息肉樣脈絡(luò)膜血管病變經(jīng)光動(dòng)力學(xué)療法聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療后并發(fā)眼底出血的預(yù)后分析

唐中俊， 王天宇， 彭　清*

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院眼科，上?！?00092 2.復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院眼科，上?！?01199

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·論著·

息肉樣脈絡(luò)膜血管病變經(jīng)光動(dòng)力學(xué)療法聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療后并發(fā)眼底出血的預(yù)后分析

唐中俊1， 王天宇2， 彭清2*

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院眼科，上海200092 2.復(fù)旦大學(xué)附屬閔行醫(yī)院眼科，上海201199

[摘要]目的： 觀察特發(fā)性息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)患者經(jīng)眼底光動(dòng)力學(xué)(PDT)療法聯(lián)合抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(anti-VEGF)治療后合并視網(wǎng)膜或玻璃體出血的眼底特征和治療效果。方法： 回顧性分析2010年3月—2015年3月臨床確診的PCV患者臨床資料，其中5例(5只眼)經(jīng)PDT聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后出現(xiàn)眼底或玻璃體出血，隨訪3～24個(gè)月復(fù)查患者最佳矯正視力及眼底造影檢查結(jié)果。結(jié)果： 2例患者在PDT聯(lián)合抗VEGF治療后1周～1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血；1例患者在抗VEGF玻璃體注射后1周內(nèi)出現(xiàn)玻璃體出血；2例患者在第2次PDT治療后1個(gè)月出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血。4例患者經(jīng)保守治療后眼底出血大部分吸收，視力平均提高到0.2；1例玻璃體出血患者行玻璃體切割術(shù)，術(shù)后視力僅恢復(fù)到眼前手動(dòng)。結(jié)論： PCV患者行PDT聯(lián)合抗VEGF玻璃體腔注射治療存在眼底或玻璃體出血風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與治療后血流動(dòng)力學(xué)改變及病灶周?chē)渌艽嘈栽黾佑嘘P(guān)。

[關(guān)鍵詞]息肉樣脈絡(luò)膜血管病變; 光動(dòng)力學(xué)治療; 抗VEGF治療; 眼底出血

息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)是一種以反復(fù)發(fā)作的漿液性或出血性色素上皮脫離為特征的疾病，好發(fā)于有色人種。1990年，Yannuzzi等[1]首次將此種病變命名為PCV，其特征是特異性的視網(wǎng)膜下血管息肉樣改變同時(shí)伴有漿液性和出血性視網(wǎng)膜色素上皮脫離。眼底檢查見(jiàn)橘紅色病灶或吲哚氰綠造影(indocyanine green angiography,ICGA)顯示異常血管網(wǎng)及其末端的息肉樣病灶可以確診。息肉狀病灶常位于黃斑區(qū)和視乳頭周?chē)?，因反?fù)出血和滲出可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮脫離，引起不同程度的視力下降。

臨床中，對(duì)于中心凹外的病灶采用激光光凝對(duì)大部分 PCV 患者有效；但對(duì)中心凹下的病灶需采用以靜脈注射維替泊芬為光敏劑的光動(dòng)力療法(PDT) 來(lái)治療，可使部分患者視力得到提高，并且病灶的滲漏減輕或停止。但最新的研究表明，PDT或抗VEGF治療PCV后，少數(shù)患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜下或玻璃體出血的并發(fā)癥，使臨床治療較困難[2-6]。因此，本研究回顧分析了2010年3月—2015年3月5例(5只眼)經(jīng)PDT聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后出現(xiàn)視網(wǎng)膜或玻璃體出血的PCV患者的臨床療效，為其診治提供參考。

1資料和方法

1.1一般資料回顧分析2010年3月—2015年3月5例(5只眼)經(jīng)PDT聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后出現(xiàn)眼底或玻璃體出血的PCV患者的資料。所有患者均采用臨床體征和病史結(jié)合熒光素眼底血管造影(FFA)、ICGA及光學(xué)相干斷層掃描(OCT)來(lái)確診。其中男性3例，女性2例；年齡44～73歲；視力0.01～0.2，從出現(xiàn)自覺(jué)癥狀到就診的病程為6 d～3個(gè)月，平均病程(1.53±0.65)個(gè)月。5例患者在PCV確診后先行玻璃體抗VEGF藥物注射，注射1周后再行PDT治療，所有患者治療前均簽署知情同意書(shū)，并知曉該病治療的并發(fā)癥和可能的風(fēng)險(xiǎn)，治療后6個(gè)月復(fù)查的視力為最終視力。

1.2玻璃體腔注射抗VEGF治療患者在治療前均未接受過(guò) PDT 和抗 VEGF 藥物治療。確診PCV患者在PDT治療前1周行玻璃體腔注射抗VEGF (瑞士NYSE,NVS公司)0.05 mL，全過(guò)程由眼后段醫(yī)師在內(nèi)眼手術(shù)室進(jìn)行，并嚴(yán)格按內(nèi)眼手術(shù)操作進(jìn)行。術(shù)前患眼點(diǎn)左氧氟沙星氯化鈉眼藥水1次/6 h×3 d，術(shù)前10 min開(kāi)始表面麻醉3次，術(shù)后妥布霉素地塞米松眼膏涂眼。

1.3PDT治療采用維替泊芬(瑞士NYSE,NVS公司)為光敏劑。治療前測(cè)量患者身高、體質(zhì)量，計(jì)算體表面積，按6 mg/m2計(jì)算藥物劑量。術(shù)前30 min用0.5%托品酰胺點(diǎn)患眼3次散瞳。PDT治療開(kāi)始時(shí)，先經(jīng)肘靜脈定時(shí)緩慢輸入光敏劑，15 min內(nèi)注射完畢，注射15 min 后，用689 nm波長(zhǎng)的激光機(jī)照射病灶，激光功率為600 mW/cm2，能量50 J/cm2，持續(xù)照射時(shí)間83 s。病灶超過(guò)最大激光斑者按多個(gè)病灶計(jì)算，并分別照射。術(shù)后囑患者避光48 h。

1.4重復(fù)治療指征治療后復(fù)查 FFA 和 ICGA，若黃斑區(qū)原滲漏未停止，或有新的活動(dòng)性病灶滲漏，需進(jìn)行第2次治療，與第1次治療的間隔時(shí)間一般為2個(gè)月。

2結(jié)果

2.1臨床預(yù)后隨訪期間5例患者出現(xiàn)不同程度的視網(wǎng)膜下出血或玻璃體出血，2例患者在PDT聯(lián)合抗VEGF治療后1周～1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血，1例患者在抗VEGF玻璃體注射后1周內(nèi)出現(xiàn)玻璃體出血，2例患者在第2次PDT治療后的1個(gè)月出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血。4例患者經(jīng)保守治療后眼底出血大部分吸收，視力平均提高到0.2；1例玻璃體出血患者行玻璃體切割術(shù)，術(shù)后視力僅恢復(fù)到眼前手動(dòng)。隨訪中5例患者均未出現(xiàn)眼前節(jié)異常，同時(shí)未見(jiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥(表1)。

表1　5例PCV患者的臨床基本資料

2.2典型病例

2.2.1病例1患者男，左眼PCV，治療前左眼視力0.02，確診后先行玻璃體腔注射抗VEGF治療；1周后行左眼PDT；1個(gè)月后復(fù)查視力為0.12；2個(gè)月復(fù)查視力為0.01，視網(wǎng)膜下大片狀出血，經(jīng)藥物保守治療后5個(gè)月時(shí)復(fù)查視力提高至0.3，視網(wǎng)膜下出血大部分吸收。患者眼底影像學(xué)檢查結(jié)果見(jiàn)圖1～圖2。

2.2.2病例2患者女，44歲，2年前左眼患中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變，2013年4月15日左眼視力下降來(lái)院就診，查視力為0.05，因心電圖異常未行造影；4月22日行抗VEGF注射治療，注射后3 d左眼視力急劇下降，僅顳側(cè)視野有手動(dòng)，檢查眼部出現(xiàn)玻璃體出血；遂于1周后進(jìn)行玻璃體切割術(shù)，術(shù)后6個(gè)月視力恢復(fù)到眼前手動(dòng)。眼底檢查結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖1　患者玻璃體腔注射抗VEGF治療前后眼底彩色影像圖A:術(shù)前眼底照可見(jiàn)結(jié)節(jié)樣橘紅色病灶、點(diǎn)片狀出血; B:1個(gè)月后復(fù)查眼底可見(jiàn)網(wǎng)膜滲出和水腫減輕，但顳上方網(wǎng)膜下出現(xiàn)少許新鮮出血；C: 2個(gè)月復(fù)查時(shí)，網(wǎng)膜下出現(xiàn)大量出血，波及到后極部和顳側(cè)網(wǎng)膜；D:治療5個(gè)月復(fù)查時(shí)，視網(wǎng)膜下出血大部分吸收，黃斑區(qū)可見(jiàn)黃白色陳舊病灶

圖2　患者治療前后眼底熒光造影的表現(xiàn)A:治療前眼底造影顯示早期在黃斑區(qū)可見(jiàn)多個(gè)息肉狀的強(qiáng)熒光點(diǎn)， ICGA中可見(jiàn)在FFA強(qiáng)熒光相應(yīng)部位有特征性結(jié)節(jié)狀強(qiáng)熒光。B: PDT聯(lián)合抗VEGF治療1個(gè)月后黃斑區(qū)滲漏的病灶基本消失，但出血區(qū)仍呈低熒光。C和D：造影后期，未見(jiàn)明顯熒光滲漏

圖3　患者玻璃體腔注射抗VEGF治療前后的眼底影像圖A:眼底彩照，可見(jiàn)黃斑區(qū)出血和水腫，同時(shí)伴有網(wǎng)膜下出血；B：抗VEGF玻璃體注射后3 d，患眼玻璃體出血，眼底窺不清

3討論

未經(jīng)治療的PCV患者可能會(huì)因不同程度的視網(wǎng)膜下出血或玻璃體出血而導(dǎo)致視力急劇下降[7-8]。近年來(lái)隨著對(duì)PCV的深入研究和不斷認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中其發(fā)病率明顯高于歐美人群[9]，所以該疾病逐漸引起人們的重視。隨著 PDT 在眼科臨床工作中的廣泛開(kāi)展，其已經(jīng)安全有效地治療了多種黃斑區(qū)病變。研究[9]表明，對(duì)黃斑區(qū) PCV 的最有效治療方法是 PDT。劉寧樸等[10]對(duì)35眼PCV經(jīng)PDT治療后隨訪1年發(fā)現(xiàn)，80%患者視力有一定程度的提高或保持穩(wěn)定，69%患者出現(xiàn)色素上皮層的脫離(pigment epithelium detachment，PED)，并且有83%患者在治療后息肉病灶完全消失。有學(xué)者提出，對(duì)于PCV的患者，主張首先抗VEGF治療，若治療無(wú)效或反復(fù)復(fù)發(fā)再考慮PDT；若行PDT，一般在抗VEGF的治療后1周進(jìn)行[11-12]。有鑒于此，本研究選擇對(duì)出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管并有出血傾向的PCV患者在PDT治療前1周進(jìn)行抗VEGF的玻璃體注射。我們認(rèn)為，視網(wǎng)膜或玻璃體出血是PCV 患眼在PDT或抗新生血管眼內(nèi)注射治療后較少發(fā)生的一種并發(fā)癥，此種并發(fā)癥的發(fā)生可能和初始病灶范圍較大有關(guān)。

本研究中，1例患者在PDT聯(lián)合抗VEGF治療后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜下出血，但經(jīng)過(guò)保守治療后最終的視力恢復(fù)到0.3，說(shuō)明視網(wǎng)膜下出血經(jīng)治療，出血吸收后，對(duì)視力影響不嚴(yán)重。但1例患者在抗VEGF玻璃體注射3 d后出現(xiàn)玻璃體出血，觀察1周出血也不能部分吸收，故進(jìn)行了玻璃體切割術(shù)，但術(shù)后半年復(fù)查時(shí)，視力僅恢復(fù)到手動(dòng)。

PDT聯(lián)合抗VEGF治療導(dǎo)致視網(wǎng)膜下或玻璃體出血可能的原因如下：首先，PDT治療本身會(huì)引起視網(wǎng)膜的炎癥反應(yīng)和缺血性改變，繼而導(dǎo)致VEGF因子上調(diào)，從而使部分血管出現(xiàn)反應(yīng)性異常擴(kuò)張，血管通透性增高，最終破裂出血；其次，PDT治療后由于光化學(xué)作用使得病變部分異常血管閉塞萎縮，但病變區(qū)域或其周?chē)鄳?yīng)區(qū)域脈絡(luò)膜血管內(nèi)血流量會(huì)反應(yīng)性增加，超過(guò)某些功能較差血管的血管壁所能承受的壓力，導(dǎo)致出血；此外，PCV病灶本身若較大，可能具有較高的出血傾向。

綜上所述，PDT聯(lián)合抗VEGF能使PCV病灶得到部分緩解，有利于患者視力的提高，但這種治療方法有時(shí)會(huì)引起視網(wǎng)膜下或玻璃體出血，故需引起臨床足夠重視，尤其需在術(shù)前要進(jìn)行仔細(xì)檢查，術(shù)中細(xì)心操作，以降低并發(fā)癥的發(fā)生率。

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[本文編輯]姬靜芳

Prognosis of fundus hemorrhage after PDT combined anti-VEGF treatment in polypoidal choroidal vasculopathy patients

TANG Zhong-jun1, WANG Tian-yu2, PENG Qing2*

1. Department of Ophthalmology, Xinhua hospital affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200092, China 2. Department of ophthalmology, Minhang Hospital, Fudan University, Shanghai 201199, China

[Abstract]Objective： To observe the retinal images and therapic results of fundus hemorrhage after PDT combined anti-VEGF treatment in polypoidal choroidal vasculopathy patients.Methods： Retrospective analysis were used to analyze the clinic history and signs of 5 cases with diagnosed PCV patients which fundus hemorrhage were found after PDT combined anti-VEGF therapy between March 2010 to March 2015. Medical examination such as visual acuity, angiography were also involved during 3-24 monthes. Results： Among 5 partients, 2 patients suffered from subretinal hemorrhage between 1 week to 1 month after combination therapy; 1 patients suffered from vitreous hemorrhage in 1 week after anti-VEGF injection; 2 patients suffered subretinal hemorrhage within 1 month after the second PDT therapy. 4 patients of above was treated successfully by medical treatment and most of the hemorrhage was absorbed and their visual acuity were rescued to 0.2 on average; last patient with huge vitreous hemorrhage was received pars plana vitrectomy surgery for hemorrhage treatment.Conclusions： Hemorrhage risks were possible in combination therapy using PDT and anti-VEGF to PCV patients. The mechanism may associated to changes of hemodynamics after therapy or blood vessel brittleness increases in lesion area, which needs further research to clarify.

[Key Words]polypoidal choroidal vsculopthy; photodynaraic therapy; anti-VEGF; fundus hemorrhage

[中圖分類號(hào)]R 773.4

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[作者簡(jiǎn)介]唐中俊,碩士,住院醫(yī)師. E-mail: tangzhongjun1988@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64923400-1308, E-mail: drqingpeng@126.com

[基金項(xiàng)目]國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81470029),Supported by Surface Project of National Natural and Science Foundation(81470029)

[收稿日期]2015-09-24[接受日期]2016-03-25