β受體阻滯劑對非小細(xì)胞肺癌患者放療后生存率影響的研究

陜西省腫瘤醫(yī)院放療一科(西安710061)　王天昶　王鋒剛　張彥兵　吳　磊　張永彤　馮　杏

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β受體阻滯劑對非小細(xì)胞肺癌患者放療后生存率影響的研究

陜西省腫瘤醫(yī)院放療一科(西安710061)王天昶王鋒剛張彥兵吳磊張永彤馮杏

摘要目的：探討β受體阻滯劑對非小細(xì)胞肺癌患者生存率方面的作用。方法： 收集接受根治性放療的非小細(xì)胞肺癌患者256例。應(yīng)用Kaplan-Meier 法推算服用β受體阻滯劑組患者與未服用組患者的生存率，用Log-rank檢驗進(jìn)行組間生存率的比較，并對服用β受體阻滯劑是否影響非小細(xì)胞肺癌患者放療后生存率采用Cox回歸模型分別進(jìn)行單因素及多因素的分析。結(jié)果：服用β受體阻滯劑組患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率、無瘤生存率及總生存率均高于未服用組，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。單因素與多因素Cox比例風(fēng)險模型分析中均發(fā)現(xiàn)服用β受體阻滯劑與提高無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，無瘤生存率及總生存率等呈正相關(guān)性。結(jié)論：β受體阻滯劑是改善非小細(xì)胞肺癌患者根治性放療療效的獨立預(yù)后因素，可提高非小細(xì)胞肺癌患者放療后生存率。

主題詞肺腫瘤/放射療法β受體阻滯劑預(yù)后

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占80%～85%，大部分患者就診時已屬中晚期，預(yù)后較差[1]。近年有文獻(xiàn)報道，β受體阻滯劑在肺癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤、前列腺癌等腫瘤中可能具有降低復(fù)發(fā)率、提高總生存率以及延長疾病無進(jìn)展生存時間的作用[2-5]。本研究通過回顧性分析我院2006年1月至2011年6月收治的256例接受根治性放療的非小細(xì)胞肺癌患者，對服用β受體阻滯劑是否影響非小細(xì)胞肺癌患者放療后生存率進(jìn)行探討。

資料和方法

1一般資料本次收集的非小細(xì)胞肺癌患者256例，患者均滿足以下條件：經(jīng)支氣管鏡或穿刺活檢，病例確診為非小細(xì)胞肺癌；接受過根治性放療，即放療劑量大于60Gy；未接受肺癌手術(shù)治療。排除：確診時即發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移的患者；合并有其他原發(fā)腫瘤的患者；伴有嚴(yán)重肺心病或肺氣腫的患者；確診時年齡超過80歲的患者。經(jīng)過上述篩除，剩余患者197例。β受體阻滯劑組中，72例均診斷為高血壓病，其余14例為心臟及冠脈系統(tǒng)疾病。最常見的兩種β受體阻滯劑組分別為美托洛爾(53例)及阿替洛爾(25例)，其余為比索洛爾(1例)、普萘洛爾(6例)及索他洛爾(1例)。

2方法對上述病例進(jìn)行逐一電話隨訪，詳細(xì)詢問患者發(fā)病前有無高血壓或心臟病史，在放療前及放療期間是否服用β受體阻滯劑，以及所服用β受體阻滯劑的具體名稱及時間。將患者分為兩組，即服用組與未服用組。分別統(tǒng)計兩組各病例的腫瘤局部無進(jìn)展生存時間，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存時間，無瘤生存時間及總生存時間。

3統(tǒng)計學(xué)方法 采用Pearson卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗兩組特征因素是否一致。采用SPSS 11.5 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計處理, 用Kaplan-Meier 法推算兩組腫瘤局部無進(jìn)展生存率(LPRFS)，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)，無瘤生存率(DFS)及總生存率(OS)。并用Log-rank檢驗進(jìn)行組間生存率的比較。對服用β受體阻滯劑是否影響非小細(xì)胞肺癌患者放療后生存率采用Cox回歸模型分別進(jìn)行單因素及多因素的分析。所有單因素分析結(jié)果顯示可能影響生存率的其他混雜因素，在多因素分析中也被包含在內(nèi)，結(jié)果以95%置信區(qū)間內(nèi)的危險比表示。當(dāng)P值小于0.05時，認(rèn)為該因素對生存率有影響(檢驗水準(zhǔn)為0.05)。

結(jié)果

最終符合入組條件的病例一共為197例，服用β受體阻滯劑組為86例，未服用組為111例。兩組病例特征因素分別進(jìn)行統(tǒng)計匯總。所有197例患者中，男性92例，女性105例，年齡38歲-81歲，中位年齡64歲，按照國際抗癌聯(lián)盟(UICC)第7版肺癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期182例。兩組間比較，服用β受體阻滯劑組的平均年齡高于未服用組(P<0.01)，一般狀況(KPS評分)較差(P=0.04)，高血壓患病率較高(P<0.01)，服用阿司匹林患者比率較大(P<0.01)，同期接受化療比率較高(P= 0.03)，接受放療劑量較高(P<0.01)。而其他特征因素如性別比例、臨床分期是否達(dá)到Ⅲ期、病理類型為鱗癌或非鱗癌、是否合并慢性阻塞性肺疾病等在兩組間并無明顯差別。所有病例中位隨訪時間為49個月。

1單因素分析使用Kaplan-Meier法分別計算服用組及未服用組的腫瘤局部無進(jìn)展生存率(LRPFS)、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率(DMFS)、無瘤生存率(DFS)及總生存率(OS)，并繪制相應(yīng)生存曲線，并對兩組間的生存曲線進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗。服用β受體阻滯劑組的DMFS、DFS、OS均高于未服用組，且具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)，結(jié)果見圖1～3。在使用單因素Cox比例風(fēng)險模型對不同臨床因素進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，服用β受體阻滯劑組與提高DMFS、DFS、OS等相關(guān)，但與LPRFS不具有相關(guān)性。其他協(xié)變因素分析中，同期合并化療、一般狀況(KPS評分)等因素與OS具有顯著地相關(guān)性，年齡、疾病分期等因素與DMFS、DFS相關(guān)，其中疾病分期還與OS具有顯著相關(guān)性，見表1。

2多因素分析通過調(diào)整年齡、KPS評分、臨床分期、病理分型、同期合并化療、放療劑量、合并高血壓病、合并慢性阻塞性肺疾病、服用阿司匹林等臨床因素進(jìn)行多因素分析，見表2。服用β受體阻滯劑組仍舊與提高DMFS、DFS、OS相關(guān)，但與提高LPRFS無相關(guān)性。在對其他臨床因素進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，僅有高分期、低KPS評分、未合并化療等因素與降低生存率相關(guān)，其他因素均與生存率無相關(guān)性。

圖1　服用β受體阻滯劑組與未服用組無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率曲線

圖2服用β受體阻滯劑組與未服用組無瘤生存率曲線

圖3服用β受體阻滯劑組與未服用組總生存率曲線

討論

本研究主要目的是評價在非小細(xì)胞肺癌并接受根治性放療的患者中，β受體阻滯劑在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及提高生存率方面是否具有正相關(guān)性。通過研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑雖然在降低LRPFS方面無作用，但可顯著改善DMFS、DFS及OS。即便在多因素分析中對疾病分期、病理分型、KPS評分、是否合并化療等因素進(jìn)行校正之后，β受體阻滯劑在降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及提高生存率方面仍具有明顯的正相關(guān)性。

上述結(jié)果可與國外一些關(guān)于肺癌轉(zhuǎn)移機制的非臨床研究結(jié)果相互印證。Al-Wadei HA等學(xué)者進(jìn)行的體外研究發(fā)現(xiàn)，煙堿可以通過共同調(diào)節(jié)煙堿受體和β腎上腺素能受體，進(jìn)而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖，而普萘洛爾正是通過對抗該機制，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[6]。而在其他一些研究中發(fā)現(xiàn)，β腎上

表1　服用β受體阻滯劑影響非小細(xì)胞肺癌放療后生存率的單因素分析

表2　服用β受體阻滯劑影響非小細(xì)胞肺癌放療后生存率的多因素分析

腺素能受體信號通路在腫瘤進(jìn)展演變中具有促進(jìn)正常細(xì)胞癌變、腫瘤細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)受侵、腫瘤血管增生、基質(zhì)內(nèi)金屬蛋白酶活化、炎癥因子及其他化學(xué)因子高表達(dá)的作用。上述機制在肺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌以及卵巢癌中已經(jīng)得到充分證實[7-8]。Al-Wadei HAN等學(xué)者通過建立小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，心理應(yīng)激因素可通過煙堿受體上調(diào)β腎上腺素能受體信號通路從而促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展，而γ氨基丁酸可有效對抗該機制[9]。正是基于上述基礎(chǔ)研究，我們推測β受體阻滯劑有可能通過下調(diào)β腎上腺素能受體信號通路在人體中可以起到抑制腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移的作用。

本回顧性研究雖然在數(shù)據(jù)上證明β受體阻滯劑可顯著改善DMFS、DFS及OS，但不可否認(rèn)，該研究還是存在一定的局限性。首先，有關(guān)服用β受體阻滯劑的持續(xù)時間及具體劑量本研究并沒有完整數(shù)據(jù)，而治療前后服藥時間長短是否會對研究結(jié)論產(chǎn)生影響，影響的嚴(yán)重程度就不得而知。其次，在分組時，由于病例數(shù)量的限制，只是分為服用組和未服用組，而服用組中并沒有根據(jù)不同種類的β受體阻滯劑再次進(jìn)行亞組分析，這也可能會對研究結(jié)論產(chǎn)生一定影響。第三，前面討論內(nèi)容中所提及的有關(guān)β受體阻滯劑影響肺癌進(jìn)展的非臨床研究均是針對肺腺癌，而本研究中肺癌病例包含所有非小細(xì)胞肺癌的病理類型。但盡管如此，我們還是通過統(tǒng)計分析得出結(jié)論，β受體阻滯劑與所有非小細(xì)胞肺癌的生存率有相關(guān)性。這可能提示β受體阻滯劑并不是針對特定的病理類型，才會顯示出其在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面的作用。最后，由于臨床實際及醫(yī)學(xué)倫理等原因，我們目前還不能將β受體阻滯劑作為抗腫瘤藥物用于肺癌患者，所以只能進(jìn)行相關(guān)回顧性研究，而其中不同患者可能還會合并服用其他藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑等，這不可避免會對統(tǒng)計分析造成一定干擾。而要想達(dá)到較好的組間一致性，只有在更大量的病例基礎(chǔ)上或是在日后的前瞻性研究中得以實現(xiàn)。

總而言之，本回顧性研究證明β受體阻滯劑作為獨立因素可提高非小細(xì)胞肺癌患者放療后DMFS、DFS以及OS，但不提高LPRFS。該結(jié)論與前期非臨床研究證明β受體阻滯劑通過影響β腎上腺素能受體信號通路進(jìn)而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相互印證。但其是否可作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者，以及使用的時間及劑量等仍需要前瞻性研究去進(jìn)一步探索。

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(收稿：2015-04-03)

Effect of beta-blockers to the survival outcomes of the patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy

1st Department of Radiation Oncology, Shaanxi Tumor Hospital(Xi’an 710061)

Wang TianchangWang FenggangZhang Yanbinet al

ABSTRACTObjective: To find out the role of beta-blockers to the survival outcomes of the patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. Methods: Collect the clinical data of 256 patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) who received definitive radio therapy. A Cox proportional hazard model was utilized to determine the association between beta-blockers intake and distant metastasis-free survival (DMFS), disease-free survival (DFS), and overall survival (OS). Results: Patients taking beta-blockers had improved DMFS , DFS ,and OS , compared with patients not taking beta-blockers. In univariate analysis and multivariate analysis, beta-blockers intake was associated with a significantly better DMFS, DFS, and OS.Conclusions: Beta-blockers use is associated with improved DMFS, DFS, and OS in the patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiation therapy.

KEY WORDSLung neoplasms/radiotherapyBeta-blockersPrognosis

【中圖分類號】R543

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7377.2016.02.043