Implanon皮下埋植避孕劑出血模式及副作用臨床分析

姬萌霞，彭萍，劉鵬飛，劉欣燕，郁琦

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產科，北京　100730)

Implanon皮下埋植避孕劑出血模式及副作用臨床分析

姬萌霞，彭萍*，劉鵬飛，劉欣燕，郁琦

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產科，北京100730)

【摘要】目的觀察Implanon皮下埋植避孕劑植入后出現的出血模式改變及副作用。方法納入有避孕需求的婦女45例，簽署知情同意書后植入皮下埋植避孕劑。以90 d為一個觀察期，觀察避孕效果、出血模式改變和副作用。隨訪4個觀察期。記錄出血模式、痛經、體重、痤瘡及其他不良反應。結果在觀察期內，無意外妊娠發(fā)生。第1個觀察期末，患者平均出血天數為28.2 d，平均出血次數為3.2次。頻繁出血和/或出血時間延長、出血次數減少、出血次數正常、閉經者分別占40%、35.6%、35.6%和11.1%。隨著使用時間的延長，在第4個觀察期末，平均出血天數降至17.3 d，平均出血次數為2.3次。頻繁出血和/或出血時間延長、出血次數減少、出血次數正常和閉經者分別占11.1%、41.7%、38.9%和13.9%。使用1年后，82.4%的患者痛經完全緩解或程度減輕。使用皮埋劑后患者的平均體重[(60.5±9.8)kg]顯著高于放置前[(58.0±9.9)kg](P<0.01)，平均增加了(2.5±3.3)kg。其他不良反應較少，1例出現痤瘡，2例出現情緒改變，1例出現嗜睡癥狀。結論Implanon植入1年避孕有效(有效率100%)。其最主要的副作用是出血模式的改變，但出血時間延長和/或頻繁出血會隨著植入時間的延長逐漸改善。Implanon能有效緩解痛經，但使用后體重有所增加，其他不良反應較少。

【關鍵詞】避孕；皮下埋植；依托孕烯；出血模式改變；副作用

Objective： To observe the bleeding pattern change and side effects of a single-rod，subdermal，progestin-only，long-acting，and reversible contraceptive implant-Implanon.

Methods： A total of 45 healthy women were included and inserted Implanon after they signed a informed consent. The women were followed-up for four periods，90-day for one period，to observe their bleeding pattern，dysmenorrhoea，weight change，acne and other side effects.

Results： No pregnancies occurred during this study. At the end of the first 90 days，the average number of bleeding/spotting days and bleeding/spotting episodes was 28.2 days and 3.2 times respectively. Bleeding patterns were as follows：frequent and/or prolonged bleeding (40%)，infrequent (35.6%)，normal frequency (35.6%) and amenorrhoea (11.1%). However，the average number of bleeding/spotting days and bleeding/spotting episodes were decreased to 17.3 days and 2.3 times respectively at the end of the 4thperiod. The proportion of frequent and/or prolonged bleeding，infrequent，normal frequency and amenorrhoea was 11.1%，41.7%，38.9%，and 13.9% respectively. After 1 year，82.4% of patients had complete remission or symptoms relief of dysmenorrheal. The women experienced significant weight gain compared with baseline [(60.5±9.8)vs.(58.0±9.9)kg] (P<0.01)，and the average increase weight was (2.5±3.3)kg. Other side effects included acne (n=1)，mood fluctuation (n=2) and drowsiness (n=1).

Conclusions： The contraceptive efficacy (100% efficiency in one year) was satisfied with Implanon. However，Implanon is associated with change of bleeding pattern，which includes amenorrhoea and infrequent，frequent and/or prolonged bleeding. The unpleasant bleeding pattern will be gradually reduced along with extension of the insertion time. Implanon is effective in relieving dysmenorrhoea，but increases weight after use. The incidences of other side effects are rather low.

Key words： Contraception；Subdermal implant；Etonogestrel；Bleeding pattern change；Side effect

(J Reprod Med 2016，25(5)：401-405)

Implanon(依托孕烯植入劑，歐加農，荷蘭)是一種新型皮下埋植避孕劑，該藥所含的孕激素為依托孕烯(Etonogestrel)，共68 mg，由單根乙烯-醋酸乙烯酯聚合體(EVA)構成載體材料，有效期為3年[1]。Implanon植入后每天將微量依托孕烯恒定釋放至血液，保持血藥濃度恒定，從而達到長效避孕作用。本研究以使用Implanon皮下埋植避孕劑的婦女為觀察對象，進行為期1年的臨床觀察。

資料與方法

一、一般資料

選擇2013年12月至2014年4月有避孕需求的婦女45例(41例育齡期婦女，4例哺乳期婦女)，年齡25～40歲，有正常性生活，已生育或未生育，無其他內分泌、免疫、代謝性疾病，于月經第1～3天內植入Implanon皮下埋植劑。哺乳期婦女尚未恢復月經者，于產后6周～6個月內任意時間植入皮埋劑。所有婦女在入組前均除外妊娠，并簽署知情同意書。

二、隨訪時間及內容

入組前，記錄所有婦女的體重、月經情況、是否痛經、面部痤瘡等基礎狀況。Implanon植入后，發(fā)給每位婦女一張月經卡，囑其記錄出血情況。衛(wèi)生巾血染面積≥1/5定義為出血，衛(wèi)生巾血染面積<1/5定義為點滴出血，每3個月回收一次月經卡，并隨訪使用情況。3個月(90 d)為1個觀察期，統(tǒng)計1個觀察期內的出血天數和出血次數。出血天數定義為連續(xù)出血和/或連續(xù)點滴出血的總天數，出血次數定義為90 d內連續(xù)出血和/或連續(xù)點滴出血的次數。

出血模式依據WHO標準[2]進行分析。根據WHO標準：閉經為90 d內無出血或點滴出血；出血次數減少為90 d內出血次數<3次；出血次數正常為90 d內出血次數為3～5次；頻繁出血為90 d內出血次數為>5次；出血時間延長為連續(xù)出血/點滴出血的總天數>14 d。痛經程度以視覺模擬評分法(VAS)評分評判[3]，0分表示無痛，10分表示劇痛，VAS評分降為0分為痛經完全緩解，VAS評分降低且≥1分為痛經程度減輕。

在第4個觀察期末，記錄患者的體重、痛經情況、面部痤瘡，以及用藥期間是否有意外妊娠。此外，隨訪4例哺乳期婦女喂養(yǎng)嬰兒1周歲齡時的身高、體重及疾病情況。

三、統(tǒng)計分析

結果

一、隨訪情況

第1個觀察期末，無失訪及退出；第2個觀察期末，1例失訪，1例因頻繁出血退出；第3個觀察期末，2例失訪，1例頻繁出血伴出血時間延長退出；第4個觀察期末，1例失訪，2例因計劃妊娠取出皮埋劑，1例因出血時間延長取出皮埋劑。

二、避孕效果

截至觀察期末，無1例發(fā)生意外妊娠。

三、出血模式變化

第1個觀察期末，使用者平均出血天數為28.2 d，平均出血次數為3.2次，頻繁出血和/或出血時間延長的使用者占40%，隨著觀察期的延長，截至第4個觀察期末，平均出血天數和次數分別降至17.3 d和2.3次，頻繁出血和/或出血時間延長的發(fā)生率降至11.1%。大多數使用者表現為出血次數減少(41.7%)和出血次數正常(38.9%)(表1)。

表1　各觀察期受試者使用皮埋劑后出血模式變化 [(x-±s)，n(%)]

四、痛經情況

入組時，痛經的婦女共有18名，截至第4觀察期末，有10名婦女(55.6%)痛經完全緩解，5名婦女(27.8%)痛經程度減輕，只有3位婦女(16.6%)表現為痛經程度無明顯改變(圖1)。

五、體重的變化

使用皮埋劑前，患者的平均體重為(58.0±9.9)kg，使用皮埋劑1年后平均體重為(60.5±9.8)kg，平均增加了(2.5±3.3)kg，有顯著性差異(P<0.01)(圖2)。

圖1　Implanon使用前后痛經變化情況

六、其他

隨訪期間，哺乳期婦女母乳量無顯著變化。皮埋劑放置1年后隨訪，3名男嬰、1名女嬰1周歲齡時平均身長為(79.1±2.0)cm，平均體重(10.53±1.20)kg。除患過上呼吸道感染、濕疹外，4例嬰兒未患過其它重大疾病。

皮埋劑使用前，共有兩位患者(4.4%)面部有痤瘡，使用1年后無明顯變化；使用前無痤瘡的患者有1位出現痤瘡，主要為面部痤瘡，每月出現1～2個痤瘡，持續(xù)7 d左右，后自行好轉。其余患者無明顯變化。

此外，使用者有2例出現抑郁、煩躁、注意力不集中的情緒改變，1例出現嗜睡癥狀。

討論

根據Trussell[4]對美國人群使用各種避孕方式避孕效果的觀察，皮下埋植避孕劑使用3年的累計妊娠率<0.05%，遠遠低于宮內節(jié)育器、男性避孕套、短效避孕藥等避孕方式。本研究截至觀察結束時，無1人發(fā)生意外妊娠?？梢?，Implanon是一種可靠的避孕方式。此外，本研究還納入4例哺乳期婦女，在使用皮埋劑后，仍繼續(xù)母乳喂養(yǎng)，乳汁量無明顯變化，嬰兒身高、體重符合中國兒童發(fā)育標準[5]。有研究發(fā)現，少量依托孕烯可通過乳汁排泄，隨著哺乳時間的推移，濃度逐漸減少；和使用宮內節(jié)育器的母親相比，使用Implanon的婦女母乳喂養(yǎng)時間的嬰兒在生長、生理及心理方面的發(fā)展無顯著差異[6]。但本研究納入的哺乳期婦女例數較少，Implanon是否適用于哺乳期婦女仍有待于進一步研究。

出血模式的改變是孕激素類避孕藥最常見的反應。子宮內膜長期暴露于較高濃度的孕激素，表淺靜脈和毛細血管的結構發(fā)生改變，可發(fā)生突破性出血，這有別于螺旋小動脈破潰形成的正常月經出血[7]。另有研究發(fā)現，內皮素、組織因子、一氧化氮(NO)等血管活性因子也發(fā)生變化，導致內膜的出血傾向增強，出現異常出血[8]。此外，子宮內膜白細胞數量增加，引起一些炎性因子和基質金屬蛋白酶增加，細胞外基質減少，內膜結構不穩(wěn)定，同樣會導致異常出血[8]。單孕激素類避孕藥帶來的出血模式改變通常包括出血時間延長、頻繁出血、出血次數減少或閉經等。本研究中，部分Implanon使用者也可見上述出血模式。

據報道，月經正常的育齡期女性90 d內中位月經天數約為20 d，90%女性的月經天數在13～25 d，出血次數減少的婦女不到10%，而閉經、頻繁出血、出血時間延長的婦女占的比例更小，約為0.5%[9]。Mansour等[10]綜合了11項臨床試驗的結果，研究表明使用Implanon的婦女中位出血天數為22 d，平均出血天數為27.9 d，隨著觀察期的延長，中位出血天數和平均出血天數在14 d和17 d左右。本研究結果與之相似，至第4個觀察期末，平均出血天數和出血次數較正常月經縮短?？梢?，使用皮埋劑后的總體趨勢是出血時間減少。這可能與依托孕烯抑制排卵，拮抗雌激素對內膜的增殖作用有關。此外，有文獻報道，使用Implanon的婦女，出血次數減少、閉經、出血時間延長和頻繁出血的發(fā)生率分別為33.6%、22.2%、17.7%和6.7%[10]。本研究結果與文獻[10]報道較為一致，其中頻繁出血和/或出血時間延長的比例略高，可能與本研究總觀察期較短有關。

對使用Implanon 1～2年的婦女進行子宮內膜活檢，發(fā)現內膜主要呈不活躍或微弱的增殖狀態(tài)，活檢前超聲檢查內膜厚度<4 mm[11]，這可能是多數人使用后出現閉經、出血次數減少的原因。在一項超聲研究中發(fā)現，出血模式異常的婦女卵泡直徑更大，內膜較厚，提示孕激素未能完全抑制卵巢功能，雌激素水平較高，進而導致出血模式的異常改變[12]。本研究僅限于觀察Implanon使用者的出血模式變化，未來我們將進一步探究其具體的機制。

出血時間的延長和頻繁出血是困擾Implanon使用者的主要臨床癥狀，也是影響依從性的重要原因。在美國和歐洲，約11%的患者因出血模式的改變棄用皮埋劑。這部分人與繼續(xù)使用皮埋劑的患者相比，出血時間延長和/或頻繁出血的發(fā)生率更高[13]。在第1個觀察期末，出血模式不理想(出血時間延長和/或頻繁出血)但繼續(xù)使用皮埋劑的患者，至少有50%的機會可以得到改善；出血模式較為理想(閉經、出血次數減少、出血次數正常)的婦女在以后的觀察期中也基本沒有變化[11]。本研究中，共有3名患者因頻繁出血或出血時間延長取出皮埋劑。從第1個觀察期開始，盡管中途有少數人退出或失訪，仍可觀察到出血時間延長和/或頻繁出血的人數呈下降趨勢。由此可見，頻繁出血或出血時間延長這種困擾使用者的出血模式隨著使用時間的延長是有可能改善的。在植入皮埋劑前，對使用者進行充分地告知十分必要。復方口服避孕藥、米非司酮、非甾體類抗炎藥等可能對出血時間延長、頻繁出血有一定的治療作用[14]。

孕激素類制劑可有效緩解痛經。有研究報道使用Implanon后，83%的婦女表現為痛經癥狀完全緩解或減輕，僅有5.5%的婦女表現為痛經程度加重[10]。本研究中，絕大多數婦女在使用Implanon后痛經癥狀完全緩解或減輕，可見Implanon對痛經癥狀有很好的改善作用。但本研究樣本量較小，子宮內膜異位癥或子宮肌腺癥不作為納排標準，Implanon是否能應用于治療子宮內膜異位癥或子宮肌腺癥還有待于進一步研究。

避孕藥常見的副作用包括體重增加、痤瘡、乳房脹痛等。Blumenthal等[13]對11項Implanon臨床試驗的結果進行統(tǒng)計，發(fā)現31%的婦女在使用Implanon后體重無明顯增減，25%的婦女體重增長0.1～2.5 kg，24%的婦女體重增長2.6～5.0 kg，9%的婦女體重增長5.1～7.5 kg，11%的婦女體重增長7.5 kg以上。Vickery等[15]比較了使用Implanon與含銅宮內節(jié)育器的婦女1年后的體重變化，發(fā)現前者增加的體重顯著高于后者(P=0.02)。本研究中，Implanon使用1年后婦女的體重平均增加2.5 kg，與使用前比較有顯著性差異(P<0.05)。因本研究樣本量較小，加之飲食、鍛煉等生活方式的影響，體重變化與使用Implanon的關系還有待于進一步研究。

痤瘡的形成是由于部分孕激素的雄激素樣作用造成的。Implanon所含的依托孕烯衍生自19-去甲睪酮，有輕微的雄激素樣作用。有研究發(fā)現71%的婦女在使用Implanon前后痤瘡情況無明顯變化，15%的婦女使用后痤瘡加重，14%的婦女使用后痤瘡有所減輕[13]。本研究中多數婦女在使用Implanon后痤瘡情況無明顯變化，僅有1位婦女出現痤瘡，且為間斷性的少量痤瘡。尚不能確定是否與Implanon有關，因為除孕激素外，痤瘡還可能與面部清潔、飲食及睡眠等生活習慣有關。

此外，使用后還可能出現頭痛、腹痛、乳房脹痛、眩暈、抑郁等不良反應[10，13]。本研究因納入人數相對較少，報告不良反應的使用者也較少。

綜上所述，Implanon作為一種新型的長效避孕制劑，避孕效果良好。其最主要的副作用是出血模式的改變，但隨著植入時間的延長，不理想的出血模式可能會改善。Implanon能有效緩解痛經，但可能會引起體重增加。但因本觀察性研究的樣本量有限，Implanon的安全性和可接受性究竟如何仍有待于大樣本的臨床研究來驗證。

注：與使用前比較，*P<0.01圖2　Implanon使用前后患者體重變化

【參考文獻】

[1]汪春芬. 依托孕烯植入劑避孕效果及安全性研究[D]. 浙江大學，2015：42-51.

[2]Fraser IS. Bleeding arising from the use of exogenous steroids[J]. Baillieres Best Pract Res Clin Obstetrics Gynaecol，1999，13：203-222.

[3]Woodforde JM，Merskey H. Some relationships between subjectives of pain[J]. J Psychosom Res，1972，16：173-178.

[4]Trussell J. Contraceptive failure in the United States[J]. Contraception，2004，70：89-96.

[5]李輝，朱宗涵，張德英. 2005年中國九市七歲以下兒童體格發(fā)育調查[J]. 中華兒科雜志，2007，45：609-614.

[6]Duvan Cl，G?zdemir E，Kaygusuz i，et al. Etonogestrel contraceptive implant (Implanon)：Analysis of patient compliance and adverse effects in the breastfeeding period[J]. J Turk German Gynecol Assoc，2010，11：141-144.

[7]Hickey M，d’Arcangues C. Vaginal bleeding disturbances and implantable contraceptives[J]. Contraception，2002，65：75-84.

[8]Vincent AJ，Salamonsen LA. The role of matrix metalloproteinases and leukocytes in abnormal uterine bleeding associated with progestin-only contraceptives[J]. Hum Reprod，2000，15：135-143.

[9]Belsey EM，Pinol AP. Menstrual bleeding patterns in untreated women. Task force on long-acting systemic agents for fertility regulation[J]. Contraception，1997，55：57-65.

[10]Mansour D，Korver T，Marintcheva-Petrova M，et al. The effects of Implanon on menstrual bleeding patterns[J]. Eur J Contracep Reprod Health Care，2008，13(Suppl 1)：13-28.

[11]Mascarenhas L，van Beek A，Bennink HC，et al. A 2-year comparative study of endometrial histology and cervical cytology of contraceptive implant users in Birmingham，UK[J]. Hum Reprod，1998，13：3057-3060.

[12]Van den Bosch T，Donders GG，Riphagen I，et al. Ultrasonographic features of the endometrium and the ovaries in women on etonogestrel implant[J]. Ultrasound Obstet Gynecol，2002，20：377-380.

[13]Blumenthal PD，Gemzell-Danielsson K，Marintcheva-Petrova M. Tolerability and clinical safety of Implanon[J]. Eur J Contracep Reprod Health Care，2008，13(Suppl 1)：29-36.

[14]Mansour D，Bahamondes L，Critchley H，et al. The management of unacceptable bleeding patterns in etonogestrel-releasing contraceptive implant users[J]. Contraception，2011，83：202-210.

[15]Vickery Z，Madden T，Zhao Q，et al. Weight change at 12 months in users of three progestin-only contraceptive methods[J]. Contraception，2013，88：503-508.

[編輯：谷炤]

Bleeding pattern and side effect of a subcutaneous contraceptive implant-Implanon

JI Meng-xia，PENG Ping*，LIU Peng-fei，LIU Xin-yan，YU Qi

Department of Obstetrics and Gynecology，Peking Union Medical College Hospital Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College，Beijing100730

【Abstract】

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.05.003

【收稿日期】2015-11-21；【修回日期】2015-12-29

【作者簡介】姬萌霞，女，山西太原人，博士研究生，婦產科專業(yè).(*通訊作者，Email：pengping2164@sina.com)