(bào)至本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，將其納入研究。所有患者中男62例，女54例；年齡：27～72歲，平均（56.8±1.5）歲；病程：1～7年，平均（3.1±1.0）年；臨床診斷：慢性腎炎36例，隱匿性腎炎80例；病理診斷：IgA腎病68例，其中Ⅰ級8例，Ⅱ級16例，Ⅲ級36例，Ⅳ級8例；系膜增殖性腎炎30例；局灶節(jié)段性腎小球硬化10例；局灶性腎炎3例；膜增殖性腎炎3例；腎小球輕微病變2例。根據(jù)臨床回顧性分析原則，將納入本項(xiàng)目之中的所有患者按照就診順序的奇偶分為2組，予以益腎清利顆粒聯(lián)合低劑量雷公藤多苷片的觀察組以及常規(guī)治療對照組，每組各58例。其中觀察組男30例，女28例；年齡：27～72歲，平均（56.8±1.5）歲；病程：1～7年，平均（3.1±1.0）年；臨床診斷：慢性腎炎18例，隱匿性腎炎40例；病理診斷：IgA腎病36例，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級10例，Ⅲ級18例，Ⅳ級4例；系膜增殖性腎炎14例；局灶節(jié)段性腎小球硬化4例；局灶性腎炎2例；膜增殖性腎炎1例；腎小球輕微病變1例。對照組男32例，女26例；年齡：25～71歲，平均（57.1±1.3）歲；病程：1～6年，平均（3.0±0.9）年；臨床診斷：慢性腎炎18例，隱匿性腎炎40例；病理診斷：IgA腎病32例，其中Ⅰ級4例，Ⅱ級6例，Ⅲ級18例，Ⅳ級4例；系膜增殖性腎炎16例；局灶節(jié)段性腎小球硬化6例；局灶性腎炎1例；膜增殖性腎炎2例；腎小球輕微病變1例。2組患者的一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.3 治療措施

1.3.1 對照組 僅予以常規(guī)治療措施，主要為貝那普利（北京諾華制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20071890）10mg/d，或厄貝沙坦（杭州賽諾菲安萬特制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字H20024532）150mg/d，以及根據(jù)患者的血壓、血糖、血脂等情況予以降壓、降糖、調(diào)脂等對癥治療措施。

1.3.2 觀察組 在對照組治療措施的基礎(chǔ)上，予以中藥益腎清利顆粒（江陰天江藥業(yè)有限公司，批號:0902401-3），早晚各1袋，雷公藤多苷片(江蘇美通制藥有限公司，批號:081211)，10 mg/次，早晚各1次。同時(shí)根據(jù)患者的24h尿蛋白（UTP）情況，對于上述兩種藥物的酌量增減，若低于0.8g/24h者，可無需加用雷公藤多苷片，4周治療無效時(shí)方可添加，若1.5g/24h時(shí)，可增加雷公藤多苷片劑量至20mg/次，早中晚各1次，待UTP降低時(shí)逐漸減量，同時(shí)服藥期間密切關(guān)注肝功能、血細(xì)胞等治療，一旦出現(xiàn)異常，即停用雷公藤多苷片。

同時(shí)，為了保持研究的單盲性，對照組患者加用雷公藤多苷片以及益腎清利顆粒的模擬劑，2組均以1周為1個(gè)療程，治療24個(gè)療程后觀察各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo) 腎功能變化情況：采用脲酶比色法、酶法在治療前、后分別進(jìn)行BUN,SCr檢測。UTP變化情況：在治療的不同時(shí)間點(diǎn)，每隔4個(gè)療程采用鄰苯三酚紅法進(jìn)行UTP檢測。尿紅細(xì)胞（URBC）計(jì)數(shù)：采用流式細(xì)胞術(shù)對于治療前后的

URBC計(jì)數(shù)變化情況。安全性評價(jià)：治療結(jié)束后對2組患者進(jìn)行血常規(guī)、肝功能檢測，同時(shí)觀察患者有無胃腸道不適、月經(jīng)紊亂等不良癥狀。

1.5 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]根據(jù)UTP含量進(jìn)行療效判斷，此依據(jù)中國中西醫(yī)學(xué)會(huì)腎病專業(yè)委員會(huì)提出的療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行依次劃分為臨床控制（UTP持續(xù)低于0.3g/24h）、顯著緩解（UTP降低程度高于或者等于50%）、有效:（UTP降低程度在

25%～50%）以及無效（UTP未見降低，甚或是升高）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0對本研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行整理與分析，計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的療效比較 對照組有效率65.52%，觀察組有效率86.21%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。進(jìn)一步根據(jù)UTP數(shù)值進(jìn)行分組，其中低于0.8g/24h者歸為1組，0.8～1.5g/24h者歸為2組，高于或者等于1.5g/24h者歸為

3組，與對照組的3個(gè)小組比較，觀察組的3個(gè)小組的有效率均升高明顯，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1、表2。

表1 2組患者的療效比較（n）

表2 2組患者的療效細(xì)分比較(n)

2.2 2組患者不同療程UTP、URBC比較 治療前，2組患者的UTP、URBC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者的UTP均呈現(xiàn)下降趨勢，第20周，與對照組比較，觀察組降低明顯，差異具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后URBC組內(nèi)比較，觀察組除第8周，對照組除第12周外，URBC均呈現(xiàn)下降趨勢（P<0.05,P<0.01）。見表3、表4。

表3 2組患者不同療程UTP比較（x±s，g/24h）

表4 2組患者不同療程URBC比較（x±s，個(gè)/μL）

2.3 2組患者腎功能治療前后比較 治療前，2組患者的腎功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后BUN，與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，SCr則降低明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

表5 2組患者腎功能治療前后比較（x±s）

2.4 2組患者安全性比較 2組患者的血常規(guī)、肝功能均未出現(xiàn)異常，觀察組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，均為月經(jīng)不調(diào)；對照組出現(xiàn)1例不良反應(yīng)，為胃腸道不適，均經(jīng)對癥處理后痊愈。2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

慢性原發(fā)性腎小球疾病，根據(jù)其癥狀中醫(yī)將其歸屬于“慢腎風(fēng)”、“水腫”、“虛勞”等病癥范疇，認(rèn)為其發(fā)病多責(zé)之于臟氣虧虛，多由于感受外邪，復(fù)因飲食勞倦，以至于臟器功能虛損，不能正常代謝水液，而發(fā)水腫。另外一方面由于水濕不化，復(fù)感外邪，加之本身外陽盛之體，導(dǎo)致濕熱不化，釀生濕熱、瘀血等病理產(chǎn)物，遷延日久損傷正氣，以至于病情纏綿不愈。可見，本病多是由于內(nèi)因、外因相兼為病，病位在腎、脾、肺三臟，乃本虛標(biāo)實(shí)之證，但腎虛濕熱是本病的核心病理環(huán)節(jié)[4-5]。而由于腎氣封藏失職，導(dǎo)致精微物質(zhì)下泄，是蛋白尿產(chǎn)生的關(guān)鍵因素?？梢?，濕熱既是導(dǎo)致本病的病因，亦是病理產(chǎn)物，其貫穿于本病的整個(gè)階段，故而，臨床多講“濕熱”作為辨證論治的主要依據(jù)[6]。因此，清熱益腎法已成為治療慢性原發(fā)性腎小球疾病蛋白尿的主要治則。

益腎清利顆粒以此為立方依據(jù)，方中黃芪為君藥，取其能“大補(bǔ)腎臟之元?dú)狻敝π?，且現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)，該藥含有黃芪多糖、黃酮等可調(diào)節(jié)免疫、抗氧化的多種有效成分[7]，可通過多途徑發(fā)揮降低蛋白尿的功效；制首烏為臣藥，功專補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血固精，具抗氧化、炎癥反應(yīng)等多重功效，亦可較好降低蛋白尿；石葦為佐藥，即可上清肺熱，也可下利膀胱濕熱，具有較好的利尿消腫之效[8]。上述雖僅三味，但合為一方可發(fā)揮清濕熱、益腎氣之效，且病達(dá)專所，效果立顯。同時(shí)加用雷公藤多苷片，該藥取自雷公藤之根，具祛風(fēng)除濕、活血通絡(luò)等效果，現(xiàn)今臨床多將其作為免疫抑制劑而應(yīng)用于控制蛋白尿的治療之中，其主要通過抑制免疫，保護(hù)細(xì)胞骨架蛋白等而發(fā)揮作用，療效雖確定，但對于其劑量尚有爭論，有研究者提出：大劑量應(yīng)用雷公藤多苷片較容易誘發(fā)肝臟損傷、血細(xì)胞異常等，若過早停用則容易導(dǎo)致病情反復(fù)[9]，有鑒于此，本研究設(shè)計(jì)之初，即擬以低劑量雷公藤多苷片聯(lián)合益腎清利顆粒應(yīng)用于慢性腎小球疾病的干預(yù)之中，以期最大程度的提高臨床療效及安全性。

UTP作為評價(jià)慢性原發(fā)性腎小球疾病的主要療效指標(biāo)，也將其納入本研究之中，在評價(jià)療效中不僅對兩個(gè)組患者進(jìn)行評定，而且進(jìn)一步根據(jù)UTP水平進(jìn)行細(xì)化分組，以期探索治療藥物更為適宜的干預(yù)靶標(biāo)，結(jié)果顯示，低劑量雷公藤多苷片聯(lián)合益腎清利顆粒更適宜治療UTP高于0.8g/24h的患者，加之參照2組患者不同療程UTP、URBC比較結(jié)果可見，該治療方案具有較好的控制蛋白尿的效果，隨療程的增加，效果明顯，但眾所周知，腎臟病理類型、蛋白尿程度等是影響療效的主要因素，本研究對象以系膜增殖性腎炎、IgA腎病者為多，可見，該治療方案更適宜于UTP高于0.8g/24h的系膜增殖性病變者。同時(shí)，由于本病患者正虛者為多，較易罹患感冒，而同時(shí)感冒亦是加重本病病情的危險(xiǎn)因素[1]，而益腎清利顆粒中的黃芪、制首烏則具有扶正祛邪之效，對于本病病情的穩(wěn)定亦獨(dú)具效果。

就安全性而言，本研究過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，觀察組為月經(jīng)紊亂，而對照組則多為胃腸道不適，亦有研究報(bào)道指出，雷公藤多容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能損傷與月經(jīng)紊亂[9]，但本研究結(jié)果發(fā)生率較低，這可能由于本研究中采用較低劑量有關(guān)，且益腎清利顆粒中的中藥黃芪、制首烏可能發(fā)揮保護(hù)肝臟有關(guān)，而月經(jīng)紊亂時(shí)雷公藤的常見不良反應(yīng)，亦是較多女性患者不愿意采用此藥進(jìn)行治療的關(guān)鍵所在，其對于生殖系統(tǒng)的影響給患者帶來較大困擾，本研究中出現(xiàn)此不良反應(yīng)，對癥治療后均痊愈。

綜上所述，在慢性原發(fā)性腎小球疾病中應(yīng)用低劑量雷公藤多苷片聯(lián)合益腎清利顆粒適于UTP高于0.8g/24h的系膜增殖性病變者，可較好的控制蛋白尿，穩(wěn)定病情，安全性較高，且在研究中發(fā)現(xiàn)的雷公藤與中藥可能存在的增效減毒效應(yīng)，亦是今后研究的重點(diǎn)。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.3.099

遼寧 116100 大連市金州區(qū)中醫(yī)醫(yī)院藥劑科 （趙勇） 116021大連市第五人民醫(yī)院中醫(yī)科（柏林）