芳乙酸類化合物的合成研究進(jìn)展II

陳葉童，徐 歡，楊 杰，毛春飛，陳繼漆，李 見，魏 斌，鄭土才,*

（1.衢州學(xué)院化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 衢州 324000；2.江蘇迪安化工有限公司，江蘇 灌南 223500）

筆者在第1部分?jǐn)⑹隽肆闾既〈紵N與2個及以上碳原子單元連接法合成芳乙酸類化合物的研究進(jìn)展[1]。本文接著介紹單碳基團(tuán)取代芳烴與1個及以上碳原子單元的直接或間接連接法合成芳乙酸類化合物的研究進(jìn)展。

2 單碳基團(tuán)取代芳體烴與1個及以上碳原子單元連接法

2.1 甲基芳烴與1個及以上碳原子單元反應(yīng)

2.1.1 直接羧化反應(yīng)和直接酯化、水解反應(yīng)

芳烴環(huán)上甲基受吸電子基團(tuán)活化，被強(qiáng)堿奪去質(zhì)子形成碳負(fù)離子，直接與二氧化碳發(fā)生親核加成、酸化得到芳乙酸。形成的碳負(fù)離子也可以與氯甲酸酯或碳酸酐等發(fā)生縮合得到芳乙酸酯，水解得到芳乙酸：

Shabanov等報(bào)道了1種由鈉、氯苯、甲苯和催化劑直接反應(yīng)制備苯乙酸的方法，鈉與氯苯先反應(yīng)生成苯基鈉，再與甲苯反應(yīng)產(chǎn)生芐基碳負(fù)離子，與干冰直接羧化得到苯乙酸，收率92%[2]。甲苯的芳環(huán)缺少強(qiáng)吸電子基團(tuán)，需要使用苯基鈉那樣的強(qiáng)堿，反應(yīng)條件較為苛刻，不適用于有敏感基團(tuán)存在的甲基芳烴。

Salman等報(bào)道，4-甲基水楊酸以溴乙烷（EtBr）、碳酸鉀、二甲基亞砜（DMSO）進(jìn)行乙基化和酯化，再以正丁基鋰（n-BuLi）、二異丙胺（DIPA）、四氫呋喃（THF）、1,3-二甲基四氫嘧啶-2-酮（DMPU）處理，通入二氧化碳羧化得到糖尿病治療藥瑞格列奈中間體3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，總收率67%[3]：

仇章明等報(bào)道4-甲基水楊酸以溴乙烷、碳酸鉀、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）進(jìn)行乙基化和酯化，再以n-BuLi、DIPA、2-甲基四氫呋喃處理，通入二氧化碳羧化得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，總收率61.5%[4]。錢珊等也以4-甲基水楊酸為原料，經(jīng)與溴乙烷/碳酸鉀反應(yīng)得2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，再在二異丙胺基鋰（LDA）、六甲基磷酰胺（HMPA）作用下生成相應(yīng)的芐基碳負(fù)離子，與二氧化碳直接羧化得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，產(chǎn)率73%[5]。

類似地，Aswathanarayanappa等報(bào)道，4-甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯以n-BuLi、DIPA、THF處理，再與叔丁氧碳酸酐反應(yīng)得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸叔丁酯，收率達(dá)81%[6]。王迷娟等以4-甲基水楊酸為原料，經(jīng)硫酸二乙酯（Et2SO4）同時酯化和醚化得到2-乙氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，再經(jīng)LDA作用生成碳負(fù)離子，與氯甲酸乙酯羧化（ClCOOEt）、NaOH水解得到3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸，總收率58%[7]：

Zheng等報(bào)道了1種1-氯-6-甲氧基異喹啉-3-醇的合成新法，2-甲基-4-甲氧基苯腈在LDA、THF、DMPU的作用下，低溫通入二氧化碳羧化得到2-氰基-5-甲氧基苯乙酸，收率82%，再經(jīng)氯化亞砜氯化、鹽酸催化環(huán)合得到目標(biāo)產(chǎn)物[8]。

2.1.2 芳烴活潑甲基與草酸酯縮合、斷裂氧化反應(yīng)

與2.1.1節(jié)類似，芳烴環(huán)上活潑甲基脫去質(zhì)子形成的碳負(fù)離子，也可以與草酸酯發(fā)生縮合得到芳基丙酮酸酯，再經(jīng)水解、斷裂氧化生成芳乙酸：

蔡可迎等以鄰硝基甲苯為原料，在乙醇鈉作用下與草酸二乙酯縮合，然后經(jīng)水解、雙氧水?dāng)嗔蜒趸玫洁徬趸揭宜幔章?2%；進(jìn)而以FeO(OH)或氫氧化鈉快速沉淀CuCl2和AlCl3的混合液制得的催化劑CuO-Al2O3催化水合肼還原得到鄰氨基苯乙酸，最后經(jīng)重氮化鹵置換反應(yīng)得到鄰鹵苯乙酸[9-10]。

郭希等報(bào)道，2-硝基-4-氯甲苯先與鈉/乙醇反應(yīng)，再與草酸二乙酯縮合得到2-硝基-4-氯苯丙酮酸乙酯，水解、雙氧水?dāng)嗔蜒趸玫?-硝基-4-氯苯乙酸，以2-硝基-4-氯甲苯計(jì)總收率40%，再經(jīng)硝基還原、環(huán)合、傅克?；频眯滦涂咕癫∷廄R拉西酮中間體5-(2-氯乙?；?-6-氯吲哚酮[11]。

孫平華等以2-甲基-3-硝基苯乙酸為原料，經(jīng)酰氯化、胺化、還原得N,N-二丙基-2-甲基-3-硝基苯乙胺。該中間體再與乙醇鈉、草酸二乙酯縮合，收率73%；水解、雙氧水?dāng)嗔蜒趸玫?-硝基-6-[2-(二丙胺基)乙基]苯乙酸，收率81%；最后經(jīng)還原、縮合等反應(yīng)合成抗帕金森氏癥藥鹽酸羅匹尼羅[12]。

2.2 鹵化芐與1個碳原子單元反應(yīng)法

2.2.1 鹵化芐的直接羰基化和羧基化反應(yīng)

鹵化芐在鈷、鈀等配合物催化下與一氧化碳、水進(jìn)行羰基化合成芳乙酸是研究得較多的一種芳乙酸合成方法。鹵化芐還可以與二氧化碳通過電解還原羧化，合成芳乙酸，避免了價格昂貴的羰基化催化劑及劇毒的一氧化碳：

Qiu等詳細(xì)研究了氯化芐經(jīng)羰基化合成苯乙酸的多種影響因素，包括催化劑的種類和含量、溶劑、加料方式、反應(yīng)溫度、氫氧化鈉和三苯基膦含量、表面活性劑、有機(jī)相與水相的相比等，得到最優(yōu)催化劑為Pd(PPh3)2Cl2，優(yōu)化條件下苯乙酸收率高達(dá)97.6%[13]。李劍利等報(bào)道了同一反應(yīng)，以Co(PPh3)2Cl2為主催化劑，短鏈2-烷基-1-二(2-羥乙基)-2-咪唑啉氯化物為相轉(zhuǎn)移催化劑，但苯乙酸收率僅為30%左右[14]。然而，金洗郎等報(bào)道了同一反應(yīng)，也是以Co(PPh3)2Cl2為主催化劑，短鏈2-烷基-1-二(2-羥乙基)-2-咪唑啉氯化物為相轉(zhuǎn)移催化劑，苯乙酸收率達(dá)70%左右[15]。

王立中等以鄰氯氯芐為原料，八羰基二鈷為催化劑，氫氧化鈉和一氧化碳共同作用下直接羰基化合成鄰氯苯乙酸?？疾炝瞬煌磻?yīng)條件對收率的影響，優(yōu)化反應(yīng)條件為：常壓下，醇水體積比為2:1，氫氧化鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%，催化劑與鄰氯氯芐的量比1:40，反應(yīng)溫度50℃，產(chǎn)率達(dá)74.5%[16]。

鐘建新等、何人寶等報(bào)道2,4,5-三氟氯芐與一氧化碳在催化劑四羰基鈷鹽存在下進(jìn)行羰基化反應(yīng)，得到2,4,5-三氟苯乙酸，收率89%[17-18]。

Jones等報(bào)道了氯芐類化合物經(jīng)鈀催化的羰基化合成芳乙酸及其酯類化合物的研究，催化劑為2-溴甲基苯甲醇、2-溴和2-碘苯甲醇、2-碘苯乙醇衍生的有機(jī)鈀配合物[19]。

王萍等報(bào)道了對二甲苯經(jīng)氯甲基化和催化羰基化合成2,5-二甲基苯乙酸的工藝，其中羰基化以Pd(PPh3)2Cl2、Pd(PPh3)4或 Pd(PPh3)2(OAc)2為催化劑，三乙胺或吡啶、叔戊醇或異丙醇存在下進(jìn)行，收率87%[20]。

Isse等報(bào)道氯化芐類化合物在二氧化碳飽和的乙腈中在銀陽極發(fā)生電催化還原性羧化，得到苯乙酸類化合物，氯芐、對三氟甲基氯芐和對甲氧基氯芐均得到收率很高的對應(yīng)的苯乙酸[21]。

陸嘉星等以對氯甲基苯乙烯為原料，在四丁基氟硼酸銨和DMF中，在常壓以二氧化碳飽和后恒電流電解，后處理得到對乙烯基苯乙酸[22]。

2.2.2 鹵化芐的格氏試劑羧化反應(yīng)

鹵化芐與鎂在THF等非質(zhì)子性溶劑中反應(yīng)生成格氏試劑，再與干冰或二氧化碳反應(yīng)、水解得到芳乙酸：

這種方法是經(jīng)典的芳乙酸合成方法之一，但反應(yīng)條件要求較高，芳環(huán)上不能帶有能與格氏試劑反應(yīng)的官能團(tuán)如羥基、羰基等。

吳永蘭等先以氯芐與鎂、THF反應(yīng)得到格氏試劑，與二氧化碳加成得到苯乙酸，進(jìn)一步與對苯二酚在BF3-Et2O、DMF、PCl5中反應(yīng)合成6-羥基異黃酮[23]。

祝宏等以聯(lián)苯為原料，經(jīng)氯甲基化得氯甲基聯(lián)苯，再經(jīng)格氏試劑與二氧化碳加成、酸化生成聯(lián)苯乙酸，以聯(lián)苯計(jì)總收率53.2%[24]。

張群輝等報(bào)道了一種2,4,5-三氟苯乙酸的合成，2,4,5-三氟氯芐在引發(fā)劑存在和有機(jī)溶劑中與鎂反應(yīng)得到格氏試劑，通入二氧化碳反應(yīng)，水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，收率70%以上[25]。馮秀娟等報(bào)道了類似的工藝，2,4,5-三氟氯芐或溴芐在引發(fā)劑1,2-二溴乙烷存在和有機(jī)溶劑如THF或甲基叔丁基醚中與鎂反應(yīng)得到格氏試劑，加入固體干冰反應(yīng)，水解得到2,4,5-三氟苯乙酸，收率接近定量[26]。

2.2 .3 鹵化芐的氰化、水解反應(yīng)法

鹵化芐與金屬氰化物（MCN）經(jīng)親核取代反應(yīng)生成芳乙腈，水解得到芳乙酸：

該法是芳乙酸的經(jīng)典合成方法之一，氰化反應(yīng)一般需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑（PTC）。缺點(diǎn)是氰化物劇毒，水解要控制條件使腈完全轉(zhuǎn)化為酸。

為了開發(fā)苯乙酸的綠色制備工藝，石超君和呂秀陽系統(tǒng)的研究了近臨界水中苯乙腈的無催化水解反應(yīng)動力學(xué)。結(jié)果表明，苯乙腈水解反應(yīng)為典型的連串反應(yīng)，苯乙酰胺為中間產(chǎn)物，且能高選擇性地得到最終產(chǎn)物苯乙酸。并以一級連串反應(yīng)動力學(xué)模型對實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合，得到了苯乙腈、苯乙酰胺水解反應(yīng)活化能分別為64.4、82.4 kJ/mol[27-28]。該工藝反應(yīng)過程無需加任何催化劑，解決了酸、堿催化水解的污染，過程簡單、綠色，產(chǎn)品純度和收率高。

傅杰等考察了不同二氧化碳添加量對高溫液態(tài)水中苯乙腈水解的影響，計(jì)算了不同二氧化碳添加量和不同溫度對高溫液態(tài)水反應(yīng)體系pH的影響。結(jié)果表明，在473.2 K，0、0.2、0.4 MPa二氧化碳壓力下的水解反應(yīng)速率常數(shù)分別為0.62×10-3、0.41×10-3、0.30×10-3min-3，而相對應(yīng)的pH分別為5.6、4.1、3.9[29]。對于堿催化機(jī)理為主導(dǎo)的苯乙腈水解反應(yīng)，二氧化碳的加入不但不能促進(jìn)苯乙腈在高溫液態(tài)水中的水解，反而會降低苯乙腈的水解速率，加入量越大，影響越大。

針對高溫液態(tài)水中苯乙腈無催化水解制苯乙酸反應(yīng)速度慢的缺點(diǎn)，任浩明和呂秀陽又提出了含氨高溫液態(tài)水中苯乙腈水解制備苯乙酰胺和苯乙酸的方法，并研究了該條件下苯乙腈水解反應(yīng)的動力學(xué)。動力學(xué)擬合結(jié)果表明，氨的加入主要提高了苯乙腈水解產(chǎn)生苯乙酰胺的速度，而對苯乙酰胺進(jìn)一步水解產(chǎn)生苯乙酸的影響相對較小。當(dāng)氨加入量為229.8 mg/L時苯乙腈和苯乙酰胺水解反應(yīng)活化能分別降低至57.2、67.7 kJ/mol-，因而氨的加入有可能改變了苯乙腈水解反應(yīng)的途徑。所得苯乙酰胺和苯乙酸可以通過調(diào)節(jié)pH加以分離[30-31]。由于氨易于回收，因此該方法具有簡單、環(huán)境友好的特點(diǎn)。

吳毅等以對氯苯乙腈為原料，經(jīng)四丁基溴化銨（TBAB）催化的質(zhì)量分?jǐn)?shù)30%氫氧化鈉水解得到對氯苯乙酸，收率78.0%；再經(jīng)N-溴代丁二酰亞胺（NBS）溴代和微波輔助碳酸鈉水解制得農(nóng)業(yè)殺菌劑雙炔酰菌胺中間體4-氯-α-羥基苯乙酸[32]。

Baelen等研究了對氯苯乙腈和3,4-二甲氧基苯乙腈在微波作用下的氫氧化鉀/水/甲苯兩相水解反應(yīng)。對氯苯乙腈在微波功率50 W、160℃反應(yīng)30 min，相應(yīng)酸的收率為92%。3,4-二甲氧基苯乙腈在微波功率50 W、160℃反應(yīng)8 h，相應(yīng)酸的收率為80%，還有8%的酰胺及2%未反應(yīng)的腈[33]。

郭新艷等以3,4-二甲氧基苯乙腈為原料，經(jīng)氫氧化鈉、水、甲醇水解得到3,4-二甲氧基苯乙酸，收率83%，再經(jīng)酰化、環(huán)化等得到天然產(chǎn)物番荔枝寧[34]。

朱玉松等以3,5-二甲氧基芐溴為原料，在無水乙醇中與NaCN反應(yīng)生成3,5-二甲氧基芐腈,收率96%。再在氫氧化鈉、水、甲醇作用下，水解得到3,5-二甲氧基苯乙酸，收率82%。再經(jīng)Knoevenagel、Perkin等反應(yīng)合成白藜蘆醇類似物[35]。

陳勇等將苯乙腈以濃硝酸、濃鹽酸硝化制得4-硝基苯乙腈，F(xiàn)e粉還原得到4-氨基苯乙腈，再在TBAB催化下，在C5H11ONO/Cu作用下，加噻吩偶聯(lián)得到4-(2-噻吩基)苯乙腈，最后在氫氧化鈉、水、乙二醇中水解得到4-(2-噻吩基)苯乙酸，總收率82%[36]。

Vincze等報(bào)道了5-羥基-4-甲氧基-2-溴苯乙腈經(jīng)氯芐、碳酸鉀的酚羥基芐基化和氫氧化鈉、水、乙醇水解、酸化得到5-芐氧基-4-甲氧基-2-溴苯乙酸，水解收率71%[37]。

陳康等以2,4-二氯芐氯為原料，在TBAB催化下進(jìn)行氰化，再以氫氧化鈉水解得到殺蟲殺螨劑螺螨酯中間體2,4-二氯苯乙酸，總收率84.8%[38]。

鄒建平等報(bào)道，對二甲苯經(jīng)甲醛、濃鹽酸的氯甲基化得到2,5-二甲基氯芐，收率83.6%；以TBAB催化氰化鈉水溶液的氰化得到2,5-二甲基苯乙腈，收率97.0%；最后以硫酸水溶液水解得到殺蟲殺螨劑螺蟲乙酯中間體2,5-二甲基苯乙酸，收率96.1%[39]。

李惠等以均三甲苯為原料，在甲醛、濃鹽酸作用下氯甲基化制得2,4,6-三甲基芐氯，再與氰化鈉在十六烷基三正丁基溴化銨（CTBAB）相轉(zhuǎn)移催化下氰化制得2,4,6-三甲基苯乙腈，2步收率83%。氫氧化鈉水解制得殺蟲殺螨劑螺螨甲酯中間體2,4,6-三甲基苯乙酸，收率94.3%[40]。劉宇等以均三甲苯經(jīng)甲醛、濃鹽酸的氯甲基化得到2,4,6-三甲基氯芐，不經(jīng)任何處理，直接以CTBAB催化氰化鈉水溶液的氰化得到2,4,6-三甲基苯乙腈，兩步收率88.7%，最后以硫酸水溶液水解得到2,4,6-三甲基苯乙酸，收率97.6%[41]。宋尚海等以2,4,6-三甲基苯乙腈為原料，在TBAB催化下經(jīng)堿性水解得到2,4,6-三甲基苯乙酸，收率約80%[42]。

蔡正艷等以1,3,5-三異丙苯為原料，在多聚甲醛、鹽酸作用下經(jīng)氯甲基化得到2-氯甲基-1,3,5-三異丙基苯，再在TBAB的催化下，與氰化鉀經(jīng)氰化反應(yīng)得到2,4,6-三異丙基苯乙腈，最后氫氧化鈉水解得到降血脂藥阿伐麥布中間體2,4,6-三異丙基苯乙酸，3步總收率95%[43]。

但飛君等以胡椒醛為原料，與甲醛、氫氧化鈉經(jīng)Cannizzaro反應(yīng)得到3,4-亞甲基二氧芐醇，收率99.2%。濃鹽酸氯化得到3,4-亞甲基二氧芐氯，收率95%。在十六烷基三甲基溴化銨（CTMAB）的催化下，氰化鈉氰化得到腈，收率85.9%。以氫氧化鈉在1-乙氧基-2-甲氧基乙烷、水中水解得到3,4-亞甲二氧基苯乙酸，收率85.6%。五氯化磷去保護(hù)得到3,4-二羥基苯乙酸[44]。

賀新等以3,4,5-三甲氧基苯甲醛為起始原料，經(jīng)TBAB、硼氫化鉀、水還原，氯化亞砜氯化，氰化鈉、TEBAC、水、甲苯氰化，氫氧化鈉水解“一鍋”反應(yīng)得到3,4,5-三甲氧基苯乙酸，總收率64.2%[45]。

孫晉瑞等以4-苯基芐基氯為原料，經(jīng)亞鐵氰化鉀、醋酸銅、DMF氰化及酸性水解制得聯(lián)苯乙酸，總收率82%。其中氰化劑亞鐵氰化鉀價廉、無毒，條件溫和，避免了劇毒的氰化物，具有較好的前景[46]。

Salem等在新穎5α-還原酶抑制劑合成中，報(bào)道了4-甲基-4’-苯氧基二苯酮以NBS、過氧化苯甲酰在四氯化碳中溴化，氰化鈉、二氧六環(huán)氰化和質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%氫氧化鈉水解，酸化合成4-(對苯氧基苯甲酰)苯乙酸，4步收率分別為44%、47%和63%[47]。

Lee等報(bào)道2-、3-或4-芐氧基氯芐經(jīng)氰化鈉、DMF氰化，稀硫酸、甲醇水解得到相應(yīng)的芐氧基苯乙酸，氰化和水解收率均在96%以上[48]。

Nakhostin等報(bào)道，2-鄰氟(或氯)苯基-4-氯苯甲酸經(jīng)氯化亞砜、乙醇酯化，氫化鋁鋰、THF還原，氯化亞砜、吡啶、苯氯化，氰化鈉、DMSO氰化生成相應(yīng)的2-鄰氟(或氯)苯基-4-氯苯乙腈，再經(jīng)氫氧化鉀、乙醇或丁醇的水解，酸化生成2-鄰氟（或氯）苯基-4-氯苯乙酸（或2-鄰氯苯基-4-氯苯乙酸）[49]。

李燕等、鐘建新等、劉一超等報(bào)道了1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化劑反應(yīng)得到2,4,5-三氟芐氯，再經(jīng)氰化、水解得到抗糖尿病藥西他列汀中間體2,4,5-三氟苯乙酸，其中氯化劑包括氯磺酸、氯化氫/硫酸、氯化鈉/硫酸、鹽酸/氯化鋅和三氯化磷/醋酸，氰化一般采用氰化鈉/PTC/乙醇/水、氰化亞銅/N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、氰化鈉或氰化鉀/離子液體如1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽等，水解可使用鹽酸/醋酸、硫酸/醋酸、或氫氧化鈉等，收率可達(dá)99%[50-52]。該工藝產(chǎn)品含量高，合成路線短，條件溫和。

每日優(yōu)鮮的前置倉基本在100平米左右，在SKU的選擇上采取精選模式，每日優(yōu)鮮只精選不到1000個商品，大型超市的SKU數(shù)量在2萬左右，天貓、京東的生鮮數(shù)量也能在4000個左右，所以每日優(yōu)鮮SKU的數(shù)量還不足超市的1/20。因?yàn)榉稚⒌男∶娣e前置倉容納不下太多的商品數(shù)量，超過數(shù)量的SKU在小倉中是分揀不出來的，這樣一來顧客可供選擇的余地太小了?？s減SKU，在短期內(nèi)可以提高流通效率，但從長期來看，其實(shí)是將用戶推向擁有更豐富選擇的競爭對手。

鹵化芐與金屬氰化物經(jīng)親核取代生成芳乙腈，進(jìn)而水解為芳乙酸的方法報(bào)道較多，其中鹵化芐可以通過芳烴的氯甲基化、甲基芳烴的自由基鹵化、芳醛、芳酸及其衍生物的還原、鹵化，或者轉(zhuǎn)化為磺酸酯代替鹵化芐。氰化反應(yīng)一般使用氰化鈉、氰化鉀或氰化亞銅，前2種氰化物的氰化一般在醇、水的均相，或甲苯、水的兩相體系中進(jìn)行，添加PTC可以加快反應(yīng)，提高收率。氰化亞銅氰化一般在強(qiáng)極性非質(zhì)子性溶劑如DMF、DMSO、NMP等中進(jìn)行。氰化物劇毒，影響了這些反應(yīng)的工業(yè)化應(yīng)用。水解反應(yīng)可以采用堿性水解或酸性水解，重點(diǎn)是如何控制反應(yīng)完全轉(zhuǎn)化為酸。

2.3 芳醛與1個及以上碳原子單元反應(yīng)法

芳醛可以通過多種方法轉(zhuǎn)化為芳乙酸，其中經(jīng)還原、鹵化或磺酸酯化、氰化、水解的4步反應(yīng)法，是最常用的實(shí)驗(yàn)室方法之一，已在2.2.3節(jié)中討論。

2.3.1 與硝基甲烷的縮合、氧化反應(yīng)

Matt等發(fā)現(xiàn)，伯烷基硝基化合物、伯溴代烴以及伯醇甲磺酸酯在亞硝酸鈉、醋酸和DMSO的作用下，可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的羧酸，其中2-苯基-1-硝基乙烷、2-苯基-1-溴乙烷和2-苯基-1-乙醇甲磺酸酯分別得到收率為95%、85%和45%的苯乙酸，反應(yīng)條件十分溫和。溴代烴和甲磺酸酯被認(rèn)為是在反應(yīng)條件下先轉(zhuǎn)化為硝基烷烴的。2-芳基-1-硝基乙烷很容易由芳醛與硝基甲烷經(jīng)Knoevenagel縮合、選擇性還原烯鍵得到，也可以由硝基甲烷與氯芐類化合物經(jīng)硝基甲烷碳的烷基化獲得[53]。

許慧等以3,4-二甲氧基苯甲醛為原料，在醋酸銨、醋酸作用下與硝基甲烷經(jīng)Knoevenagel縮合得到3,4-二甲氧基-β-硝基苯乙烯，收率88.6%，硼氫化鉀選擇性還原烯鍵得到3,4-二甲氧基-(β-硝基乙基)苯，收率85.7%，再經(jīng)亞硝酸鈉、醋酸和DMSO作用得到罌粟堿、維拉帕米、貝凡洛爾等藥物中間體3,4-二甲氧基苯乙酸，收率82.5%[54]：

Nikalje等報(bào)道，芳醛與硝基甲烷經(jīng)類似羥醛縮合反應(yīng)即Henry反應(yīng)生成1-芳基-2-硝基乙醇，然后在Cu(II)鹽催化和30%的醋酸、甲醇水溶液中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為α-氧代芳乙酸：

醋酸銅的催化效果優(yōu)于硫酸銅或氯化銅。其中對甲基、對甲氧基、對氯取代苯的衍生物，3,4,5-三甲氧基、3-硝基-4-甲基取代苯的衍生物，2-萘基和2-呋喃基的衍生物均能獲得較好的效果，收率59%～93%[55]。α-氧代芳乙酸可經(jīng)已知方法還原為芳乙酸，見1.1.2節(jié)[1]。硝基甲烷與芳醛的Henry反應(yīng)易于進(jìn)行、條件溫和、收率良好，該方法具有一定的實(shí)用價值。

2.3.2 經(jīng)轉(zhuǎn)化為扁桃酸、還原脫羥基反應(yīng)

鄧旭忠等以3,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料，在氯仿、氫氧化鈉和PTC作用下制得3,4,5-三甲氧基扁桃酸,收率71.7%，其中CTMAB與聚乙二醇-600（PEG-600）合用優(yōu)于CTMAB或三乙基芐基氯化銨（TEBAC）。3,4,5-三甲氧基扁桃酸在Me3SiCl、NaI、Zn、乙腈作用下經(jīng)還原反應(yīng)合成肌松藥米庫氯銨中間體3,4,5-三甲基苯乙酸，收率91.0%。其中還原反應(yīng)的較佳原料3,4,5-三甲氧基扁桃酸、Me3SiCl、NaI、Zn的摩爾比為1:1.25:1.23:3[56]。鄒永等報(bào)道了類似的反應(yīng)，其中3,4,5-三甲氧基苯甲醛與氯仿、堿和PTC作用制備3,4,5-三甲氧基扁桃酸的最高收率73.3%，3,4,5-三甲氧基扁桃酸鈉的還原在二水氯化亞錫、濃鹽酸中進(jìn)行，得到3,4,5-三甲氧基苯乙酸，收率74.4%[57]。

戴康報(bào)道4-乙氧基苯甲醛與氯仿、氫氧化鈉在TEBAC催化下制得4-乙氧基扁桃酸，收率90%，再以亞磷酸在水/乙醇體系中還原得到4-乙氧基苯乙酸，收率75%[58]。

高瑩等報(bào)道2,4,6-三甲基苯甲醛與氯仿、氫氧化鈉、甲基三辛基氯化銨作用得到α-羥基-2,4,6-三甲基苯乙酸，重結(jié)晶后收率52%。再經(jīng)次磷酸、氫氧化鈉還原反應(yīng)得到殺蟲殺螨劑螺蟲甲酯中間體2,4,6-三甲基苯乙酸，收率91%[59]。

Milne等報(bào)道了1種鈀催化的扁桃酸酯脫羥基合成芳乙酸酯的方法。具體工藝是，先以二苯氧基磷酰氯活化扁桃酸酯的羥基，生成磷酸酯型中間體，再經(jīng)鈀催化的硼氫化鈉還原脫羥基，其中活化生成磷酸酯的反應(yīng)以三乙胺為縛酸劑，4-二甲胺基吡啶（DMAP）為催化劑，THF為溶劑。結(jié)果表明，還原反應(yīng)的最佳金屬配體組合是Pd(ACN)2Cl2/BINAP（ACN 為乙腈，BINAP 為 1,1′-聯(lián)萘-2,2′-雙二苯膦），最佳還原體系為硼氫化鈉、THF、乙二醇二甲醚（DME）。但三乙胺-甲酸、甲酸銨也能得到不錯的效果。苯環(huán)上帶吸電子或給電子的取代基均可獲得良好的結(jié)果[60]。

芳醛也可以通過與氫氰酸加成得到α-羥基芳乙腈，水解得到扁桃酸，因此經(jīng)扁桃酸或酯還原脫羥基制備芳乙酸的方法具有較高的實(shí)用價值。

2.3.3 經(jīng)Darzens縮合、水解、氧化反應(yīng)

芳醛與鹵乙酸酯、醇鈉等作用，發(fā)生Darzens縮合反應(yīng)生成β-芳基-α,β-環(huán)氧丙酸酯，經(jīng)水解、酸化、脫羧重排得到芳乙醛，氧化得到芳乙酸：

方方等以異香草醛為原料，經(jīng)芐溴、碳酸鉀的芐基化制得3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛，再與氯乙酸乙酯、乙醇鈉，經(jīng)Darzens縮合、氫氧化鈉水解、鹽酸酸化脫羧重排反應(yīng)制得3-芐氧基-4-甲氧基苯乙醛，分離濃縮液直接以亞氯酸鈉、雙氧水氧化制得3-芐氧基-4-甲氧基苯乙酸，以3-芐氧基-4-甲氧基苯甲醛計(jì)總收率86%[61]。

李星等報(bào)道，3,4,5-三甲氧基苯甲醛與氯乙酸甲酯、碳酸鉀、TEBAC、DMF經(jīng)Darzens縮合、水解、酸化、脫羧重排生成3,4,5-三甲氧基苯乙醛，收率78.4%。再以亞氯酸鈉/雙氧水氧化得到3,4,5-三甲氧基苯乙酸，收率86.3%[62]。

由以上2例可見，芳醛經(jīng)Darzens縮合、水解、脫羧重排、氧化制備芳乙酸的方法雖然步驟較多，但多數(shù)中間體無需分離，反應(yīng)條件溫和，總收率較高。

2.3.4 其他方法

除以上3種方法外，芳醛還可以通過以下一些特殊方法轉(zhuǎn)化為芳乙酸。

Zhou等報(bào)道了1種芳醛與N-(2,3,4,6-四-O-特戊?；?D-吡喃葡萄糖)胺縮合形成席夫堿，再與三甲硅基腈、溴化亞銅加成得到α-氨基腈，最后在氫溴酸、醋酸、二氯甲烷、水存在下發(fā)生碳－氮鍵斷裂，生成芳乙酸的方法：

共研究了10種芳醛，包括羥基、甲氧基、甲基、氯、氟、硝基等取代芳醛，其中生成席夫堿的收率90%～96%，生成α-氨基腈的收率85%～92%，生成芳乙酸的收率為85%～93%[63]。該方法的模板胺N-(2,3,4,6-四-O-特戊?；?D-吡喃葡萄糖)胺可以套用，反應(yīng)條件溫和，適用范圍廣，具有一定的實(shí)用價值。

Huh等報(bào)道，芳醛與四溴化碳、三苯基膦反應(yīng)生成2,2-二溴芳乙烯，再與胺反應(yīng)轉(zhuǎn)化為芳乙酰胺，最后經(jīng)水解得到芳乙酸。第2步轉(zhuǎn)化中，吡咯烷和氫氧化鉀為最佳的胺和堿[64]：

該方法適用范圍廣，甲基、甲氧基、氯、三氟甲基、氰基、硝基等取代的芳醛均能獲得良好收率的芳乙酸（三步反應(yīng)的收率分別為73%～99%、81%～99%和91%～99%）。該方法試劑易得、條件溫和，但四溴化碳和三苯基磷價格較高，分子量大，吡咯烷價格高等，因此主要適合實(shí)驗(yàn)室使用。

Williams等報(bào)道3-甲氧基-4-乙酰氧基-2-硝基苯甲醛和3-甲氧基-4-乙酰氧基-5-硝基苯甲醛與N-乙酰甘氨酸以醋酸鈉/醋酐縮合、鹽酸/醋酸水解、雙氧水/氫氧化鈉氧化三步反應(yīng)，生成相應(yīng)的苯乙酸，3步反應(yīng)總收率達(dá)43%[65]。

張黔等報(bào)道了類似的合成方法，3,4,5-三甲氧基苯甲醛與N-苯甲酰甘氨酸在醋酸鈉、醋酐中縮合得到4-亞芐基-2-苯基惡唑酮，雙氧水和氫氧化鈉氧化、酸化得到3,4,5-三甲氧基苯乙酸，3步反應(yīng)總收率58%[66]：

以上芳醛與N-乙?；騈-苯甲酰甘氨酸為原料的3步反應(yīng)方法，原料價廉易得，但收率偏低，需要進(jìn)一步改進(jìn)。

[1]葉盼盼,金耀來,鄭土才,等.芳乙酸類化合物的合成研究進(jìn)展I[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2015,22(1):46-53.

[2]Shabanov A L,Ramazanova E M.Methods of phenylacetic acid production:US2007/010685[P].2007-01-11.

[3]Salman M,Babu S J,Ray P C,et al.An efficient and costeffectivesynthesisof3-ethoxy-4-ethoxycarbonylphenylacetic acid:a key acid synthon of repaglinide[J].Org Proc Res Dev,2002,6:184-186.

[4]仇章明.3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法:CN 101891621[P].2010-11-24.

[5]錢珊,何宇欣,王周玉.3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成研究[J].安徽農(nóng)業(yè)科學(xué),2011,39(29):17907-17908.

[6]Aswathanarayanappa C,Ujire S,Puthiaparampil T T,et al.Ethyl 4-(2-tert-butoxy-2-oxoethyl)-2-ethoxybenzoate,intermediate for the preparation of repaglinide:WO2005/019140[P].2005-03-03.

[7]王迷娟,張秋佳,尹大力.3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(6):378-379.

[8]Zheng Z B,Wang A X,Scola P,et.al.Improved synthesis of 1-chloro-6-methoxyisoquinoline-3-ol and its derivatives[J].Synth.Commun,2009,39,1264-1272.

[9]蔡可迎,王桃霞,高媛.鄰鹵苯乙酸的合成[J].化工進(jìn)展,2006,25(10):1214-1216.

[10]蔡可迎,丁明潔,宗志敏,等.鄰鹵苯乙酸合成方法的改進(jìn)[J].湖北大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2007,29(1):82-84,88.

[11]郭希,楊藝虹,張珩,等.5-(2-氯乙?；?-6-氯吲哚酮的合成[J].武漢工程大學(xué)學(xué)報(bào),2010,32(11):25-27.

[12]孫平華,陳衛(wèi)民,李冰淵.鹽酸羅匹尼羅的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(1):7-8.

[13]Qiu Z,He Y,Zheng D,et al.Study on the synthesis of phenylaceticacidbycarbonylationofbenzylchlorideundernormal pressure[J].J Nat Gas Chem,2005,14:40-46.

[14]李劍利,校大偉,萬克柔,等.芐基氯羰基化合成苯乙酸鈷復(fù)合相轉(zhuǎn)移催化體系:CN 101816952[P].2010-09-01.

[15]金洗郎,李劍利,王淑莉,等.芐基氯羰基化合成苯乙酸的方法:CN102050721[P].2011-05-11.

[16]王立中,卞小琴.鄰氯苯乙酸的合成研究[J].天津化工,2011,25(1):49-50.

[17]鐘建新,何人寶.2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法:CN101092345[P].2007-12-26.

[18]何人寶,王鶯妹,金逸中,等.2,4,5-三氟苯乙酸的合成[J].化工生產(chǎn)與技術(shù),2011,18(3):4-6.

[19]Jones R V H,Lindsell W E,Palmer D D,et al.Palladiumcatalyzed carbonylation of arylmethyl halides:efficient synthesis of arylacetic acid and esters[J].Tetrahedron Lett.2005,46:8695-8697.

[20]王萍,樊小彬,林行軍,等.一種2,5-二甲基苯乙酸的制備方法:CN102140062[P].2011-08-03.

[21]IsseA A,Gennaro A.Electrocatalyticcarboxylation of benzyl chloridesat silver cathodes inacetonitrile[J].ChemCommun,2002,23(23):2798-2799.

[22]陸嘉星,胡磊磊,王歡,等.一種對乙烯基苯乙酸的制備方法:CN101717949[P].2010-06-02.

[23]吳永蘭,李廣利,文耀智.6-羥基異黃酮的微波合成研究[J].廣東化工,2011,38(8):15-16

[24]祝宏,潘盛鋼,劉永瓊,等.聯(lián)苯乙酸的合成新工藝研究[J].化學(xué)工程與裝備,2010(8):18-20,29.

[25]張群輝,黃明旺,陶開躍.三氟苯乙酸和西他列汀的制備方法:CN101429115[P].2009-05-13.

[26]馮秀娟,譚君,楊帆,等.一種2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法:CN101823952[P].2010-09-08.

[27]石超君,呂秀陽.近臨界水中苯乙腈無催化水解反應(yīng)動力學(xué)[J].高?；瘜W(xué)工程學(xué)報(bào),2009,23(2):252-257.

[28]呂秀陽,石超君.近臨界水介質(zhì)中苯乙腈無催化水解制備苯乙酸的方法:CN101161626[P].2008-04-16.

[29]傅杰,任浩明,呂秀陽.CO2對高溫液態(tài)水中苯乙腈水解反應(yīng)的影響[J].精細(xì)化工,2012,29(1):86-90.

[30]任浩明,呂秀陽.含氨高溫液態(tài)水中苯乙腈水解反應(yīng)動力學(xué)[J].化工學(xué)報(bào),2009,60(6):1435-1441.

[31]呂秀陽,任浩明.含氨高溫液態(tài)水介質(zhì)中苯乙腈水解同時制備苯乙酰胺和苯乙酸的方法:CN101381325[P].2009-03-11.

[32]吳毅,范謙,程珂.微波輔助合成4-氯-α-羥基苯乙酸[J].化工時刊,2011,25(10):27-28.

[33]Baelen,G.V,Maes,B.U.W.Study of the microwave-assisted hydrolysis of nitriles and esters and the implementation of this system in rapid microwave-assisted Pd-catalyzed amination[J].Tetrahedron,2008,64:5604-5619.

[34]郭新艷,姜申德.番荔枝寧合成工藝[J].精細(xì)化工,2010,27(9):882-884.

[35]朱玉松,羅世能,沈永嘉.白藜蘆醇類似物的合成[J].有機(jī)化學(xué),2006,26(7):958-962.

[36]陳勇,許志獻(xiàn),黃亮.4-(2-噻吩基)苯乙酸及其衍生物的合成[J].化學(xué)世界,2006(5):296-298.

[37]Vincze Z,Biro A B,Csekei M,et al.The palladium-catalyzed preparation of condensed tetracyclic heterocycles and their applications to the synthesis of rac-mangochinine[J].Synthesis,2006(8):1375-1385.

[38]陳康,李惠,趙東江.2,4-二氯苯乙酸合成工藝研究[J].精細(xì)化工中間體,2010,40(2):16-17.

[39]鄒建平,尹篤林,趙東江,等.2,5-二甲基苯乙酸合成工藝改進(jìn)研究[J].精細(xì)化工中間體,2015,45(2):20-22.

[40]李惠,徐西之,趙東江.2,4,6-三甲基苯乙酸的合成研究[J].精細(xì)化工中間體,2010,40(1),15-17.

[41]劉宇,趙東江,楊彬,等.2,4,6-三甲基苯乙酸合成工藝改進(jìn)研究[J].精細(xì)化工中間體,2014,44(1):10-12.

[42]宋尚海,金雪光張國鑫.2,4,6-三甲基苯乙腈合成2,4,6-三甲基苯乙酸[J].浙江化工,2010,41(11):5-7.

[43]蔡正艷,寧奇,周偉澄.阿伐麥布的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2005,36(8):453-454.

[44]但飛君,田瑛,董俊興.3,4-二羥基苯乙酸的合成[J].化學(xué)試劑,2005,27(10):623-624.

[45]賀新,邱岳進(jìn).3,4,5-三甲氧基苯乙酸的合成工藝改進(jìn)[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2010,27(1):32-34.

[46]孫晉瑞,劉宜輝,張治法,等.一步法合成4-聯(lián)苯乙酸[J].食品與藥品,2013,15(2):115-117.

[47]Salem O I A,Frotscher M,Scherer C,et al.Novel 5αreductase inhibitors:synthesis,structure-activity studies,and pharmacokinetic profile of phenoxy-benzoylphenyl acetic acids[J].J Med Chem 2006,49:748-759.

[48]Lee J,Lee J H,Kim S Y,et al.2-Benzyl and 2-phenyl-3-hydroxypropyl pivalatesasproteinkinaseCligands[J].Bioorg Med Chem Lett,2006,14:2022-2031.

[49]Nakhostin A,Mirseyyedhosein S,Toolabi M,et al.Syntheis,conforma-tionalassignment,andanti-inflammatoryactivities ofN-arylidene-2-(4-chloro-2-(2-substituted phenoxy)phenyl)acetic acid hydrazides[J].Med Chem Res,2016,25:2220-2236.

[50]李燕,彭光榮,袁云龍,等.2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法:CN1749232[P].2006-03-22.

[51]鐘建新,邵鴻鳴.2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法:CN101659611[P].2010-03-03.

[52]劉一超,王秀云,孫為仁,等.2,4,5-三氟芐氯和2,4,5-三氟苯乙酸的制備方法:CN102690166[P].2012-09-26.

[53]Matt C,Wagner A,Mioskowski C.Novel transformation of primary nitro-alkanes and primary alkyl bromides to the corresponding carboxylic acids[J].J Org Chem,1997,62:234-235.

[54]許慧,蔣玉仁,陳芳軍.3,4-二甲氧基苯乙酸的合成新法合成[J].廣州化工,2009,37(1):39-41.

[55]Nikalje M D,Ali I S,Dewkar G K,et al.Synthesis of arylαketo-acids via the Cu-catalyzed conversion of aryl nitroaldol products[J].Tetrahedron Lett,2000,41:959-961.

[56]鄧旭忠,黃順,王岳群.3,4,5-三甲氧基苯乙酸的合成[J].精細(xì)化工,2011,28(12):1240-1243.

[57]鄒永,都建立,陳大峰,等.一種雙或多甲氧基取代苯乙酸的制備方法:CN101274888[P].2008-10-01.

[58]戴康.一種制備4-乙氧基苯乙酸的方法:CN102531884[P].2012-07-04.

[59]高瑩,聶光輝,方旭兵.2,4,6-三甲基苯乙酸的合成新方法[J].精細(xì)化工中間體,2011,41(4):49-51.

[60]Milne J E,Murry J A,King A,et al.Pd-catalyzed deoxygenation of mandelate esters[J].J Org Chem,2009,74:445-447.

[61]方方,吉愛國.3-芐氧基-4-甲氧基苯乙酸的制備[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(2):80-81.

[62]李星,張俊,李楊,等.3,4,5-三甲氧基苯乙酸的合成新工藝研究[J].浙江理工大學(xué)學(xué)報(bào),2013,30(4):616-619.

[63]Zhou G B,Zhang P F,Pan Y J.A novel method for synthesis of arylacetic acids from aldehydes,N-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloylated-D-glucopyranosyl)amine and trimethylsilylcyanide[J].Tetrahedron.2005,61:5671-5677.

[64]Huh D H,Jeong J S,Lee H B,et al.An efficient method for one-carbon elongation of aryl aldehydes via their dibromoalkene derivatives[J].Tetrahedron,2002,58:9925-9932.

[65]Williams R W,Cao J,Tsujishima H,et al.Asymmetric stereocontrolled total synthesisof Paraherquamide A[J].JAm Chem Soc,2003,125:12172-12178.

[66]張黔,張燦.Erlenmeyer-Plochl反應(yīng)制備3,4,5-三甲氧基苯乙酸[J].藥學(xué)進(jìn)展,2013,37(6):280-283.