局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后多西他賽同步放化療的放射性不良反應(yīng)觀察*

陸穎　黃海欣　楊慧　陳達(dá)桂

作者單位：廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科（廣西柳州市545005）

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局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后多西他賽同步放化療的放射性不良反應(yīng)觀察*

陸穎黃海欣楊慧陳達(dá)桂

摘要目的：對比觀察局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后多西他賽同步放化療與序貫放療的放射性不良反應(yīng)，評估多西他賽同步放化療模式的安全性、可行性。方法：收集2009年1月至2014年12月廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院155例女性乳腺癌病例，患者均行乳腺癌改良根治術(shù)，病理診斷為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，TNM分期為pT3～4pN1～3cM0或p任意TpN2～3cM0。采用氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺（FEC）化療方案后，密閉信封法隨機(jī)分為同步組（多西他賽化療時同步放療）78例、序貫組（多西他賽化療完成后放療）77例，觀察兩組放射性不良反應(yīng)及近期療效。結(jié)果：中位隨訪39（16～62）個月。同步組和序貫組的放射性不良反應(yīng)輕微，均無3～4級放射性皮膚反應(yīng)、癥狀性心肺放射損傷。1～2級放射性皮膚反應(yīng)同步組的發(fā)生率為89.7%（70/78）、序貫組為88.3% （68/77），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3年無復(fù)發(fā)生存率同步組為92.3%（72/78），序貫組為81.8%（63/77），兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046）。結(jié)論：局部晚期乳腺癌改良根治術(shù)后多西他賽同步放化療的放射性不良反應(yīng)輕微，與序貫治療比較提高了患者的3年無復(fù)發(fā)生存率，安全可行，可作為局部晚期乳腺癌的治療選擇。

關(guān)鍵詞乳腺腫瘤乳房切除術(shù)改良根治性化學(xué)療法放射療法輔助

作者單位：廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科（廣西柳州市545005）

*本文課題受廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費課題項目（編號：z2014394）資助

乳腺癌是中國女性最常見惡性腫瘤［1］。局部晚期乳腺癌的主要術(shù)式是改良根治術(shù)，術(shù)后輔助放療可有效降低疾病進(jìn)展風(fēng)險［2］。目前臨床推薦的輔助治療是放化療序貫?zāi)Ｊ剑罴呀M合一直存在爭議?，F(xiàn)代放療技術(shù)條件下的同步放化療在部分局部晚期實體瘤中獲得肯定。由于缺乏針對性研究，同步放化療在局部晚期乳腺中的作用尚不明確。本課題前期研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌改良根治術(shù)后多西他賽同步調(diào)強(qiáng)放療的不良反應(yīng)輕微，與序貫治療相比有提高局部晚期乳腺癌局部控制率、改善生存的趨勢［3］。本研究在前期的基礎(chǔ)上增加病例數(shù)并延長隨訪時間，探討同步放化療在局部晚期乳腺癌輔助治療的情況。

1　材料與方法

1.1病例資料

收集2009年1月至2014年12月廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院收治的155例女性乳腺癌病例資料，中位年齡46（23～65）歲，所有病例均接受乳腺癌改良根治術(shù)，病理診斷為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。AJCC TNM分期（第六版）為pT3～4pN1～3cM0或p任意TpN2～3cM0。入選標(biāo)準(zhǔn)：KPS評分＞60分，未合并其他腫瘤與嚴(yán)重心血管及肺部慢性病，既往均未接受過放化療。未納入Cerb-2過表達(dá)接受赫賽汀治療患者（表1）。

1.2方法

表1　155例患者臨床資料（例）Table 1 Clinical data of patients（n）

1.2.1化療155例乳腺癌患者術(shù)后3周行氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺（FEC）化療方案。氟尿嘧啶500mg/m2、表柔比星100 mg/m2、環(huán)磷酰胺500 mg/m2d1，靜脈滴入，1個療程/3周，共3個療程。隨后密閉信封法隨機(jī)分為同步組（多西他賽化療時同步放療）78例，序貫組（多西他賽化療完成后2周放療）77例。多西他賽100 mg/m2d1，靜脈滴入，1個療程/3周，共3個療程。治療結(jié)束后激素受體陽性患者根據(jù)絕經(jīng)狀態(tài)行內(nèi)分泌治療。

1.2.2放療CT模擬定位。胸壁采用6MV-X線調(diào)強(qiáng)放射治療（IMRT），劑量為50 Gy/25F，5周完成，皮膚受侵者使用1 cm厚度的組織補償膜。靶區(qū)包括疤痕外1 cm，上界為鎖骨頭下緣即第一肋骨下緣，下界為對側(cè)乳腺皮膚皺折下1～2 cm處，內(nèi)界為體中線內(nèi)1 cm處，外界為腋中線或背闊肌前緣。鎖骨上下區(qū)采用6MV-X線單野照射，劑量為50 Gy/25F，5周完成。主要危及器官限量：脊髓V400，雙肺V20＜25%，心臟V30＜10%。均未行腋窩及內(nèi)乳區(qū)照射。

1.2.3評價標(biāo)準(zhǔn)急性不良反應(yīng)根據(jù)NCI-CTC（3.0）不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級；晚期不良反應(yīng)根據(jù)RTOG晚期放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級?；颊咝乇诨蛄馨徒Y(jié)引流區(qū)出現(xiàn)臨床或病理診斷為腫瘤相關(guān)的新發(fā)病灶判定為局部/區(qū)域復(fù)發(fā)；頭顱、骨、任一內(nèi)臟或非區(qū)域淋巴結(jié)出現(xiàn)臨床或病理診斷為腫瘤相關(guān)的新發(fā)病灶判定為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用χ2檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法，生存期組間比較采用Long rank法。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療期間不良反應(yīng)

治療期間的急性不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)及放射性皮膚反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后均能緩解，無治療中斷病例。同步組中3～4級白細(xì)胞減少發(fā)生率為29.5%（23/78）、序貫組為31.2%（24/77），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.858）。同步組中3級胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為20.5%（16/78）、序貫組為22.1%（17/77），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.466）?；颊邿o4級胃腸道反應(yīng)發(fā)生。

1～2級放射性皮膚反應(yīng)發(fā)生率同步組為89.7% （70/78）、序貫組為88.3%（68/77），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.803），均無3～4級放射性皮膚反應(yīng)（圖1）。兩組放射性皮膚反應(yīng)的高峰均出現(xiàn)在放療19～21次期間，同步組的高峰出現(xiàn)時間稍早于序貫組（圖2）。未觀察到癥狀性心肺放射性不良反應(yīng)。

2.2治療后不良反應(yīng)

放療結(jié)束1個月后，所有患者的放射性皮膚反應(yīng)均消失。隨訪至2015年12月，中位隨訪時間為39 （16～62）個月。同步組中無癥狀心電圖改變發(fā)生率為60.3%（47/78）、序貫組為59.7%（46/77），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.473）。其中左側(cè)乳腺癌出現(xiàn)無癥狀心電圖改變的比例在同步組中為63.4%（26/ 41）、序貫組中為57.1%（24/42），右側(cè)乳腺癌出現(xiàn)無癥狀心電圖改變的比例在同步組中為56.8%（21/37）、序貫組中為62.9%（22/35），左、右側(cè)乳腺癌出現(xiàn)無癥狀心電圖改變的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.360）。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重心電圖、心肌酶異?；蜃笫疑溲?jǐn)?shù)下降比＞15%患者。同步組中無癥狀肺部影像學(xué)改變（胸部X線片上患側(cè)肺尖點片狀高密度影）發(fā)生率為42.3%（33/78），序貫組為40.3%（31/77），兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.834）。

2.3療效比較

所有患者均完成計劃治療。中位隨訪39（16～62）個月。同步組3年無復(fù)發(fā)生存率為92.3%、序貫組為81.8%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.046）；同步組3年無疾病進(jìn)展生存率和總生存率為76.9%和87.2%、序貫組為64.9%和81.8%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.073和P=0.342）。原發(fā)病灶分層分析顯示，pT3～4pN1～3cM0亞組中同步組3年無復(fù)發(fā)、無疾病進(jìn)展生存率為88.2%、0.6%，序貫組為69.4%、41.7%，兩組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.036，P=0.049）；同步組3年總生存率為79.4%，較序貫組為69.4%具有提高趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.313）。

圖1　同步組與序貫組放射性皮膚反應(yīng)發(fā)生率比較Figure 1 Comparisons of the rate of acute radiodermatitis between concurrent group and sequential group

圖2　同步組與序貫組放射性皮膚反應(yīng)高峰時間比較Figure 2 Comparisons of the peak time of acute radiodermatitis between concurrent group and sequential group

3　討論

乳腺腫塊巨大或有明顯區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危乳腺癌被定義為局部晚期乳腺癌，治療預(yù)后欠佳［4］。局部晚期乳腺癌的主要術(shù)式是改良根治術(shù)。術(shù)后放療可使淋巴結(jié)陽性患者的10年局部復(fù)發(fā)率下降17.9%，20年相關(guān)死亡率下降8.1%［2］。由于同步放化療的作用一直存在爭議，放化療序貫?zāi)Ｊ绞悄壳叭橄侔┬g(shù)后輔助治療的主要推薦模式。

放射性不良反應(yīng)是影響乳腺癌同步放化療的主要原因。Rou?ssé等［5］研究顯示：乳腺癌保乳術(shù)后二維放射技術(shù)同步放化療與序貫治療比較，粒細(xì)胞減少相關(guān)性發(fā)熱、3～4級白細(xì)胞下降、急性皮膚反應(yīng)及亞臨床心功能損害發(fā)生率更高（P=0.02）。本課題前期小樣本的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌改良根治術(shù)后，多西他賽同步調(diào)強(qiáng)放療的不良反應(yīng)輕微，與序貫治療相比未明顯增加放化療不良反應(yīng)［3］，本研究與前期的結(jié)果一致。放療技術(shù)改進(jìn)和同步化療藥物的合理應(yīng)用是本研究中同步放化療取得滿意效果的主要因素。

與傳統(tǒng)的Co60或二維放射技術(shù)相比，調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)可提高乳腺癌術(shù)后的局部控制率［6］，提高放療計劃的適形性和劑量均勻性，減輕放療不良反應(yīng)［7］。徐宜武等［8］研究顯示，乳腺癌調(diào)強(qiáng)放療均可明顯降低心臟V30、V40以及肺V20，而肺V20與放射性肺損傷的發(fā)生密切相關(guān)［9］。本研究中所有病例的心臟V30＜10%、V40＜5%，雙肺V20＜25%，患側(cè)肺V20在30%左右，有效地控制了放療劑量相關(guān)的心肺毒性。劑量良好的均勻性可有效地控制劑量熱點，減少3級以上放射性皮膚反應(yīng)的發(fā)生［10］。Pignol等［11］報道，與二維技術(shù)比較，調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)使保乳術(shù)后的急性皮膚反應(yīng)發(fā)生率下降16.6%（P=0.02）。本研究中照射靶區(qū)的胸壁V50≥95%、胸壁V55＜5%，在滿足治療要求同時較好地控制了高劑量范圍，因此同步組也未觀察到3級以上放射性皮膚反應(yīng)。

Chow等［12］與本研究設(shè)計相似的研究卻顯示了截然不同的結(jié)果，該研究中31例局部晚期乳腺癌患者行紫杉醇每周方案，術(shù)前行同步放化療，均采用三維、調(diào)強(qiáng)或TOMO等先進(jìn)放療技術(shù)，但仍有8例發(fā)生3級放射性肺炎，1例死于呼吸窘迫綜合征。有報道，乳腺癌術(shù)后紫杉醇3周方案的同步放化療顯示良好的耐受性，紫杉醇每周方案的同步放化療卻發(fā)生嚴(yán)重的劑量限制毒性及放射性肺炎，紫杉類同步放化療時劑量強(qiáng)度與放射性不良反應(yīng)相關(guān)，紫杉類3周方案可能更適合同步放療［13-14］。

在療效方面，本研究以乳腺癌改良根治術(shù)后放療指征明確的局部晚期乳腺浸潤性導(dǎo)管癌為研究對象，雖前期研究［3］中未體現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)獲益，但隨著病例數(shù)增加及隨訪時間延長，同步組的3年無復(fù)發(fā)生存率較序貫組提高了10.5%（P=0.046）。pT3～4pN1～3cM0期高風(fēng)險的患者行同步放化療不僅降低了局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，也提高了無疾病生存，與Kim等［15］的結(jié)論一致。

綜上所述，基于調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)的多西他賽同步放化療的放射性不良反應(yīng)輕微，可改善局部晚期乳腺癌患者改良根治術(shù)后的無復(fù)發(fā)生存及原發(fā)部位具有高危因素者的無疾病生存。可作為局部晚期乳腺癌患者的一種治療選擇。

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（2016-02-01收稿）

（2016-05-09修回）

（編輯：張抿校對：武斌）

陸穎專業(yè)方向為乳腺癌、頭頸腫瘤放化療。E-mail：1786734840@qq.com

·國家基金研究進(jìn)展綜述·

Adverse reactions of chemoradiotherapy with docetaxel after modified radical mastectomy in locally advanced breast cancer

Ying LU，Haixin HUANG，Hui YANG，Dagui CHEN

Department of Oncology，the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University，Liuzhou 545005，China
This work was supported by the Self-financing Project fromthe Department of Health of Guangxi Zhuang Autonomous Region（No.z2014394）

Correspondence to：Haixin HUANG；E-mail：huanghaixin@china.com.cn

AbstractObjective：To compare the adverse reactions of concurrent chemoradiotherapy with docetaxel versus those of sequential and scheduled adjuvant therapy after a modified radical mastectomy in locally advanced breast cancer.Additionally，this work aims to evaluate the safety and feasibility of a synchronous therapy schedule.Methods：A total of 155 female breast cancer patients in the Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University were enrolled from January 2009 to December 2014.All the patients were diagnosed with infiltrating ductal carcinoma and stage pT3-4，pN1-3c M0，or pAnyTpN2-3cM0 after modified radical mastectomy.After completing the fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamide adjuvant chemotherapy，all the patients were randomly divided into two groups by using the method of sealed envelopes.The synchronous group，which received synchronous chemoradiotherapy with docetaxel，comprised 78 cases.The sequential group，which received radiotherapy following docetaxel chemotherapy，comprised 77 cases.The clinical toxic reactions and effects in both groups were assessed after all schedules.Results：A median follow-up period of 39（16-62）months showed that the radiation side effects of the synchronous and sequential groups were mild.No patients with 3-4 grade radiation-induced skin reactions or symptoms of heart and lung radiation side effects were reported.The rate of 1-2 grade radiation-induced skin reactions was 89.7%（70/78）in the synchronous group and 88.3%（68/77）in the sequential group，but the difference was not statistically significant（P＞0.05）.The three-year recurrence-free survival rate was 92.3%（72/78）in the synchronous group and 81.8%（63/77）in the sequential group，and the difference was statistically significant（P=0.046）.Conclusion：Synchronous chemoradiotherapy with docetaxel as adjuvant therapy exhibited mild and tolerable adverse reactions following modified radical mastectomy in locally advanced breast cancer.Compared with the sequential schedule，the synchronous schedule showed a significantly increased three-year recurrence-free survival rate.Therefore，a synchronous chemoradiotherapy schedule is safe and feasible and can be used as a treatment option for locally advanced breast cancer.

Keywords：breast neoplasms，mastectomy，modified radical，chemotherapy，radiotherapy，adjuvant

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.120

通信作者：黃海欣huanghaixin@china.com.cn

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