在藥物抗癌的征途上（下）

王震元

“改邪歸正”創(chuàng)奇跡

1985年的一天晚上，血液病專(zhuān)家王振義在餐桌上聽(tīng)他在上海兒童醫(yī)院當(dāng)醫(yī)生的夫人提起，該院收治了一位從浙江輾轉(zhuǎn)而來(lái)的小患者。該患者只有5歲，名叫小靜，患的是急性早幼粒細(xì)胞白血?。ê?jiǎn)稱(chēng)APL）。APL是白血病中惡性程度最高的一種類(lèi)型。小靜經(jīng)過(guò)一周的化療后，病情毫無(wú)好轉(zhuǎn)，相反出現(xiàn)了感染出血的癥狀，生命危在旦夕。

王振義聽(tīng)后，提議若給孩子口服“全反式維甲酸”，或許還有一線生機(jī)。但是，由于這種治療手段從未用于臨床，遭到院內(nèi)很多人的反對(duì)，甚至有人譏諷道：“用這種治皮膚病的藥，怎能治療白血?。俊币灿腥撕醚韵鄤竦溃骸澳阋咽侵淌?、醫(yī)科大學(xué)的校長(zhǎng)，何必冒這種風(fēng)險(xiǎn)，去試圖救治一個(gè)并不是自己主治的患者？”“我當(dāng)時(shí)很生氣，說(shuō)如果出了事，由我一人承擔(dān)全部責(zé)任?！倍嗄暌院?，當(dāng)王振義接受媒體采訪時(shí)，微笑地說(shuō)道：“其實(shí)，我并非是意氣用事，我有充分的科學(xué)依據(jù)?！币恢苓^(guò)去了，小靜的癥狀明顯緩解，一個(gè)月后病情完全好轉(zhuǎn)。王振義用價(jià)值僅10元錢(qián)的30粒藥，把她從死亡線上拉了回來(lái)。

那么，王振義的科學(xué)依據(jù)又何在呢？這就說(shuō)來(lái)話長(zhǎng)了——

1948年，王振義從震旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院畢業(yè)并獲得博士學(xué)位后，由于成績(jī)優(yōu)異而留在附屬?gòu)V慈醫(yī)院（瑞金醫(yī)院前身）工作。1959年，他負(fù)責(zé)白血病的臨床化療工作。但是在短短的半年時(shí)間之內(nèi)，他主治的60名患者卻一個(gè)都沒(méi)救活。王振義在悲痛之余總結(jié)了教訓(xùn)，認(rèn)為這與所采用的治療方法會(huì)殺死大量的健康細(xì)胞密切相關(guān)。隨著研究的不斷深入，相關(guān)研究人員發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的形成是由于正常細(xì)胞程序性的生理凋亡發(fā)生了障礙。因此，如果能設(shè)法誘導(dǎo)癌細(xì)胞重新向成熟方向分化發(fā)育，排除生理凋亡這種障礙，使之穿過(guò)發(fā)育時(shí)間軸上的“癌期”，就可使其恢復(fù)為結(jié)構(gòu)和功能正常的細(xì)胞。于是，醫(yī)學(xué)專(zhuān)家發(fā)明了一種治療惡性腫瘤的新方法：“誘導(dǎo)分化法”。王振義又從外文刊物中獲知一條重要信息：1972年，以色列專(zhuān)家通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)證明，白血病細(xì)胞能在一定條件下逆轉(zhuǎn)，分化為正常細(xì)胞。這使他受到極大鼓舞。1978年重返臨床崗位后，他決定調(diào)整治療策略，從“誘導(dǎo)分化”著手。1983年，王振義看到了國(guó)外運(yùn)用“13-順維甲酸”作為誘導(dǎo)分化劑成功治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的報(bào)道。但是，由于當(dāng)時(shí)上海藥廠生產(chǎn)的是另一種同分異構(gòu)體“全反式維甲酸”，王振義只好“將錯(cuò)就錯(cuò)”，用它來(lái)做體外實(shí)驗(yàn)，結(jié)果“歪打正著”，獲得重大突破。

王振義與PML基因和RARα基因融合示意圖

王振義與他的兩位學(xué)生陳竺和陳賽娟進(jìn)一步對(duì)APL的發(fā)病機(jī)理進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，由于第15號(hào)和第17號(hào)染色體的相互易位，并形成PML-RARα融合基因。在這種基因作用下，正常的RARα信號(hào)通路受到影響，細(xì)胞分化被阻滯在早幼粒階段，并惡性增殖而發(fā)病。而“全反式維甲酸”正是通過(guò)恢復(fù)RARα信號(hào)通路，使早幼粒細(xì)胞向粒細(xì)胞終末期分化成熟。通俗地說(shuō)，就是使癌細(xì)胞“改邪歸正”了。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在首批24例APL患者中，運(yùn)用“全反式維甲酸”治療后，23例患者的癥狀完全緩解，緩解率高達(dá)95.8%。緊接著，法國(guó)、美國(guó)和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家的科學(xué)家也同樣證實(shí)了這種令人震驚的療效。這種方法被美國(guó)著名的《科學(xué)》雜志評(píng)價(jià)為白血病治療中影響世界的“中國(guó)革命”。

1994年，王振義獲得國(guó)際腫瘤學(xué)界的最高獎(jiǎng)——?jiǎng)P特林獎(jiǎng)，評(píng)委會(huì)稱(chēng)他為“人類(lèi)癌癥治療史上應(yīng)用誘導(dǎo)分化療法獲得成功的第一人”。2011年，87歲高齡的中國(guó)工程院院士王振義教授被授予國(guó)家最高科技獎(jiǎng)。

話又說(shuō)回來(lái)，假如癌細(xì)胞中的“頑固分子”不愿“改邪歸正”，又該怎么辦呢？

張亭棟研究用“砒霜”治療癌癥

“砒霜”變良藥

20世紀(jì)70年代，盛傳在黑龍江省大慶市林甸縣民主公社有一位老中醫(yī)“以毒攻毒”，奇跡般地治好了一位大媽的皮膚癌。之后，又有許多癌癥患者經(jīng)過(guò)老中醫(yī)的治療絕處逢生。于是人們口耳相傳，很多外地患者都慕名前往。1971年，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的內(nèi)科醫(yī)生張亭棟受學(xué)校和黑龍江省衛(wèi)生廳的委托，帶領(lǐng)一組研究人員前去實(shí)地調(diào)查。他們經(jīng)過(guò)細(xì)心地觀察，發(fā)現(xiàn)這位老中醫(yī)治療方案中的復(fù)方藥物確有療效，但究竟是哪一種成分起了決定性作用，還需進(jìn)一步深入研究。由于這項(xiàng)研究起步于1971年3月，因而該藥物后被命名為“713”。“713”中的主要成分是砒霜、輕粉（氯化亞汞）和蟾蜍的混合物。張亭棟將這三種成分分別單獨(dú)做成針劑，給患者靜脈注射。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單用砒霜即可達(dá)到很好的治療效果。這里需要明確一個(gè)概念，本文中提到的“砒霜”是指以砒霜為原料制成的亞砷酸（三氧化二砷）注射液。隨后，他將藥名改為“癌靈1號(hào)注射液”。1973年，張亭棟等人在《黑龍江醫(yī)藥》上發(fā)表論文，介紹他們用“癌靈1號(hào)注射液”成功治療6例白血病患者的情況。從1974年至1979年，他們又多次撰文介紹“癌靈1號(hào)注射液”對(duì)不同類(lèi)型白血病患者的療效。其中特別引起醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的是，1974年4月，APL患者董秀芝經(jīng)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院運(yùn)用“癌靈1號(hào)注射液”治療后，成為了世界上罹患這種最兇險(xiǎn)的白血病存活期最長(zhǎng)的患者。

截至目前，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的醫(yī)生用亞砷酸注射液治療白血病患者已達(dá)數(shù)千例，其中以APL療效為最佳，更為對(duì)“全反式維甲酸”已產(chǎn)生耐藥性的患者帶來(lái)了福音，完全緩解率高達(dá)91%以上。因此，亞砷酸被國(guó)際上公認(rèn)為治療APL的一線用藥。

從1994年開(kāi)始，王振義、陳竺等人率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)就在研究亞砷酸治療APL的機(jī)理。他們發(fā)現(xiàn)，PML-RARα融合基因產(chǎn)生的PML-RARα癌蛋白，在三氧化二砷作用下，會(huì)產(chǎn)生一系列生化反應(yīng)而降解，最后促使白血病細(xì)胞“凋亡”。1996年12月，陳竺和張亭棟應(yīng)邀去美國(guó)參加國(guó)際血液病學(xué)術(shù)會(huì)議，他們?cè)谶@次會(huì)議上介紹了這一頗具“中國(guó)特色”的重大發(fā)明，引起了與會(huì)者和國(guó)外媒體記者的極大興趣。隨后，陳竺的相關(guān)論文在國(guó)際著名的《血液》和《科學(xué)》雜志上發(fā)表，引起了國(guó)際上更大的轟動(dòng)。2011年，張亭棟與屠呦呦一起榮獲了大型跨國(guó)醫(yī)藥公司葛蘭素史克（GSK）頒發(fā)的“生命科學(xué)杰出成就獎(jiǎng)”。

但是，由于亞砷酸存在較大的毒副作用，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)周晉教授率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)又創(chuàng)立了一種“持續(xù)緩慢靜脈輸注法”。這一治療方法既能長(zhǎng)期維持穩(wěn)定的促凋亡血藥濃度，又能確保臨床用藥的安全。

那么，有沒(méi)有更好的促使癌細(xì)胞“凋亡”的方法呢？

探索“餓死”癌細(xì)胞

1945年，美國(guó)《全國(guó)癌癥研究會(huì)會(huì)刊》上刊登了一篇論文。該文的兩位作者提出，腫瘤細(xì)胞以某種方式從患者身上獲得血管再生，并推測(cè)這是由于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生了某種“特殊物質(zhì)”的結(jié)果。但是，該論文長(zhǎng)期以來(lái)都未受到醫(yī)學(xué)界的重視，直到近20年后，才引起一位28歲的哈佛醫(yī)學(xué)院研究生朱達(dá)·福爾克曼的關(guān)注。福爾克曼在研究血液替代物的過(guò)程中，通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：血液替代物可通過(guò)置于玻璃箱中一只活兔的甲狀腺流入它的血管中，此時(shí)植入甲狀腺的腫瘤細(xì)胞就停止生長(zhǎng)，之后便進(jìn)入蟄伏狀態(tài)。但是，當(dāng)蟄伏的腫瘤植入活鼠體內(nèi)時(shí)，它就開(kāi)始“瘋長(zhǎng)”。這種明顯的反差觸發(fā)了福爾克曼的靈感，并提出一種有關(guān)癌癥的假說(shuō)，即當(dāng)腫瘤長(zhǎng)到2～3毫米（比針頭略大）時(shí)，必須形成自身的血管才能進(jìn)一步生長(zhǎng)。而腫瘤引入新血管的方式，就是釋放因子，通過(guò)它們的刺激作用從附近的血管中萌發(fā)出毛細(xì)血管。這種因子也就是那篇論文中提到的由腫瘤產(chǎn)生的“特殊物質(zhì)”。福爾克曼的兩位同事進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，一些老鼠軟骨瘤中提取的液體起著促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的作用。福爾克曼據(jù)此推測(cè)，如果促使新生血管形成的生長(zhǎng)因子被遏制，那么癌細(xì)胞就會(huì)由于缺乏血液提供的營(yíng)養(yǎng)而被活活“餓死”。盡管福爾克曼已成為哈佛大學(xué)最年輕的教授，但是當(dāng)時(shí)主流的腫瘤研究學(xué)者們卻并不認(rèn)可這種“異端邪說(shuō)”。

以抑制VEGF信號(hào)傳導(dǎo)通路為靶點(diǎn)

但是，加利福尼亞大學(xué)的博士后費(fèi)拉拉卻對(duì)福爾克曼的假說(shuō)深信不疑。他通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，牛腦腺的提取物可以促進(jìn)血管細(xì)胞的生長(zhǎng)。據(jù)此，他推測(cè)是牛腦腺中的某種生長(zhǎng)因子在起作用。1988年，費(fèi)拉拉入職美國(guó)基因泰克公司后繼續(xù)從事研究，并于1989年成功地分離出這種生長(zhǎng)因子。它由于只對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞起作用，因而被命名為“血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子”（簡(jiǎn)稱(chēng)VEGF）。

1993年，費(fèi)拉拉進(jìn)一步將人體的VEGF作為抗原，對(duì)小鼠免疫后制備成鼠源性單克隆抗體。該抗體可以結(jié)合VEGF，并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞的受體相結(jié)合，從而使VEGF失去生理功能。在體外試驗(yàn)中，鼠源性單克隆抗體可以顯著抑制數(shù)種人體癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并開(kāi)始顯露其臨床價(jià)值。

為了降低鼠源性單克隆抗體的免疫原性，費(fèi)拉拉將鼠源性單克隆抗體的骨架換做了人源化抗體IG1的部分。這樣既可以保持抗體對(duì)VEGF的中和能力，又避免了異源抗體進(jìn)入人體后引起的免疫排斥。這種人源化抗體就是后來(lái)上市的被業(yè)內(nèi)人士稱(chēng)為“重磅炸彈”的阿瓦斯汀。2004年2月26日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)阿瓦斯汀上市。阿瓦斯汀由于療效顯著，即使對(duì)晚期癌癥患者也能起到延長(zhǎng)壽命的作用，而被載入抗癌藥物研發(fā)史冊(cè)。2010年9月20日，費(fèi)拉拉被授予聲望僅次于諾貝爾獎(jiǎng)的拉斯克獎(jiǎng)。福爾克曼雖然已于2008年去世而未能享此殊榮，但若他地下有知，也會(huì)為其生前“餓死”癌細(xì)胞的夢(mèng)想終于成真而感到欣慰！

當(dāng)然，科學(xué)家們同時(shí)清醒地認(rèn)識(shí)到，從傳統(tǒng)的化療到尋找“靶點(diǎn)”，70年來(lái)藥物治癌的策略雖然有了重大的突破，但是導(dǎo)致癌癥的原因和發(fā)病機(jī)理仍未完全解謎。因而，2016年年初，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬提出了旨在攻克癌癥的“登月計(jì)劃”，取名“登月計(jì)劃”，就是要重溫世界上第一個(gè)登月者阿姆斯特朗的名言，讓人類(lèi)邁出更為艱巨的新的“一大步”……