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    氨酚曲馬多緩釋片的研制及體外釋放度考察

    2016-06-07 02:46:32武漢大學(xué)人民醫(yī)院湖北武漢430060武漢大學(xué)藥學(xué)院湖北武漢43007
    中國(guó)藥業(yè) 2016年7期
    關(guān)鍵詞:制備對(duì)乙酰氨基酚緩釋片

    何 文,伯 古,,談 弋(.武漢大學(xué)人民醫(yī)院,湖北武漢 430060;.武漢大學(xué)藥學(xué)院,湖北武漢 43007)

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    氨酚曲馬多緩釋片的研制及體外釋放度考察

    何文1,伯古1,2,談弋2
    (1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院,湖北武漢430060;2.武漢大學(xué)藥學(xué)院,湖北武漢430071)

    摘要:目的制備氨酚曲馬多緩釋片,并進(jìn)行體外釋放度考察。方法以羥丙甲纖維素(HPMC K4M)為骨架材料制備對(duì)乙酰氨基酚(PT)顆粒,以HPMC K4M及乙基纖維素(EC)為骨架材料制備鹽酸曲馬多(TH)顆粒,并分別用單因素考察法確定兩種顆粒的組成。兩種顆粒以適當(dāng)比例混合后(每片含PT 250 mg及TH 60 mg),壓片制備氨酚曲馬多緩釋片。采用高效液相色譜(HPLC)法同時(shí)測(cè)定兩種主藥的含量,用轉(zhuǎn)籃法對(duì)其體外釋藥特性進(jìn)行考察,對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行初步考察,并與市售氨酚曲馬多片進(jìn)行比較。結(jié)果氨酚曲馬多緩釋片各項(xiàng)檢查指標(biāo)均符合藥典規(guī)定,建立的HPLC法可同時(shí)測(cè)定兩種主藥的含量,體外釋藥特性均符合一級(jí)釋藥方程,與市售普通片比較,該緩釋片具有明顯的緩釋特性。結(jié)論氨酚曲馬多酚緩釋片制備工藝簡(jiǎn)單,質(zhì)量理想,含量測(cè)定方法可靠,具有較好的緩釋特性。

    關(guān)鍵詞:對(duì)乙酰氨基酚;鹽酸曲馬多;緩釋片;制備;體外釋藥

    鹽酸曲馬多(TH)常用于治療嚴(yán)重疼痛,但用藥過(guò)量或長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生藥物依賴(lài)性,當(dāng)與對(duì)乙酰氨基酚(PT)合用時(shí),有較好的協(xié)同作用,可降低TH的劑量進(jìn)而減少毒副反應(yīng)[1]。目前,國(guó)內(nèi)外均有氨酚曲馬多復(fù)方片上市,臨床應(yīng)用效果較好。本試驗(yàn)中擬針對(duì)兩種主藥的溶解特性,選用合適的高分子材料,采取簡(jiǎn)單的骨架技術(shù),分別制備PT及TH的緩釋骨架顆粒后,混合壓片制備氨酚曲馬多緩釋片,并對(duì)其體外質(zhì)量進(jìn)行考察,擬為緩釋片的研制奠定基礎(chǔ)。

    1 儀器與試藥

    1.1儀器

    LC-20AT型高效液相色譜儀(日本島津公司);ZRS-8型藥物溶出度儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司);ZP-19型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(國(guó)營(yíng)九四五廠);YPD-300D型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);CSD-1型脆碎度檢測(cè)儀(上海黃海藥檢儀器有限公司)。

    1.2藥品及試劑

    TH(廣州慈銘生物有限公司,含量為99.56%,批號(hào)為20110917);PT(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,含量為99.56%,批號(hào)為100018~200907);羥丙基甲基纖維素(HPMC K4M,K15M及K100M,上海Colorcon公司,批號(hào)為2C26012N02);乳糖(上海Colorcon公司,批號(hào)為EM036);聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30,天津遠(yuǎn)航化學(xué)品有限公司,批號(hào)為20130618);乙基纖維素(EC,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號(hào)為20130812);硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料有限公司);氨酚曲馬多片(商品名及通安,北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,批號(hào)為20141211)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1PT緩釋顆粒的制備及工藝優(yōu)選

    2.1.1制備工藝

    取PT原料及輔料(過(guò)80目篩)混勻,以10%PVP K30的醇溶液(含醇量80%)為黏合劑,30目篩濕法制粒,60℃干燥1 h。

    2.1.2藥物釋放度影響試驗(yàn)

    HPMC型號(hào):分別選用K4M,K15M,K100M的HPMC,用量均為25%,以同量乳糖調(diào)節(jié)質(zhì)量,測(cè)定累積釋放百分率。結(jié)果見(jiàn)圖1??梢?jiàn)12 h內(nèi),隨著HPMC分子量的增大,藥物釋放越緩慢,12 h時(shí)累積釋放百分率以HPMC K4M最大,故選用HPMC K4M作為緩釋材料。

    圖1 不同型號(hào)HPMC對(duì)PT釋放的影響(n=6)

    HPMC用量:選用HPMC K4M作為骨架材料,用量分別為15%,25%,35%,用同量乳糖調(diào)節(jié)質(zhì)量,測(cè)定其累積釋放百分率,結(jié)果見(jiàn)圖2。可見(jiàn),隨著用量的增加,藥物釋放速度減慢,12 h時(shí)含15%HPMC K4M的PT顆粒釋放量達(dá)到80%,故HPMC選用15%的用量。

    圖2 HPMC K4M用量對(duì)PT釋放的影響(n=6)

    乳糖用量:固定HPMC K4M的用量為片重的25%,以乳糖為填充劑,用量分別為片重的10%和20%,分別測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)PT顆粒的累積釋放百分率。結(jié)果見(jiàn)圖3??梢?jiàn),隨著乳糖用量的增加,藥物釋放加快,12 h時(shí)含20%的乳糖的PT顆粒釋放量為80%,故本品選用20%的用量。

    圖3 乳糖用量對(duì)PT釋放的影響(n=6)

    2.1.3優(yōu)選工藝

    綜合以上因素,擬訂PT緩釋顆粒的處方為:PT 250 mg,HPMC K4M 23 mg,乳糖77 mg。平行制備3批PT顆粒,并進(jìn)行釋放度考察,結(jié)果見(jiàn)圖4??梢?jiàn),緩釋特性明顯,重現(xiàn)性良好。

    圖4 PT顆粒體外釋放度考察結(jié)果(n=3)

    2.2TH緩釋顆粒的制備及工藝優(yōu)選

    2.2.1制備工藝

    取TH原料及輔料(過(guò)80目篩)混勻,以10%PVP K30的醇溶液(含醇量80%)為黏合劑,30目篩濕法制粒,60℃干燥1 h。

    2.2.2正交試驗(yàn)優(yōu)選處方

    根據(jù)單因素考察結(jié)果,選取EC(因素A)、乳糖(因素B)及HPMC K4M(因素C)的用量(%)為影響因素,每個(gè)因素選取3個(gè)水平,見(jiàn)表1。以12 h的累積釋放百分率(X,%)為評(píng)價(jià)指標(biāo),進(jìn)行正交試驗(yàn),結(jié)果見(jiàn)表2和表3。可見(jiàn),3個(gè)因素對(duì)釋藥影響大小為B > C > A,最佳組合為A2B2C1。

    表1 TH緩釋顆粒處方優(yōu)選正交試驗(yàn)因素水平

    表2 TH緩釋顆粒處方優(yōu)選正交試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

    表3 TH緩釋顆粒處方優(yōu)選方差分析結(jié)果

    2.3氨酚曲馬多緩釋片的制備

    將PT及TH兩種顆粒以一定的比例混合均勻,加1%硬脂酸鎂混勻,壓片即得(φ8 mm沖模),片重為每片0.4 g,每片含PT 250 mg,TH 60 mg。

    2.4含量測(cè)定

    2.4.1色譜條件[2]

    色譜柱:YMC-C18柱(150 mm×4.6 mm,5 μm);流動(dòng)相:甲醇-水-磷酸(22∶78∶0.1);檢測(cè)波長(zhǎng):250 nm,流速:1.0 mL/min,進(jìn)樣量:20 μL,柱溫:25℃。

    2.4.2方法學(xué)考察

    標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)與輔料干擾試驗(yàn):精密稱(chēng)取105℃干燥至恒重的TH對(duì)照品12.6 mg和PT對(duì)照品44.7 mg加入100 mL的容量瓶中,加甲醇-水(1∶4,V∶V)混合溶劑溶解,稀釋至刻度,搖勻,即得對(duì)照品貯備液;再精密吸取對(duì)照品貯備液2.0,4.0,6.0,8.0,10.0 mL,分別置25 mL容量瓶中,定容,搖勻,PT質(zhì)量濃度分別為17.88,35.76,53.64,71.52,89.4 μg/mL,TH質(zhì)量濃度分別為10.8,20.16,30.24,43.2,54 μg/mL。按處方比例稱(chēng)取各輔料,同法配制,0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾后進(jìn)樣檢測(cè)。結(jié)果見(jiàn)圖5。以質(zhì)量濃度(C,μg/mL)對(duì)峰面積(A)進(jìn)行線(xiàn)性回歸,得回歸方程,TH為A=1.2× 105C-131 223(r=0.999 6),PT為A=3.7×105C + 132 478(r=0.999 4)。由圖5可知,各輔料對(duì)主藥的測(cè)定無(wú)干擾。

    圖5 高效液相色譜圖

    精密度試驗(yàn):配制低、中、高3種質(zhì)量濃度的對(duì)照品溶液(分別含TH10,30,54μg/mL,PT18,54,90μg/mL),分別在日內(nèi)和日間重復(fù)測(cè)定,進(jìn)行精密度考察。結(jié)果日內(nèi)精密度的RSD PT為0.12%,0.19%,0.24%,TH為0.27%,0.32%,1.2%;日間精密度RSD PT為1.22%,0.83%,1.84%,TH為2.13%,1.46%,1.81%(n=3)。以上結(jié)果表明儀器精密度良好。

    加樣回收試驗(yàn):取處方量輔料、PT及TH,按外標(biāo)法測(cè)定含量,計(jì)算回收率。結(jié)果平均回收率TH為100.57%,RSD為0.27%(n=3);PT為99.26%,RSD為0.59(n=3)。

    2.5體外釋放度考察

    分別取本品及市售氨酚曲馬多片各6片,采用轉(zhuǎn)籃法進(jìn)行試驗(yàn)[3-4]。轉(zhuǎn)速100 r/min,釋放介質(zhì)為0.1 mol/L 的HCl(37℃)900 mL,分別在1,2,4,6,8,10,12 h時(shí)定位取樣5 mL(同時(shí)補(bǔ)加等量同溫新鮮介質(zhì)),取出的樣品經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾,精密取續(xù)濾液1.0 mL稀釋?zhuān)瑩u勻,進(jìn)樣檢測(cè),并計(jì)算累積釋放百分率。結(jié)果見(jiàn)圖6,可見(jiàn)市售片中TH及PT釋放均十分迅速,而本品中兩種主藥均具有明顯緩釋性。方程擬合結(jié)果見(jiàn)表4,由系數(shù)r可知,兩種主藥的體外釋放符合一級(jí)釋藥模型,釋藥機(jī)制主要以擴(kuò)散為主。

    圖6 氨酚曲馬多緩釋片及市售普通片的體外釋藥曲線(xiàn)

    表4 氨酚曲馬多緩釋片體外釋藥的擬合方程

    2.6一般質(zhì)量檢測(cè)

    2.6.1外觀檢查

    隨機(jī)抽取自制樣品20片,裸眼觀察,本品為白色,片面無(wú)明顯雜斑。

    2.6.2硬度檢查

    將藥片垂直固定在微調(diào)夾頭與定頭之間,待藥片破碎時(shí)讀取指示讀數(shù),重復(fù)6片。結(jié)果硬度在54.0~71.7 N。

    2.6.3脆碎度檢查

    取本品20片,精密稱(chēng)重后置脆碎度測(cè)定儀中,振動(dòng)4 min,除去細(xì)粉和碎粒,稱(chēng)重后與原藥片重量比較。結(jié)果減重率為0.74%,符合規(guī)定(<0.80%)。

    2.6.4片重差異檢查

    隨機(jī)取藥片20片,精密稱(chēng)定總質(zhì)量,求得平均片重后,再分別精密稱(chēng)定各片質(zhì)量,按藥典規(guī)定0.3 g或0.3 g以上者片重差異限度為±5%。結(jié)果20片的平均片重為0.461 g,片重差異均在限度范圍內(nèi)。

    3 討論

    對(duì)乙酰氨基酚為較難溶解的藥物,故本品采用低黏度的HPMC作為骨架材料,制備其骨架顆粒,而鹽酸曲馬多水溶性較好,故考慮用難溶性的EC為骨架材料。體外釋藥試驗(yàn)結(jié)果表明,兩種主藥均具有較好的緩釋性,可達(dá)到試驗(yàn)?zāi)康摹?/p>

    本試驗(yàn)中研制的氨酚曲馬多緩釋片與市售的普通片相比具有明顯的緩釋性。市售普通片釋藥太快,雖有利于迅速控制疼痛癥狀,但藥效持續(xù)時(shí)間也過(guò)于短暫,患者需要頻繁用藥;而本品釋藥緩慢而持久,有利于減少給藥頻率,降低胃腸道刺激性,提高患者的依從性。建議臨床可先用普通片迅速控制癥狀,再使用緩釋片達(dá)到長(zhǎng)效的目的[5]。

    自制樣品中兩種主藥的含量是參考普通片的含量而定的,根據(jù)其緩釋性及臨床用藥特點(diǎn),可進(jìn)一步降低其含量。

    參考文獻(xiàn):

    [1]彭東明,黃可龍,劉艷飛,等.高效液相色譜法同時(shí)測(cè)定氨酚曲馬多片中2種組分的含量[J].中國(guó)新藥雜志,2006,15(2):120-122.

    [2]楊靜偉,劉曉放.HPLC法測(cè)定外用對(duì)乙酰氨基酚凝膠中對(duì)乙酰氨基酚的含量[J].黑龍江醫(yī)藥雜志,2007,20(3):198-199.

    [3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2010:附錄28-附錄73.

    [4]黃麗萍.國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)溶出度釋放度測(cè)定方法研究[D].廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué),2014.

    [5]Nossols,Schwarzbold M,Stadles TH.先期投放市場(chǎng)用于治療疼痛的曲馬多緩釋片,100、150、200 mg,3組劑量的售后調(diào)查研究[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2000,6(1):59-63.

    Preparation and in Vitro Drug Release of Paracetamol and Tramadol Hydrochloride Substained Release Tablets

    He Wen1,Bo Gu1,2,Tan Yi2
    (1.Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan,Hubei,China 430060;2.School of Pharmaceutical Science,Wuhan University,Wuhan,Hubei,China 430071)

    Abstract:Objective To prepare paracetamol(PT)and tramadol hydrochloride(TH)sustained release tablets and study the in vitro drug release.Methods Hydroxypropyl methylcellulose(HPMC K4M)was used as the matrix to prepare PT granules,and ethyl cellulose (EC)combined with HPMC4M was applied as the matrix to prepare tramadol hydrochloride granules,and single factor investigation was used to optimize the granules.The above two granules were mixed in the proper proportion(respectively 250 mg and 60 mg per tablet)and compressed for the preparation of paracetamol and tramadol hydrochloride sustained release tablets.The quality of the tablets was investigated,and an HPLC method was used to determine the two drugs simultaneously.The in vitro release behavior of the sustained release tablets was studied using a basket method,and compared with that of the marketed common tablets.Results The quality of paracetamol and tramadol hydrochloride sustained release tablets met the requirements in Chinese pharmacopeia.The established HPLC method could be used for the simultaneous determination of the two drugs.The in vitro release behavior of the sustained release tablets fitted first-order equation,suggesting notable sustained release property when compared with that of the common tablets.Conclusion The preparation of paracetamol and tramadol sustained release tablets is simple with promising quality,reliable content determination method and notable sustained release property.

    Key words:paracetamol;tramadol hydrochloride;sustained release tablets;preparation;in vitro drug release

    中圖分類(lèi)號(hào):TQ460.6;R971 +.1

    文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

    文章編號(hào):1006-4931(2016)07-0013-05

    作者簡(jiǎn)介:何文,博士研究生,主任藥師,研究方向?yàn)樗幬镄轮苿┡c新技術(shù),(電子信箱)hwzxd@163.com;談弋(1970-),碩士研究生,工程師,研究方向?yàn)樗幬镄轮苿┡c新技術(shù),本文通訊作者,(電子信箱)tan@whu.edu.cn。

    收稿日期:(2015-07-28)

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