小細(xì)胞肺癌藥物治療進(jìn)展

邸明一　張力

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小細(xì)胞肺癌藥物治療進(jìn)展

邸明一張力

摘要小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）約占肺癌患者的13%。與非小細(xì)胞肺癌相比具有早期轉(zhuǎn)移傾向及對(duì)一線細(xì)胞毒性化療藥物敏感的特點(diǎn)。目前的治療方式包括手術(shù)、胸部及腦部放療和化療。以鉑類聯(lián)合依托泊苷為標(biāo)準(zhǔn)一線化療，治療后復(fù)發(fā)率較高。拓?fù)涮婵祮嗡帪闃?biāo)準(zhǔn)二線化療，新型的靶向和免疫治療等療效均欠佳。因此小細(xì)胞肺癌的治療亟待有新的突破。

關(guān)鍵詞小細(xì)胞肺癌化療一線治療二線治療

作者單位：北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科（北京市100730）

中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)研究結(jié)果顯示，2015年我國(guó)共有429.2萬(wàn)新發(fā)腫瘤病例和281.4萬(wàn)癌癥死亡病例，以肺癌為發(fā)病率最高，并且肺癌的死亡率也位于各種不同腫瘤類型之首。小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌的一種組織學(xué)亞型，約占肺癌患者的13%。與非小細(xì)胞肺癌相比具有早期轉(zhuǎn)移傾向及對(duì)一線細(xì)胞毒性化療藥物敏感的特點(diǎn)。AJCC（第7版）的最新分期定義認(rèn)為，局限期SCLC（limited-stage SCLC，LS-SCJC）是包括TNM分期的Ⅰ～Ⅲ期（任意T、任意N、M0）能耐受確定劑量放療，除外多發(fā)肺結(jié)節(jié)的T3～4或腫瘤過(guò)大不能耐受放療的患者。廣泛期SCLC（extensive-stage SCLC，ES-SCLC）定義為：TNM分期的Ⅳ期（任意T、任意N、M1a/b），和多發(fā)肺結(jié)節(jié)或腫瘤過(guò)大不能耐受放療的的T3～4患者。LS-SCLC和ES-SCLC患者M(jìn)ST分別為15～20個(gè)月和8～13個(gè)月。LS-SCLC患者兩年生存率為20%～40%，而ES-SCLC不到5%?，F(xiàn)將SCLC藥物治療方法綜述如下。

1　一線治療

1.1LS-SCLC

SCLC對(duì)化療敏感，因此化療為SCLC首選治療，聯(lián)合化療為L(zhǎng)S-SCLC的基礎(chǔ)治療。對(duì)于身體條件較好的LS-SCLC患者，順鉑+依托泊苷（EP）化療方案聯(lián)合胸部放療為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。其中化療不良反應(yīng)小且無(wú)禁忌證的患者可序貫以預(yù)防性腦放療。LSSCLC的客觀緩解率（ORR）為80%，中位生存時(shí)間（OS）為17個(gè)月，12%～25%的患者可獲得5年無(wú)疾病生存時(shí)間。

1970年治療SCLC的CAV（環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿）方案被首次提出。該試驗(yàn)選取153例LSSCLC患者作為研究對(duì)象，給予6個(gè)周期CAV化療方案+胸部放療（接受CAV方案6個(gè)周期后），針對(duì)化療有效患者預(yù)防性腦放療（接受CAV方案3個(gè)周期后）。該研究中84%患者對(duì)治療有反應(yīng)，52%患者獲得完全緩解（CR），中位OS為49周，預(yù)計(jì)2年生存率為19%。CAV化療方案也因此被證實(shí)療效確切且耐受性好，被視為L(zhǎng)S-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1］。

1980年開(kāi)始，EP化療方案的使用逐漸增多。化療客觀緩解率達(dá)到63%，對(duì)初治患者尤其有效，可獲得40%以上的有效率，中位OS提高至14個(gè)月。一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究對(duì)比EP方案和CEV方案（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿）的療效及不良反應(yīng)的，分別予以LS-SCLC患者EP方案（靜脈順鉑75 mg/m2+依托泊苷100 mg/m2d1～3、口服依托泊苷200 mg/m2d2～4，每療程3周，5個(gè)療程）和CEV方案（靜脈表柔比星50 mg/m2+環(huán)磷酰胺1 000 mg/m2+長(zhǎng)春新堿2 mg d1，每療程3周，5個(gè)療程），并接受同步胸部放療，其中完全緩解者接受預(yù)防性腦照射。結(jié)果顯示，EP組較CEV組獲得更長(zhǎng)的OS（14.5個(gè)月vs.9.7個(gè)月，P= 0.001），且血液學(xué)毒性較低。因此，EP方案逐漸取代CAV方案成為SCLC一線治療首選方案［2］。

肺癌的發(fā)病率隨著年齡增長(zhǎng)而增加，隨著世界人口老齡化，至少25%SCLC患者年齡＞70歲。臨床試驗(yàn)中此類患者入組較少（約占入組的1%）。目前認(rèn)為實(shí)際年齡無(wú)意義，而生理年齡和診斷前功能狀態(tài)更有助于確定治療方案。對(duì)于診斷前數(shù)月內(nèi)具有正常生活能力的高齡患者，推薦全量化療（如具備放療指征可同期予以同步或序貫放療）。但該人群骨髓抑制及器官功能降低發(fā)生率相對(duì)較高，特別是化療毒性與疾病損害疊加的第1療程。對(duì)比依托泊苷單藥與經(jīng)典EP方案的研究顯示，更溫和的單藥治療劣于聯(lián)合化療。在年老或虛弱患者中應(yīng)用短期、足量化療，結(jié)果顯示2個(gè)療程化療的近期與遠(yuǎn)期療效與經(jīng)典EP方案對(duì)比均未見(jiàn)明顯劣效性。

1.2ES-SCLC

化療是ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，以4～6個(gè)療程的順鉑/卡鉑聯(lián)合依托泊苷（EP或CE）方案應(yīng)用最廣，其ORR為50%～90%，中位OS只有7～9個(gè)月，5年生存率僅為2%［3］。一項(xiàng)包含19項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的Meta分析顯示，與不含鉑方案相比，含鉑方案的緩解率更高（RR=1.35，95%CI為1.18～1.55，P＜0.001），死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（OR=0.8，95%CI為0.69～0.93，P=0.002）。含順鉑方案組的毒性死亡率未升高（3.1%和2.7%），客觀有效率顯著增加（P＜0.001）；6個(gè)月和1年生存均增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而有無(wú)依托泊苷兩組分析對(duì)比的各項(xiàng)指標(biāo)較相似［4］。與其他腫瘤一樣，含鉑方案對(duì)SCLC的化療能夠獲得更好的結(jié)果，并且未增加致死性毒性，因此，含鉑化療方案是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，不含鉑化療方案可作為不能接受鉑類化療的SCLC患者的備用方案。

美國(guó)西南腫瘤協(xié)作組的一項(xiàng)包含437例ES-SCLC患者的隨機(jī)試驗(yàn)對(duì)比了EP、CAV及CAV/EP方案，ORR分別為61%、51%、59%；完全緩解率（CRR）分別為10%、7%、7%；OS分別為8.6、8.3、8.1個(gè)月；中位進(jìn)展時(shí)間（TTP）分別為4.3、4.0、5.2個(gè)月。3個(gè)方案在療效方面（ORR、CRR、TTP、中位OS）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在ES-SCLC的誘導(dǎo)緩解階段效果相當(dāng)［4］。綜合分析顯示，EP方案對(duì)ES-SCLC客觀緩解率為70%～85%，OS為8～13個(gè)月，2年生存率為5%。但一線化療有效維持時(shí)間短，多數(shù)患者在化療停止6個(gè)月內(nèi)疾病發(fā)生進(jìn)展，同時(shí)二線化療均表現(xiàn)為較低的有效率。

因順鉑的不良反應(yīng)，將順鉑更換為卡鉑成為目前研究的焦點(diǎn)。在4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析中［4］，二者的有效率、OS、PFS均基本相當(dāng)，骨髓抑制在卡鉑組的發(fā)生率高于順鉑組，而非血液毒性的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、神經(jīng)毒性、中毒性腎損害等不良反應(yīng)在順鉑組的發(fā)生率明顯高于卡鉑組。該證明了卡鉑與順鉑在SCLC的治療效果上基本相同，但具有不同的不良反應(yīng)，可以在使用時(shí)根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病及耐受程度進(jìn)行選擇。

除了以上依托泊苷聯(lián)合順鉑/卡鉑的標(biāo)準(zhǔn)治療方案外，許多研究致力于開(kāi)發(fā)新的化療方案，包括更改使用時(shí)間、3～4種藥聯(lián)合使用、加大劑量、維持治療和聯(lián)合使用靶向藥物等。

1.2.1兩藥聯(lián)用1）伊立替康+順鉑/卡鉑（IP方案）：伊立替康替代依托泊苷聯(lián)合順鉑作為SCLC的一線治療首先由日本專家提出。在該項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究中，針對(duì)ES-SCLC患者一線使用IP方案（伊立替康60 mg/m2d 1、8、15+順鉑60 mg/m2d1）與標(biāo)準(zhǔn)EP方案進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示IP方案的OS、2年生存率及中位PFS均優(yōu)于EP方案。二者的不良反應(yīng)也有很大區(qū)別：IP方案的3～4度腹瀉較重，而EP方案的骨髓抑制較為明顯。伊立替康替代依托泊苷治療ES-SCLC不同，臨床試驗(yàn)結(jié)果不同可能與研究入組的患者特征、種族、藥代動(dòng)力學(xué)存在差異，給藥方案也不盡相同。而IP/IC方案療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)EP方案的結(jié)論并未被歐美人群試驗(yàn)所驗(yàn)證，可能是由于潛在的藥物基因組學(xué)差異（如UGT1A1酶的基因多態(tài)性），導(dǎo)致日本人群與歐美人群試驗(yàn)中得到不同的結(jié)論。2）表柔比星+順鉑（AP方案）：在一項(xiàng)國(guó)內(nèi)進(jìn)行的AP方案與EP方案對(duì)比的Ⅲ期臨床研究中得到結(jié)論如下，AP方案在SCLC的治療中ORR及MST均優(yōu)于EP方案，盡管AP方案中順鉑的使用量較低，但AP方案的不良反應(yīng)（主要是3～4度的白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞減低）發(fā)生率高于EP方案。3）拓?fù)涮婵?順鉑（TP方案）：拓?fù)涮婵凳峭負(fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。一項(xiàng)針對(duì)初治的ESSCLC患者的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)EP方案與TP方案；該研究證實(shí)，兩組的ORR分別為45.5%和55.5%（P=0.01），中位TTP分別為24.3和27.4周（P= 0.01），OS分別為40.9和44.9個(gè)月（P=0.30）；預(yù)計(jì)1年生存率為36.1%和39.7%，無(wú)顯著性差異（P=0.30）；藥物所致的死亡率在兩組中分別為2.7%和5.2%，TP組高于EP組；3～4級(jí)血液毒性以TP組居多。綜上，TP方案在OS上不劣于EP方案，在TTP和總有效率上優(yōu)于EP方案，但不良反應(yīng)更強(qiáng)，目前尚不適于成為標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案［5-6］。

1.2.2增加化療聯(lián)用藥物種類近10年來(lái)，一些研究機(jī)構(gòu)試圖在EP標(biāo)準(zhǔn)化療方案上增加1或2種藥物以達(dá)到更好的療效。1）EP+VIP：隨機(jī)選取的171例ES-SCLC患者分別予以EP方案和EP+異環(huán)磷酰胺（VIP）治療，兩組的客觀緩解率分別為67%和73%，CRR分別為20%和21%，兩組有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位TTP分別為6.0和6.8個(gè)月，中位OS分別為7.3和9.1個(gè)月，1、2、3年生存率EP組分別為27%、5%、0；EP+VIP組中為36%、13%、5%，以上數(shù)據(jù)均證實(shí)EP+VIP方案在療效上優(yōu)于EP方案。然而在可完全評(píng)估的163例非分層患者中所獲得的生存數(shù)據(jù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.06）。不良反應(yīng)方面，3～4級(jí)骨髓抑制在EP+VIP組發(fā)生率較高，貧血在EP組和EP+ VIP組發(fā)生率分別為13%和42%，白細(xì)胞減低的發(fā)生率分別為39%和57%，血小板減低的發(fā)生率為18%和28%。2）EP+表柔比星+環(huán)磷酰胺：在一項(xiàng)入組226例ES-SCLC患者的試驗(yàn)中對(duì)比了EP與EP+表柔比星+環(huán)磷酰胺（PCDE）的療效。兩組的ORR分別為61% 和76%，CRR分別為13%和21%（P=0.02），TTP分別為6.3和7.2個(gè)月（P＜0.001），OS分別為9.3和10.5個(gè)月（P=0.006 7），1年生存率分別為29%和40%。不良反應(yīng)反面，所有級(jí)別的不良反應(yīng)均以PCDE組為重，貧血的發(fā)生率在EP組與PCDE組分別為18%和51%，白細(xì)胞減低為85%和99%，血小板減少為18% 和78%；心臟毒性時(shí)間的發(fā)生率分別為2%和8%（其中PCDE組出現(xiàn)1例致死性心梗）；發(fā)熱的發(fā)生率分別為18%和79%；感染的發(fā)生率為8%和22%，其中需要使用靜脈抗生素的有26%和67%；需要紅細(xì)胞輸注的分別為13%和45%；需要血小板輸注支持治療的分別為5%和38%。生存質(zhì)量上二者無(wú)顯著差異。因此在法國(guó)的一些腫瘤研究機(jī)構(gòu)將PCDE方案作為優(yōu)選［5-6］。

1.2.3增加藥物劑量有研究試圖通過(guò)加大藥物劑量以增加獲益［7］。美國(guó)一項(xiàng)包含90例患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)EP組給與順鉑80 mg/m2d1+依托泊苷80 mg/m2d1-3；1次/3周，共使用8個(gè)療程；高劑量組在前兩個(gè)療程予以順鉑27 mg/m2+依托泊苷80 mg/m2d1-5，1次/3周，之后的6周期藥物使用同標(biāo)準(zhǔn)劑量。結(jié)果顯示，高劑量組在療效上并不優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)組。CRR在高劑量組和標(biāo)準(zhǔn)劑量組分別為23%和22%（P=0.99），中位OS分別為10.7和11.4個(gè)月。不良反應(yīng)方面，高劑量組的骨髓抑制和體質(zhì)量減輕較標(biāo)準(zhǔn)劑量組更嚴(yán)重［5-6］。因此，增加化療強(qiáng)度將增加化療不良反應(yīng)及藥物治療相關(guān)死亡率［6］。

近期，另一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比了增量組異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷（HD-ICE）與標(biāo)準(zhǔn)劑量組（ICE）的療效與不良反應(yīng)，盡管化療藥物的總劑量、峰值劑量和劑量強(qiáng)度增加了3倍，療效仍無(wú)明顯變化，且增加了不良反應(yīng)和費(fèi)用［7］。

綜上所述，無(wú)論何種方式的加大化療藥物劑量不僅均無(wú)法帶來(lái)更多的治療獲益，而且加大了不良反應(yīng)的發(fā)生率及強(qiáng)度。

1.2.4改變治療持續(xù)時(shí)間改變化療持續(xù)時(shí)間也是提高獲益的研究方向之一。主要是在4～6個(gè)周期標(biāo)準(zhǔn)化療后繼續(xù)予原方案化療或其他方案序貫治療。但增大了化療的不良反應(yīng)，并未獲得生存獲益的提高。另外是將干擾素-α用于維持治療，盡管干擾素-α對(duì)化療藥物有潛在增效作用，但并未獲得生存時(shí)間的增加［8-9］。綜上，目前尚缺乏資料證實(shí)延長(zhǎng)治療時(shí)間（原方案、其他方案、干擾素-α）可加大SCLC治療獲益。

1.2.5聯(lián)用靶向治療近年來(lái)，靶向藥物（如抗血管生成藥物）聯(lián)合化療或作為維持治療成為新的研究熱點(diǎn)。但目前作為一、二線治療方案尚無(wú)生存獲益。新的阻斷CTLA-4的免疫調(diào)節(jié)藥物或?qū)⒊蔀镾CLC治療有前途的研究方向，目前已進(jìn)行大量相關(guān)的研究［9］。

2　維持治療

在完成一線誘導(dǎo)化療后，同方案或更換方案的維持治療能否為非進(jìn)展期的SCLC患者帶來(lái)獲益也是目前研究的另一熱點(diǎn)。一項(xiàng)402例患者的研究中顯示，托泊替康維持組較單純觀察，未予維持治療的患者的PFS將顯著提高，但OS無(wú)顯著性差異［6］。而使用CCI-700作為維持治療方案的Ⅱ期臨床試驗(yàn)并未得到PFS有提高的結(jié)論。一項(xiàng)來(lái)自21個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)Meta分析結(jié)果也顯示［8］，維持治療未提高OS和PFS。由于維持治療對(duì)于非選擇性、非進(jìn)展期SCLC患者并無(wú)明確獲益，不是SCLC的常規(guī)治療。

3　二線治療

SCLC對(duì)初始化療的高敏感性難以維持較長(zhǎng)時(shí)間，大部分患者死于一線治療。1年內(nèi)的疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展。未經(jīng)治療OS為2～3個(gè)月。在初期疾病被以鉑類制劑為基礎(chǔ)的一線治療控制后90天內(nèi)進(jìn)展屬于對(duì)鉑類抵抗的耐藥復(fù)發(fā)，而90天內(nèi)未進(jìn)展的稱敏感復(fù)發(fā)。

若一線藥物治療有效持續(xù)時(shí)間＞6個(gè)月則提示二線治療可使用原一線含鉑方案。而原藥治療對(duì)耐藥復(fù)發(fā)的RR僅為10%。由此可見(jiàn)，SCLC對(duì)一線治療反應(yīng)的效果及持續(xù)有效時(shí)間很大程度上預(yù)示著對(duì)二線治療的反應(yīng)效果。

3.1拓?fù)涮婵?/p>

拓?fù)涮婵凳荈DA唯一認(rèn)可的SCLC標(biāo)準(zhǔn)二線治療，可經(jīng)口服或靜脈給藥。相關(guān)的臨床試驗(yàn)均顯示，兩種給藥方式在臨床療效及耐受性上均無(wú)顯著性差異?？诜?fù)涮婵档挠行始爸形簧鏁r(shí)間均優(yōu)于CAV方案及最佳支持治療（BSC），不僅延長(zhǎng)了OS，且提高了患者的生活質(zhì)量。數(shù)據(jù)顯示，拓?fù)涮婵祽?yīng)用于敏感復(fù)發(fā)SCLC二線治療時(shí)ORR及中位生存期（MST）分別為6.4%～38%和6.4～8.7個(gè)月；在耐藥復(fù)發(fā)組分別為2.4%～6.4%和4.1～5.1個(gè)月。而拓?fù)涮婵抵委熛嚓P(guān)的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制，一般無(wú)積累效應(yīng)，給予骨髓輔助用藥后可改善［10］。

3.2其他藥物

除拓?fù)涮婵低?，依托泊苷、伊立替康、吉西他濱、培美曲塞、特素、皮卡鉑、苯達(dá)莫司汀等藥物作為新型化療藥物被用于SCLC二線治療，臨床試驗(yàn)中RR 為0～29%，MST為3.3～7.0個(gè)月。療效均不及拓?fù)涮婵担?1］。

3.2.1伊立替康一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)對(duì)比伊立替康單藥及伊立替康聯(lián)合吉西他濱在SCLC二線治療中的療效，結(jié)果顯示伊立替康單藥組未見(jiàn)CR及PR患者，因此伊立替康用于復(fù)發(fā)SCLC二線治療療效尚不確切［12］。

3.2.2培美曲塞大劑量培美曲塞對(duì)復(fù)發(fā)SCLC療效有限。培美曲塞作為SCLC二線治療用藥尚無(wú)明確數(shù)據(jù)支持，主要原因可能是SCLC中TS基因的過(guò)表達(dá)。盡管培美曲塞具有TS基因抑制功效，小細(xì)胞肺癌及鱗癌中過(guò)高表達(dá)的TS基因活性仍使培美曲塞的抗腫瘤活性不能完全發(fā)揮，這可能是導(dǎo)致培美曲塞在SCLC和鱗癌中抗腫瘤效果有限的主要原因［13］。

3.2.3吉西他濱在一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究中入組27例患者（其中包括15例敏感復(fù)發(fā)和12例耐藥復(fù)發(fā)患者）均接受吉西他濱1 250 mg/m2d1、d8，靜脈滴入，3例SD，無(wú)PR，耐藥復(fù)發(fā)患者的RR和DCR分別為0和8.3%，中位TTP和MST分別為5.6（3～24.5）周和4.2 （1.5～13.0）個(gè)月。因此吉西他濱在復(fù)發(fā)SCLC二線治療中效果有限［14］。

3.2.4氨柔比星第1例對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)二線方案拓?fù)涮婵蹬c氨柔比星的試驗(yàn)在日本實(shí)施，59例患者（包括23例耐藥復(fù)發(fā)，36例敏感復(fù)發(fā)）隨機(jī)使用氨柔比星方案（40 mg/m2d1-3，每3周為1療程）或拓?fù)涮婵担?.5 mg/ m2d1-5，每3周為1療程）。其RRs和DCRs在氨柔比星組（分別為38%和79%）優(yōu)于拓?fù)涮婵到M（分別為13%和47%）。PFS在氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M中分別為3.5和2.2個(gè)月，中位OS分別為8.1和8.4個(gè)月。多因素分析顯示氨柔比星對(duì)OS影響更大。亞組分析表明氨柔比星用于ECOG0-1分的耐藥復(fù)發(fā)SCLC患者的治療可獲得更高的DCR。RR及DCR在各亞組中均顯示氨柔比星療效優(yōu)于拓?fù)涮婵担ū?）［15］。

表1　氨柔比星與拓?fù)涮婵弹熜?duì)比的相關(guān)實(shí)驗(yàn)Table 1 Randomized phaseⅡ-Ⅲtrials of topotecan versus amrubicin for relapsed SCLC as second-line chemotherapy

另外，一線治療使用依托泊苷的復(fù)發(fā)患者，可使用氨柔比星作為二線治療，二者間無(wú)交叉耐藥；而一線治療使用伊立替康治療的復(fù)發(fā)患者選用拓?fù)涮婵底鳛槎€治療無(wú)效。該研究中，19例使用拓?fù)涮婵颠M(jìn)展的患者再次使用氨柔比星，其中4例得到PR（占21%）。而5例使用氨柔比星進(jìn)展的患者再次使用拓?fù)涮婵祫t無(wú)一例有效。

不良反應(yīng)方面，4度中性粒細(xì)胞減少在兩組的發(fā)生率分別為79%和43%，粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率分別為14%和3%，因此不良反應(yīng)的發(fā)生率氨柔比星組高于拓?fù)涮婵到M。

關(guān)于氨柔比星的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)，氨柔比星組RR遠(yuǎn)高于拓?fù)涮婵到M（分別為44%和15%），氨柔比星組的中位PFS和OS均優(yōu)于拓?fù)涮婵到M，而兩組藥物的耐受性基本相當(dāng)。血液毒性氨柔比星組低于拓?fù)涮婵到M，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少及血小板減少在氨柔比星組的發(fā)生率分別為61%和39%，而在拓?fù)涮婵到M分別為78%和61%。［14-15］

一項(xiàng)復(fù)發(fā)SCLC二線治療中氨柔比星對(duì)比拓?fù)涮婵档蘑笃谂R床試驗(yàn)中入組637例患者，按2：1的比例隨機(jī)接受氨柔比星或拓?fù)涮婵怠山M的RRs分別為31.1%和16.9%，DCRs分別為70.0%和61.5%；中位PFSs分別為4.1和3.5個(gè)月；中位OSs分別為7.5和7.8個(gè)月。3～4級(jí)不良反應(yīng)中，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率在氨柔比星組和拓?fù)涮婵到M分別為41.2%和51.3%；血小板減少的發(fā)生率分別為21%和54%；貧血的發(fā)生率分別為16%和30%；感染的發(fā)生率分別為16%和10%；粒缺伴發(fā)熱的發(fā)生率10%和4%（均P＜0.05）；而心功能不全的發(fā)生率在兩組中均為5%（P= 0.84）。兩組患者的輸血率分別為32%和53%。因此，與拓?fù)涮婵迪啾?，氨柔比星的RR及OS更高，血液系統(tǒng)毒性更小［15-17］。

此外，研究證明，不同劑量的氨柔比星的RRs和MSTs基本相當(dāng)，為減輕不良反應(yīng)，更傾向于使用小劑量藥物治療復(fù)發(fā)SCLC。

3.3多藥聯(lián)合化療包括CDDP+CPT-11方案、GEM+CPT-11方案、CDDP+ETP+CPT-11方案、CD?DP+PTX+IFM等，各方案RR值與MST值為10%～88%和3.0～11.8月，盡管順鉑+依托泊苷+長(zhǎng)春新堿+特素或伊立替康治療復(fù)發(fā)SCLC有效，但不足以取代拓?fù)涮婵禈?biāo)準(zhǔn)治療。以伊立替康為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療與拓?fù)涮婵禈?biāo)準(zhǔn)治療相比同樣未得到更優(yōu)的抗腫瘤活性。因此多藥聯(lián)合化療仍未能取代拓?fù)涮婵底鳛槎€治療的標(biāo)準(zhǔn)方案［18-19］。

4　靶向治療

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）家族由VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E以及其3個(gè)VEGF受體（VEGFR1～3）所組成。VEGF信號(hào)通路可使內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲性增強(qiáng)，從而介導(dǎo)腫瘤的血管生成。SCLC患者的VEGF水平較高，且與腫瘤分期、疾病進(jìn)展、化療耐藥以及預(yù)后不良有關(guān)。舒尼替尼是一種口服多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶受體抑制劑，關(guān)于舒尼替尼的臨床試驗(yàn)證實(shí)，其PFS和中位OS分別為1.4和5.6個(gè)月，作為SCLC的二線治療較拓?fù)涮婵禑o(wú)優(yōu)勢(shì)（表2）。

除目前已知靶點(diǎn)外，由于SCLC突變率極高，人類體細(xì)胞SCLC變異率的中位值為84%、可表達(dá)高達(dá)8.26/百萬(wàn)堿基對(duì)的非同義突變。一項(xiàng)近期的研究對(duì)SCLC標(biāo)本進(jìn)行了全基因組測(cè)序，鑒別出了許多新的候選基因，其中一些基因可能具有治療SCLC的意義。盡管這樣的突變即時(shí)治療結(jié)果罕見(jiàn)，但是目前在SCLC中是存在的（如BRAF或KIT）），表明個(gè)別患者可以從基因分型和靶向性激酶抑制劑療法中受益。目前認(rèn)為BRAF 18、KIT 19、20和PIK3CA基因突變具有潛在的治療意義，而一些具有其他功能作用的新的基因（如KIAA1211、COL22A1、ASPM、PDE4DIP或PTGFRN）的生物功能目前還尚不清楚。但該研究第一次對(duì)SCLC進(jìn)行全面的基因組分析，揭示出了這一疾病發(fā)病機(jī)制中從前未知的幾個(gè)基因和生物學(xué)過(guò)程，為開(kāi)發(fā)出更有效的靶向治療干預(yù)來(lái)對(duì)抗這種致命的癌癥提供了潛在的靶點(diǎn)［20-21］。

表2　目前的靶向藥物的臨床試驗(yàn)Table 2 Ongoing clinical trials of targeted drugs

5　免疫治療

免疫治療的概念于1980年由美國(guó)專家首次提出，指的是刺激免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，免疫治療不但可提高免疫系統(tǒng)識(shí)別和排除腫瘤細(xì)胞的能力，而且對(duì)正常組織影響輕微。目前開(kāi)展的SCLC免疫治療方法主要包括腫瘤疫苗、過(guò)繼細(xì)胞免疫治療、細(xì)胞因子和checkpoint抑制劑等。細(xì)胞免疫治療與傳統(tǒng)治療聯(lián)用可使療效提高20%～30%。目前p53瘤苗已被用于一線治療，但PFS及OS并無(wú)提高，目前尚缺乏試驗(yàn)明確證實(shí)關(guān)于SCLC的免疫治療有效［22］。

綜上所述，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，順鉑與卡鉑療效相當(dāng)，選擇主要依據(jù)預(yù)期毒性譜、臟器功能與共患疾病，早期胸部放療與化療聯(lián)合能延長(zhǎng)生存，但是不良反應(yīng)相應(yīng)增高，可作為年輕、PS好且無(wú)重要臟器合并癥的局限期患者的治療選擇。維持治療不是SCLC的常規(guī)治療。拓?fù)涮婵底鰹閺?fù)發(fā)的SCLC的二線標(biāo)準(zhǔn)治療，口服和靜脈給藥療效相當(dāng)且較BSC獲益。氨柔比星的RR及OS較拓?fù)涮婵禈?biāo)準(zhǔn)治療更高，血液系統(tǒng)毒性更小，研究前景較為樂(lè)觀。靶向治療與免疫治療方面開(kāi)展研究較多，但均尚無(wú)明確進(jìn)展。全基因組測(cè)序?yàn)镾CLC的治療提供潛在新靶點(diǎn)。因此，小細(xì)胞肺癌的治療，尤其是復(fù)發(fā)后的二線治療仍有待進(jìn)一步研究。

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（2016-03-08收稿）

（2016-04-14修回）

（編輯：楊紅欣校對(duì)：武斌）

邸明一專業(yè)方向?yàn)榉尾磕[瘤研究。E-mail：dmyksxhhzby@163.com

·臨床研究與應(yīng)用·

Advances in chemotherapy of small cell lung cancer

Mingyi DI，Li ZHANG

Department of Respiratory Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China

Correspondence to：Li ZHANG；E-mail：zhanglipumch@aliyun.com

AbstractSmall cell lung cancer（SCLC）accounts for about 13%of lung cancer.SCLC exhibits an early metastatic potential and sensitivity to first-line cytotoxic chemotherapy compared with non-small cell lung cancer.Current treatments include surgery，radiotherapy，and chemotherapy.Platinum plus etoposide is viewed as the standard first-line chemotherapy.However，recurrence rate of cancer after platinum plus etoposide chemotherapy is high.Topotecan monotherapy is the standard second-line chemotherapy.Meanwhile，novel targeted immunotherapy showed poor effects.Hence，new breakthroughs in the treatment of SCLC are urgently needed.

Keywords：small cell lung cancer，chemotherapy，first-line therapy，second-line therapy

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.10.275

通信作者：張力zhanglipumch@aliyun.com

作者簡(jiǎn)介