探討鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠

蔣娜劉琴楊偉文劉麗

探討鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠

蔣娜1劉琴1楊偉文1劉麗2

目的探討鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠的臨床結(jié)局。材料與方法收集2011年3月-2013-年5月在我院圍產(chǎn)期建卡的68例慢性高血壓合并妊娠的病人口服鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療。根據(jù)血壓分級(jí)分兩組：血壓≥150/96mmHg者口服拜新同30mg/天加小劑量阿司匹林50mg/天，共34例，為治療組。血壓140/90mmHg者不服藥，單用小劑量阿司匹林50mg/天，共34例為對(duì)照組；回顧分析兩組妊娠期間的妊娠并發(fā)癥和圍分娩期結(jié)局。結(jié)果平均年齡（30.4±5.4歲），其中初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦34例。治療組13例（39.4%）并發(fā)子癇前期，對(duì)照組5例（15.6%）并發(fā)子癇前期；兩組均沒(méi)有子癇、HELLP綜合征，胎盤早剝和腦血管意外的并發(fā)癥發(fā)生。兩組血壓用藥前后比較：治療組（146.3±12.1/93.8±7.9mmHg vs 148.7±16.4/97.9±12.6）,對(duì)照組(135.0±11.1/88.7±6.5 mmHg vs 142.1±21.8/88.5±10.8mmHg),兩組自身對(duì)照無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。平均分娩孕齡：與對(duì)照組相比（36.9±1.6周vs38.0±2.1）.治療組：早產(chǎn)10例（30.3%），對(duì)照組3例（9.4%）(P＜0.05).剖宮產(chǎn)率：與對(duì)照組相比（84.8% vs 56.3%）;新生兒平均體重：治療組；3008.8±629.6g,其中78.8%新生兒體重≥2500g，對(duì)照組，90.6%新生兒體重≥2500 g.新生兒Apgar Scoring均8-10/1-5分鐘；，治療組有5例SGA（15.1%）兩組無(wú)1例新死。結(jié)論鈣離子拮抗劑加小劑量阿司匹林或單用阿司匹林治療慢性高血壓合并妊娠均能明顯降低子癇、HELLP綜合征，胎盤早剝和腦血管意外的發(fā)生。對(duì)有2級(jí)慢性高血壓孕婦需加用降壓藥治療；對(duì)1級(jí)慢性高血壓孕婦可不用降壓藥，單用阿司匹林治療并加強(qiáng)圍產(chǎn)管理，母兒結(jié)局可明顯改善。

慢性高血壓；子癇前期；鈣離子拮抗劑；阿司匹林；妊娠并發(fā)癥

1 引論

妊娠期高血壓與妊娠合并慢性高血壓易被混淆。妊娠合并慢性高血壓是指第二十孕周前出現(xiàn)的高血壓。確立高血壓的臨界值為：收縮壓大于140mm Hg，舒張壓大于90mm Hg，或者兩者并存。在門診上，為了確診妊娠合并慢性高血壓，通常在第十二孕周前測(cè)量血壓為最佳，因?yàn)楦哐獕褐悼赡軙?huì)被第十六孕周至第十八孕周的谷底血壓掩蓋[1]。但是，如果在谷底時(shí)，血壓測(cè)量值已達(dá)到高血壓診斷的臨界值，那么將能更明顯地確診為妊娠合并慢性高血壓。

患有妊娠合并慢性高血壓的孕婦比其他孕婦更容易出現(xiàn)并發(fā)癥，其主要的并發(fā)癥為并發(fā)子癇前期[2]。妊娠合并慢性高血壓還與其他不良的妊娠結(jié)果相關(guān)聯(lián)，比如：胎盤早剝、HELLP、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)受限、死胎、剖宮產(chǎn)[3]。所以，盡管某些降壓藥帶有一定的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)妊娠合并慢性高血壓孕婦進(jìn)行抗高血壓的用藥治療仍不失為一個(gè)行之有效的選擇，當(dāng)然，這需要謹(jǐn)慎的試驗(yàn)與評(píng)估。

鈣離子阻斷劑是針對(duì)妊娠合并慢性高血壓的二線用藥。對(duì)它的效果存在著一些爭(zhēng)議：它可能引起血壓過(guò)低. 而Ellen及Jeffrey的另一個(gè)研究卻發(fā)現(xiàn)：盡管短效的鈣離子阻斷劑有導(dǎo)致血壓過(guò)低的風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)效的鈣離子阻斷劑可以被安全的使用[4]。

2 方法

自2011年3月至2013年六月，68位在昆山第一人民醫(yī)院建卡的孕婦被選擇來(lái)參加這次試驗(yàn)。她們被分成兩組:治療組和對(duì)照組。歸入對(duì)照組的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在二十孕周前，監(jiān)測(cè)到的收縮壓大于140mm Hg但小于 150mm Hg, 或舒張壓大于90mm Hg但小于95mm Hg,或者倆者并存，并且孕婦沒(méi)有出現(xiàn)并發(fā)癥癥兆或其他檢驗(yàn)項(xiàng)目異常。這是一些妊娠合并慢性高血壓較輕微的孕婦。對(duì)照組只口服阿司匹林50mg qn，不服用任何降壓藥物。納入對(duì)照組的標(biāo)準(zhǔn)為：收縮壓大于150mm Hg, 或舒張壓大于95mm Hg,或者倆者并存，或者血壓與對(duì)照組在同一個(gè)范圍，并伴有以下檢驗(yàn)項(xiàng)目異常：腎臟B超，心電圖，心超，眼科檢驗(yàn)，血糖，血細(xì)胞比容，肝腎功能，尿蛋白。治療組中 1位診斷為腎上腺腫瘤,2位視網(wǎng)膜病變, 以及7位合并妊娠糖尿病.還有3位心超提示左心房肥大。治療組的用藥是：拜新同（硝苯地平控釋片）30mg p.o qd，外加阿司匹林50mg p.o qn及維生素C100mg p.o tid。用藥從她們首次門診確診為妊娠合并慢性高血壓開始，持續(xù)到分娩。

只有對(duì)兩位孕婦的診斷時(shí)間是在20周之后，她們是在第22孕周首次門診就診時(shí)被監(jiān)測(cè)到高血壓的。但根據(jù)她們的主訴，她們?cè)趹言兄熬鸵呀?jīng)是高血壓患者。另外，3位中途退出：治療組中的一位由于胎兒畸型而退出，對(duì)照組中的二例退出（一例為羊水過(guò)少、另一例為胎兒畸形）。

3 結(jié)果

表1中的數(shù)據(jù)是在孕婦首次產(chǎn)檢門診時(shí)監(jiān)測(cè)到數(shù)據(jù)；表2是孕婦分娩時(shí)采集到的數(shù)據(jù)。從表1中，可以看出：平均年齡（30.4±5.4歲），其中初產(chǎn)婦34例，經(jīng)產(chǎn)婦34例；孕前體重指數(shù)（BMI）:治療組與對(duì)照組相比（26.4±4.8 vs 25.8±4.5）；兩組文化水平無(wú)差異，大學(xué)水平治療組與對(duì)照組相比（57.58% vs 56.25）；建冊(cè)孕周兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療組與對(duì)照組相比（16.0±4.0 vs 13.8±5.1）；兩組孕婦首次門診時(shí)的收縮壓存在差異（P值=0.01），但是，在治療組接受了降壓治療后，兩組孕婦分娩時(shí)采集到的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為無(wú)差異,（P=0.108）。而舒張壓在治療前后均存在差異（P值在兩個(gè)表中都為0.01）, 對(duì)照組的舒張壓在兩個(gè)表里都比治療組低。兩組自身對(duì)照無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組13例（39.4%）并發(fā)子癇前期，對(duì)照組5例（15.6%）并發(fā)子癇前期；兩組均沒(méi)有子癇、HELLP綜合征，胎盤早剝和腦血管意外的并發(fā)癥發(fā)生。平均分娩孕周：與對(duì)照組相比（36.9±1.6周vs38.0±2.1）. 治療組：早產(chǎn)10例（30.3%），對(duì)照組3例（9.4%）(P＜0.05).剖宮產(chǎn)率：與對(duì)照組相比（84.8% vs 56.3%）;新生兒平均體重：治療組；3008.8±629.6g, 其中78.8%新生兒體重≥2500g，對(duì)照組，90.6%新生兒體重≥2500g.新生兒Apgar Scoring均8-10/1-5分鐘；，治療組有5例SGA（15.1%）兩組無(wú)1例新死。

4 討論

硝苯地平是一種強(qiáng)有力的動(dòng)脈擴(kuò)張劑, 所以它在降低血壓方面有很強(qiáng)的功效,但存在著導(dǎo)致血壓過(guò)低的風(fēng)險(xiǎn)[5].所以,我們建議使用長(zhǎng)效制劑：拜新同。拜新同（拜心通）ADLAT GITS成份：硝苯地平藥理作用：硝苯地平是，4二氫吡啶類鈣離子 抗劑，減少鈣離子經(jīng)過(guò)慢鈣通道進(jìn)入細(xì)胞。作用心肌細(xì)胞，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈[6]。尤其是大血管，甚至能擴(kuò)張不完全阻塞區(qū)的健全血管。降低冠狀動(dòng)脈平滑肌的張力。通常用藥劑量開始為30mg每天一次。不能咬碎；副反應(yīng)：面紅，熱感，便秘，頭暈等。禁忌癥：過(guò)敏者，心源性休克。

阿司匹林通過(guò)血小板內(nèi)環(huán)氧化酶第530位絲氨酸殘基乙?；?，破壞酶的活性中心，阻止血栓素(TXA2)的合成，抑制TXA2誘發(fā)的血小板活化；同時(shí)通過(guò)抑制血管內(nèi)皮上環(huán)氧化酶，使前列環(huán)素（PGI2）合成減少，改善和保護(hù)血管內(nèi)皮，從而有效預(yù)防血管并發(fā)癥[7]。妊娠早期應(yīng)用阿司匹林能夠預(yù)防子癇前期的發(fā)生，正被越來(lái)越多的試驗(yàn)證實(shí)。

表1：治療組與對(duì)照組的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)對(duì)比

表2：治療組與對(duì)照組妊娠結(jié)局對(duì)照

我們認(rèn)為硝苯地平聯(lián)合阿司匹林可更好的降血壓、預(yù)防子癇前期的發(fā)生。

對(duì)妊娠合并慢性高血壓進(jìn)行治療的一個(gè)主要的原因來(lái)是為了降低孕婦并發(fā)癥的發(fā)病率, 并發(fā)子癇前期是其最主要的并發(fā)癥。由于缺乏結(jié)論性的數(shù)據(jù), 所以即便在支持對(duì)妊娠合并慢性高血壓進(jìn)行降壓治療的人當(dāng)中,也沒(méi)有對(duì)何時(shí)開始治療及血壓控制目標(biāo)形成統(tǒng)一意見. 只有一些專業(yè)人士提供的不多的指導(dǎo)建議。但主流的建議還是: 只對(duì)嚴(yán)重的高血壓進(jìn)行降壓治療;克制對(duì)溫和的高血壓進(jìn)行降壓治療.例如,美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)院2001版的抗高血壓治療的指導(dǎo)意見建議:對(duì)收縮壓達(dá)到或高于180mm Hg,舒張壓達(dá)到或大于110mm Hg的孕婦應(yīng)給與降壓治療;在其2012年2月的更新版中,用藥的臨界點(diǎn)被調(diào)低到:收縮壓達(dá)到或高于150-160mm Hg, 舒張壓達(dá)到或大于100mg-110mm Hg時(shí),應(yīng)給與降壓治療[8]。而我們?cè)诖舜蔚脑囼?yàn)中采取更為溫和的臨界點(diǎn)來(lái)啟動(dòng)用藥(詳見方法一段中的用藥標(biāo)準(zhǔn)描述)。

我們之所采取如此溫和的血壓值為臨界點(diǎn)是因?yàn)槲覀兿嘈鸥哐獕籂顟B(tài)持續(xù)的時(shí)間長(zhǎng)短與高血壓的嚴(yán)重程度對(duì)導(dǎo)致不良妊娠結(jié)果的作用是一樣重要的;降低其持續(xù)的時(shí)間將會(huì)緩和其發(fā)展成為更嚴(yán)重高血壓的進(jìn)程,同時(shí)有助于降低導(dǎo)致不良妊娠結(jié)果的可能.我們的試驗(yàn)結(jié)果支持了我們的這種設(shè)想:治療組的血壓得到很好的控制,盡管治療組中39.4%的孕婦出現(xiàn)了并發(fā)子癇前期,但是她們中沒(méi)有一位進(jìn)一部發(fā)展為更嚴(yán)重的并發(fā)癥比如: 胎盤早剝、子癇。孕婦的血壓在服藥后也沒(méi)有明顯的增長(zhǎng),所以鈣離子阻斷劑作為降壓治療的手段,確實(shí)有效地降低了演化為更嚴(yán)重高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。

我們將慢性高血壓分成不同的階段，采取不同的治療措施：1.輕微高血壓（收縮壓＜160mmHg，舒張壓＜95 mmH）予以阿司匹林+門診密切隨訪+自我監(jiān)測(cè)血壓；2.中度高血壓（收縮壓＜180mmHg，95 mmH＜ 舒 張 壓＜110 mmH）或輕微高血壓合并靶器官損害者，予以降壓藥+阿司匹林，同時(shí)增加產(chǎn)檢頻率（中孕期兩周一次，晚孕期每周一次，近足月或有病情變化時(shí)三天一次）；3嚴(yán)重高血壓（收縮壓＞180mmHg或舒張壓＞110 mmH）或中度高血壓合并靶器官損害者，建議終止妊娠。由試驗(yàn)結(jié)果可得到這樣的結(jié)論：較早的使用降壓藥，使得血壓得到較好的控制，雖然沒(méi)有明顯降低子癇前期的發(fā)生，但是降低了嚴(yán)重高血壓及嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，有利于母嬰預(yù)后的改善。

（作者單位：1江蘇大學(xué)附屬昆山第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科；2蘇州大學(xué)附屬蘇州市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科）

[1]Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, The American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 1[2]Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine,365, 2011: 439

[3] Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, The American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2

[4]Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine,365, 2011: 440

[5]Adaptation by Di Wen and Ma Ding from original of Alan H. De De Cherney and Lauren Nathan. Textbook of Obstetrics & Gynecology, January, 2012:77

[6]Manual from Norvasc (Amlodipine Besylate Tablets) of Pfizer.

[7]Shakila T,Josie L,Ben W.Mol,et al.Prediction and primary prevention of pre-eclampsia.Best practice and research clinical obstetrics and gynaecology,2011,25:419-433

[8]John R,Barton,Baha M.Sibai.Prediction and prevention of recurrent preeclampsia.Clinical American college of obstetricians and gynecologists,2008,112:359-372