甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合丙種球蛋白治療重癥IM 28例

西安市中心醫(yī)院(西安 710003)　王青利　劉曉娥

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甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合丙種球蛋白治療重癥IM 28例

西安市中心醫(yī)院(西安 710003)王青利劉曉娥

摘要目的：探討甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合丙種球蛋白(IVIG)治療重癥傳染性單核細(xì)胞增多癥(sIM)臨床效果。方法：sIM患者56例，隨機(jī)分為聯(lián)合組和單一組各28例。兩組均給予布洛芬口服退熱、干擾素聯(lián)合更昔洛韋抗病毒等一般性治療。在此治療基礎(chǔ)上聯(lián)合組給予靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉5mg/kg，1次/d，連用3d；同時聯(lián)合丙種球蛋白(IVIG)1000 mg/kg，靜脈注射，24h內(nèi)輸注完畢；單一組給予丙種球蛋白(IVIG)1000 mg /kg，靜脈注射，24h內(nèi)輸注完畢。分別于治療后第3、7、14天比較兩組體溫下降、癥狀減輕時間和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)情況。結(jié)果：聯(lián)合組體溫下降時間(0.92±0.58d)、癥狀減輕時間(2.05±0.62d)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)恢復(fù)時間(4.63±0.55d)明顯短于單一組(2.32±0.28d)、(4.23±0.62d)、(6.53±0.62d)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合組臨床療效(96.4%)顯著高于單一組(71.4%)。結(jié)論：應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合丙種球蛋白(IVIG)治療重癥傳染性單核細(xì)胞增多癥(sIM)臨床療效比單一應(yīng)用IVIG療效顯著，臨床應(yīng)用簡便，經(jīng)濟(jì)，值得借鑒和采納。

主題詞傳染性單核細(xì)胞增多癥/藥物療法甲潑尼龍琥珀酸酯/治療應(yīng)用γ-球蛋白/治療應(yīng)用

傳染性單核細(xì)胞增多癥(Infectious mononucleosis， IM)是一種主要由嗜B淋巴細(xì)胞的EBV感染引起的，臨床主要以高熱、咽峽炎、淺表淋巴結(jié)及肝脾腫大為特征的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生的感染性疾病，多見于兒童和青少年，大多預(yù)后良好[1]。然而近幾年臨床發(fā)現(xiàn)并發(fā)多臟器/系統(tǒng)功能損害的重癥IM(sIM)的病例明顯增多，治療難度大，預(yù)后不良且病死率高[2-3]。本試驗(yàn)?zāi)康募刺剿鱯IM的有效治療方法。

資料和方法

1一般資料我院兒科病房2010年10月至2014年10月確診的sIM患者56例，其中男29例，女27例；年齡1～12歲8個月，平均年齡52.4±6.2 月。隨機(jī)分為聯(lián)合組和單一組各28例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有病例均符合胡亞美主編《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》IM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2治療方法一般治療：兩組均口服布洛芬退熱、肌注干擾素聯(lián)合靜注更昔洛韋抗病毒治療。在此治療基礎(chǔ)上聯(lián)合組給予靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉5 mg/kg，1 次/d，連用3 d；同時聯(lián)合丙種球蛋白(IVIG) 1000 mg/kg，靜脈注射，24 h內(nèi)輸注完畢。單一組給予丙種球蛋白(IVIG) 1000 mg /kg，靜脈注射，24 h內(nèi)輸注完畢。

3觀察指標(biāo)于治療后第3天采末梢血復(fù)查血常規(guī)、CRP及異常淋巴細(xì)胞百分比，結(jié)合體溫下降、癥狀及體征減輕時間比較兩組之間的差異。于治療后第7天復(fù)查血常規(guī)、CRP、異常淋巴細(xì)胞比率、肝功能(AST、ALT、LDH)、心肌酶譜(CK、CK-MB)、凝血功能(3T、D-二聚體)及EBV-DNA定量等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，比較兩組之間的差異。

4療效判斷顯效：體溫在48 h內(nèi)很快下降，全身癥狀、體征在72 h內(nèi)明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)異常指標(biāo)在1周內(nèi)基本全部恢復(fù)；好轉(zhuǎn)：體溫在72h內(nèi)下降，全身癥狀、體征在5 d內(nèi)明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)異常指標(biāo)在2周內(nèi)基本全部恢復(fù)；無效：治療超過1周體溫仍不能正常穩(wěn)定，癥狀、體征無明顯減輕，實(shí)驗(yàn)室檢查各項(xiàng)異常指標(biāo)無明顯恢復(fù)。

結(jié)果

1兩組治療后第3天觀察指標(biāo)比較見表1。聯(lián)合組在體溫下降、癥狀、體征、血常規(guī)、CRP及異常淋巴細(xì)胞百分比的改善上與單一組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。合并癥恢復(fù)情況：聯(lián)合組4例(100%)合并消化道出血者治愈，2例(100%)合并腹腔積液者明顯減輕，4例(57.1%)低蛋白血癥者好轉(zhuǎn)，1例(50%)尿蛋白轉(zhuǎn)陰，5例(55.5%)黃疸完全消退，3例(75%)中樞神經(jīng)受累者嘔吐及抽搐停止，頭痛及精神、意識癥狀減輕。單一組：有2例(66.7%)消化道出血者停止出血，1例(50%)腹腔積液者治愈，2例(33.3%)低蛋白血癥好轉(zhuǎn)，2例(33.3%)黃疸完全消退，1例(25%)中樞神經(jīng)受累者嘔吐及抽搐停止，余均無改善。

表1　兩組治療后第3天體溫、癥狀、體征及血常規(guī)指標(biāo)改善比較 [n(%)]

注：兩組比較，P<0.05

2兩組治療后第7天觀察指標(biāo)比較見表2。聯(lián)合組在體溫下降、血常規(guī)、ALT、LDH、CRP、CK、CK-MB、凝血功能(3T)、異常淋巴細(xì)胞百分比及EBV-DNA定量的恢復(fù)上與單一組相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。合并癥恢復(fù)情況：聯(lián)合組2例(100%)腹腔積液完全消退，6例(85.7%)低蛋白血癥基本恢復(fù)，1例(100%)尿蛋白轉(zhuǎn)陰，3例(88.9%)黃疸消退，1例(100%)中樞神經(jīng)受累者嘔吐及抽搐停止，頭痛及精神、意識癥狀基本恢復(fù)。單一組消化道出血患者均控制(100%)，1例(100%)腹腔積液者治愈，2低蛋白血癥(66.7%)好轉(zhuǎn)，2例(66.7%)黃疸基本消退，2例(75%)中樞神經(jīng)受累者嘔吐及抽搐停止，但頭痛及精神癥狀減輕不明顯，1例(100%)蛋白尿轉(zhuǎn)陰。

表2　兩組治療后第7天血常規(guī)及生化指標(biāo)改善比較 [n(%)]

注：兩組比較，P<0.05

3治療后第14天兩組療效比較見表3。

表3　兩組治療后第14天療效比較 [n(%)]

注：與單一組比較，*P<0.05

聯(lián)合組臨床療效(96.4%)顯著高于單一組(71.4%)(P<0.05)。

討論

EBV屬于皰疹病毒群Y亞科，是一種DNA病毒，有報(bào)道我國兒童EBV陽性率高達(dá)90%以上[4]。EBV侵入機(jī)體后主要與B淋巴細(xì)胞表面受體CD21結(jié)合，通過內(nèi)吞噬作用進(jìn)入B細(xì)胞，合成EBV早期抗原(EA)，接著EBV-DNA繼續(xù)復(fù)制合成衣殼抗原(VCA)和膜抗原(MA)，這些特異性分子具有高度的免疫原性，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，從而誘導(dǎo)體內(nèi)細(xì)胞毒T細(xì)胞(CTL)、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生特異性和非特異性免疫反應(yīng)[5]。巨噬細(xì)胞可分泌腫瘤壞死因子(TNF)-a、IL-1、IL-6，NK細(xì)胞可分泌干擾素(IFN)-γ等炎癥因子，這些炎癥因子可作為內(nèi)源性致熱原直接或間接作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞引起發(fā)熱。T細(xì)胞和B細(xì)胞克隆增生可引起淋巴結(jié)和肝脾增大，在臨床上表現(xiàn)為IM的典型癥狀。CTL通過細(xì)胞裂解和細(xì)胞凋亡作用清除被感染的B細(xì)胞。當(dāng)免疫功能缺陷時，機(jī)體不能產(chǎn)生CTL，被EBV感染的B細(xì)胞不斷增殖分化，廣泛侵襲多器官、系統(tǒng)，造成多器官系統(tǒng)損害，出現(xiàn)重癥或爆發(fā)性IM[6]。當(dāng)細(xì)胞免疫反應(yīng)過于強(qiáng)烈時，輔助性T細(xì)胞(TH1)活化，產(chǎn)生IL-6、TNF-γ和粒細(xì)胞集落刺激因子，同時使巨噬細(xì)胞活化分泌超量的多種炎癥細(xì)胞因子，從而促成體內(nèi)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”的發(fā)生，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)持續(xù)的全身炎癥反應(yīng)[7]，CD4/CD8比值降低，甚至倒置。

甲潑尼龍琥珀酸鈉是中效類糖皮質(zhì)激素，不經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化即可發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，為強(qiáng)力的抗炎、抗過敏及免疫抑制劑，能在短時間內(nèi)更有效地阻斷IL-6、IL-8及TNF-α的過量產(chǎn)生，也是細(xì)胞因子強(qiáng)有力的抑制劑。同時，甲潑尼龍琥珀酸鈉僅有很低的鹽皮質(zhì)激素作用，透過細(xì)胞膜擴(kuò)散并與胞漿內(nèi)特異的受體相結(jié)合，此結(jié)合物進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與DNA(染色體)結(jié)合，啟動mRNA 的轉(zhuǎn)錄，繼而合成各種酶蛋白，得以發(fā)揮其多種全身作用。IVIG具有調(diào)節(jié)免疫，中和致病性自身抗體，封閉免疫細(xì)胞上的Fc受體，抑制致病性細(xì)胞因子，防止膜溶解性攻擊性復(fù)合體形成等途徑發(fā)生作用。保護(hù)自身組織不被破壞，清除體內(nèi)自身反應(yīng)性T細(xì)胞，提高治療效果[8]。但是，由于IVIG在23 ～ 28 d 后可還原至正常水平，作用消失，并且易在體內(nèi)產(chǎn)生抗體[9]，所以，與甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合應(yīng)用不僅能在藥理作用上與IVIG相加，使病情迅速控制，而且這種聯(lián)合使用還能減少靜脈輸注IVIG的副作用的發(fā)生。本研究顯示，治療后第3天：聯(lián)合組96.4%的患者體溫下降至正常，聯(lián)合組在體溫、癥狀、體征、血常規(guī)、CRP及異常淋巴細(xì)胞百分比的改善上與單一組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后第7天：聯(lián)合組100%的患者體溫正常穩(wěn)定，聯(lián)合組在血常規(guī)、AST、ALT、LDH、CK、CRP、異常淋巴細(xì)胞百分比及EBV-DNA載量等指標(biāo)恢復(fù)上與單一組相比差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后第14天：聯(lián)合組顯效率及有效率均較單一組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果說明這兩種治療方法均有效，但是聯(lián)合組的療效明顯優(yōu)于單一組，所以應(yīng)用甲潑尼龍琥珀酸鈉聯(lián)合IVIG治療重癥IM臨床療效好，不良反應(yīng)少，減少并發(fā)癥的發(fā)生，安全有效。另外聯(lián)合組未發(fā)生三系減少等惡性血液病，單一組有2例發(fā)展為惡性組織細(xì)胞增生癥，據(jù)此可以推測早期聯(lián)合治療可能會減少重癥IM(sIM)進(jìn)一步惡化為惡性組織細(xì)胞增生癥的發(fā)生，目前仍需要進(jìn)一步做大量的研究證實(shí)。單一組有1例腺體腫大患者因局部壓迫導(dǎo)致呼吸困難，最終呼吸衰竭死亡，所以早期聯(lián)合甲潑尼龍琥珀酸鈉可能避免局部腺體進(jìn)行性腫大而導(dǎo)致呼吸困難的發(fā)生。

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(收稿：2015-06-18)

Clinical analysis of methylprednisolone sodium succinate combined with IVIG in the treatment of severe IM

Xi’an Central Hospital(Xi’an 710004)Wang QingliLiu Xiaoe

ABSTRACTObjective: To investigate the clinical effects of methylprednisolone combined with gamma globulin in treatment of severe infectious mononucleosis . Methods:56 patients in our hospital pediatric ward with sIM were randomly divided into the combined group and a single group， and each group has 28 cases. The two groups were given general treatment of oral ibuprofen antipyretic， interferon combined with ganciclovir antiviral. Based on the previous treatment， the combination group received intravenous injection of methylprednisolone sodium succinate 5 mg/kg， 1 times/day， for 3 consecutive days， also combined with gamma globulin protein (IVIG) 1000 mg / kg， intravenous injection， within 24 hours. The single group was given intravenous immunoglobulin (IVIG) 1000 mg /kg， intravenous infusion， within 24 hours. The recovery of the two group cases was contrasted after third， seventh， fourteen treatment from decrease of body temperature， symptoms relief time and laboratory tests. The symptoms before treatment， signs and laboratory tests of the combination group and single group were no statistical significance (P>0.05). Results: After treatment， the body temperature drops (0.92±0.58d)， the symptom relief time(2.05±0.62d)， the laboratory tests turnaround time (4.63±0.55d) were significantly shorter than those in single group(2.32±0.28d)， (4.23±0.62d) (6.53±0.62d) (P<0.05)， and The difference was statistically significant (P<0.05). The clinical efficacy of the combined group (96.4%) was significantly higher than those in single group (71.4%). Conclusion: The clinical efficacy of methylprednisolone sodium succinate combined with gamma globulin protein (IVIG) treating severe infectious mononucleosis disease (sIM) is more significantly than that of IVIG. The clinical application is simple， economic， and it is worth using for reference.

KEY WORDSInfectious mononucleosis/drug therapyMethylprednisolone hemisuccinate/therapeutic useGamma-globulins/therapeutic use

【中圖分類號】R725.5

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.045