支氣管哮喘合并侵襲性肺曲霉菌病1例報(bào)告

王衛(wèi)彪， 楊　冬

1.浙江省紹興第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，紹興　312000 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海　200032

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·病例報(bào)告·

支氣管哮喘合并侵襲性肺曲霉菌病1例報(bào)告

王衛(wèi)彪1， 楊冬2*

1.浙江省紹興第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，紹興312000 2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200032

[關(guān)鍵詞]支氣管哮喘；侵襲性肺曲霉菌病

Bronchialasthma complicated with invasive pulmonary aspergillosis： a case report

WANG Wei-biao1, YANG Dong2*

1.Department of Pulmonary Medicine,Shaoxing Second Hospital,Shaoxing 312000, Zhejiang，China 2.Department of Pulmonary Medicine,Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai 200032，China

[Key Words]bronchialasthma; invasive pulmonary aspergillosis

支氣管哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征，肺部感染為其急性發(fā)作的主要誘因。肺曲霉菌病的發(fā)病率近年呈增高趨勢(shì)[1]，主要原因?yàn)閺V譜抗生素、糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用和診斷技術(shù)的不斷提高。其中侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)危害最大、病死率最高?，F(xiàn)回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸內(nèi)科近年收治的1例支氣管哮喘合并IPA患者的診治過(guò)程及臨床特點(diǎn)，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1病例資料

患者男性，59歲。因“發(fā)熱10 d余，伴咳嗽、咳痰5 d”于2015-08-18來(lái)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院就診。既往哮喘50余年，平素間斷口服潑尼松和氨茶堿并應(yīng)用沙丁胺醇噴霧劑，喘息發(fā)作加重時(shí)靜脈滴注地塞米松等藥物后好轉(zhuǎn)。2015-08-02患者受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫達(dá)39.0℃，咳嗽，咳黃色黏痰，無(wú)胸痛、咯血，無(wú)胸悶、氣急、心悸等。2015-08-06于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院2015-08-12查胸部CT見(jiàn)雙肺斑片滲出影(圖1A)，先后靜脈滴注頭孢替安、頭孢吡肟、莫西沙星、亞胺培南等治療，體溫波動(dòng)于37.5～39.2℃。2015-08-16復(fù)查CT，顯示病灶較前增多伴空洞(圖1B)，故轉(zhuǎn)入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院。入院查體：體溫 38.5℃，脈搏110次/min，呼吸24次/min，血壓140/90 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，雙肺可聞及散在干、濕啰音，余無(wú)明顯異常。入院后依據(jù)病史和胸部CT影像學(xué)特征，考慮真菌感染可能性大，即予伏立康唑靜脈滴注治療，同時(shí)輔以甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎、左氧氟沙星抗感染、布地奈德福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg，2吸/次，每日2次)抗哮喘。血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、IgE、痰培養(yǎng)等詳見(jiàn)表1、圖2。2015-08-20結(jié)核分枝桿菌感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT)結(jié)果顯示，A抗原：0，B抗原：0。2015-08-20的1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)結(jié)果：22.56，陰性；2015-08-25的1,3-β-D葡聚糖檢測(cè)結(jié)果：<10，陰性。2015-08-19痰真菌定量PCR檢測(cè)結(jié)果顯示，煙曲霉菌強(qiáng)陽(yáng)性。至2015-08-21患者體溫逐漸恢復(fù)正常，咳白痰，胸悶、氣急緩解。甲潑尼龍琥珀酸鈉更換為潑尼松口服。2015-08-28復(fù)查胸部CT，顯示肺內(nèi)斑片影較前吸收，但仍有空洞病灶(圖1C)?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)出院，回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)用伏立康唑治療，并密切隨訪?；颊咴诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院分別于2015-9-13、2015-10-6復(fù)查胸部CT，顯示炎癥進(jìn)一步吸收，空洞病灶消失(圖1D、1E)。

圖1　患者胸部CT變化 A:患者2015-8-12胸部CT表現(xiàn)；B:患者2015-8-16胸部CT表現(xiàn)；C:患者2015-8-28胸部CT表現(xiàn)；D:患者2015-9-13胸部CT表現(xiàn)；E:患者2015-10-6胸部CT表現(xiàn)；

項(xiàng)目T1T2T3T4T5T6白細(xì)胞(×109/L)7.8029.9715.91——22.68中性粒細(xì)胞百分比(%)76.087.087.4——87.8嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)(×109/L)0.060.030.11——0.11CRP(mg/L)14.90115.33102.67——1.10總IgE(IU/mL)—1321.24——673.13—痰培養(yǎng)———煙曲霉菌1+煙曲霉菌1+煙曲霉菌1+

T1：2015-08-06，T2：2015-08-12，T3：2015-08-19，T4：2015-08-20，T5：2015-08-25，T6：2015-08-31；—為未檢測(cè). CRD：C-反應(yīng)蛋白

圖2　患者2015-8-20痰培養(yǎng)3 d結(jié)果A:肉眼觀察；B:光鏡下(×10)；C:光鏡下(×100)

2討論

目前，支氣管哮喘合并真菌感染越來(lái)越受到重視。有很多證據(jù)[2-3]顯示，哮喘患者中存在真菌致敏，且真菌致敏和哮喘發(fā)病率、癥狀嚴(yán)重程度甚至病死率之間存在明顯的相關(guān)性。另外，煙曲霉菌感染是重癥哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

肺曲霉菌病的發(fā)病取決于真菌毒力、吸入菌量、宿主免疫狀態(tài)和是否存在基礎(chǔ)疾病。臨床上肺曲霉菌病主要分為5型[5]。(1)侵襲性肺曲霉菌?。嚎煞譃檠芮忠u性曲霉病(angioinvasive aspergillosis，AGIA)和氣道侵襲性曲霉病，后者根據(jù)累及的部位又可分為曲霉感染的氣管支氣管炎、支氣管肺炎和細(xì)支氣管炎。(2)慢性壞死性肺曲霉病(chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA)：又稱(chēng)亞急性侵襲性肺曲霉病、半侵襲性肺曲霉病。(3)慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)：可分為曲霉結(jié)節(jié)、單發(fā)曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纖維化性肺曲霉病，這幾種類(lèi)型互相有交叉，并可向CNPA演變。(4)過(guò)敏性肺曲霉?。喊ㄟ^(guò)敏性支氣管肺曲霉病(allergic broncho-pulmonary aspergillosis，ABPA)、外源性過(guò)敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis，EAA)或稱(chēng)過(guò)敏性肺炎(hypersensitive pneumonitis，HP)等類(lèi)型。2013年國(guó)際人類(lèi)和動(dòng)物真菌學(xué)會(huì)ABPA專(zhuān)家組提出新的影像學(xué)分類(lèi)方法[6]，包括：ABPA血清型(ABPA-S)、ABPA伴有支氣管擴(kuò)張型(ABPA-B)、ABPA伴有高密度黏液嵌塞型(ABPA-HAM)、ABPA伴有慢性胸膜肺纖維化型(ABPA-CPF)。(5)重疊綜合征(aspergillus overlap syndrome)：不同類(lèi)型肺曲霉病合并存在，在免疫狀態(tài)變化時(shí)又可從某種類(lèi)型發(fā)展為另一類(lèi)型。

曲霉菌病的診斷分3級(jí)診斷[7]。(1)確診：符合宿主發(fā)病危險(xiǎn)因素≥1項(xiàng)、具有侵襲性肺真菌病的臨床特征并具有肺組織病理學(xué)和(或)任何一項(xiàng)微生物學(xué)證據(jù)。(2)臨床診斷：同時(shí)符合宿主發(fā)病危險(xiǎn)因素≥1項(xiàng)、侵襲性肺真菌病的1項(xiàng)主要臨床特征或2項(xiàng)次要臨床特征以及1項(xiàng)微生物學(xué)檢查依據(jù)。(3)擬診：同時(shí)符合宿主發(fā)病危險(xiǎn)因素≥1項(xiàng)、侵襲性肺真菌病的1項(xiàng)主要臨床特征或2項(xiàng)次要臨床特征。

傳統(tǒng)的作為確診侵襲性曲霉菌感染“金標(biāo)準(zhǔn)”的病原微生物培養(yǎng)或組織病理學(xué)診斷局限性明顯。曲霉菌培養(yǎng)往往耗時(shí)長(zhǎng)，敏感性不高，且曲霉菌是機(jī)會(huì)致病菌，痰培養(yǎng)的陽(yáng)性結(jié)果常并不能明確是定植的正常菌群還是侵襲性感染所致。雖然組織病理學(xué)診斷結(jié)果可靠，但急性起病患者多病情較重，難以耐受侵入性操作。臨床上也積極采用曲霉菌抗原檢測(cè)[1，3-β-D-葡聚糖(G)試驗(yàn)和血清半乳甘露聚糖(GM)試驗(yàn)]的免疫學(xué)方法尋求支持診斷依據(jù)，但診斷意義有限[8]。近年來(lái)出現(xiàn)的基于PCR 技術(shù)的分子診斷方法是敏感性和特異性均較高的快速檢測(cè)方法。本例患者采用針對(duì)黃曲霉菌、煙曲霉菌、構(gòu)巢曲霉菌、黑曲霉茵和土曲霉菌的保守基因即內(nèi)轉(zhuǎn)錄間隔區(qū)2(internal transcribed spacer 2，ITS2)基因區(qū)域設(shè)計(jì)的引物和探針，通過(guò)普通PCR擴(kuò)增其ITS2基因片段，作為實(shí)時(shí)定量PCR反應(yīng)模板，通過(guò)實(shí)時(shí)定量擴(kuò)增和分析其解鏈曲線來(lái)鑒定常見(jiàn)曲霉菌。我院較早采用了該方法，與曲霉菌培養(yǎng)比較，目前數(shù)據(jù)提示定量PCR法的特異度好、靈敏度高、速度快，能及時(shí)為真菌的診治提供依據(jù)。

本例為中老年患者，既往因支氣管哮喘間斷口服潑尼松，胸部CT見(jiàn)支氣管擴(kuò)張、雙肺多發(fā)片狀高密度影伴有空洞，嗜酸性粒細(xì)胞百分比為7.7%，血清總IgE為1 321.24 U/mL，痰定量PCR檢測(cè)顯示煙曲霉強(qiáng)陽(yáng)性，痰涂片可見(jiàn)真菌，3次痰培養(yǎng)均為煙曲菌。根據(jù)以上特點(diǎn)，診斷為真菌感染重疊綜合征(ABPA和IPA重疊綜合征)。治療中給予糖皮質(zhì)激素、伏立康唑后，患者癥狀好轉(zhuǎn)，胸部CT隨訪顯示病灶吸收好轉(zhuǎn)。

綜上所述，對(duì)支氣管哮喘患者應(yīng)當(dāng)進(jìn)行以吸入性糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的規(guī)范化治療，減少全身用糖皮質(zhì)激素所致的免疫抑制狀態(tài)的發(fā)生。宿主免疫反應(yīng)是IPA發(fā)病機(jī)制的核心，也是臨床、病理、影像學(xué)表現(xiàn)的決定性因素。對(duì)于存在IPA的高危因素的支氣管哮喘患者，特別是具有曲霉菌感染的影像學(xué)特點(diǎn)時(shí)，臨床醫(yī)師要高度警惕IPA的可能，在完善病原學(xué)、血清學(xué)相關(guān)檢查的同時(shí)應(yīng)盡早應(yīng)用抗曲霉菌藥物，必要時(shí)聯(lián)合用藥，以提高治療的成功率。

參考文獻(xiàn)

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[本文編輯]孫晉楓

[中圖分類(lèi)號(hào)]R 563

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

[作者簡(jiǎn)介]王衛(wèi)彪，碩士，主治醫(yī)師. E-mail: wangwb126@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2445, E-mail: yang.dong@zs-hospital.sh.cn

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金(81100048)，上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(201540078). Supported by National Natural Science Foundation of China (81100048) and Program of Health and Family Planning Commission of Shanghai (201540078).

[收稿日期]2015-12-15[接受日期]2016-02-18