甲硝唑口含片的溶出度測(cè)定

吳巍 郭留城 徐振興 申長(zhǎng)樂

摘 要： 目的：建立甲硝唑口含片溶出度的測(cè)定方法。方法：采用轉(zhuǎn)籃法，以稀鹽酸（9→1000）為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，45min時(shí)取樣，以紫外分光光度法測(cè)定甲硝唑口含片的含量。結(jié)果：甲硝唑可以采用紫外分光光度法測(cè)定甲硝唑口含片溶出度；3批中試樣品在45min時(shí)的累計(jì)溶出度均符合Ch.P（2015）的規(guī)定，其數(shù)值分別為（99.4±0.22）%（RSD為0.21%，n=6）、（99.0±0.32）% （RSD為0.27%，n=6）、（98.4±0.18）% （RSD為0.34%，n=6）。結(jié)論：該甲硝唑口含片測(cè)定方法科學(xué)合理、簡(jiǎn)便易行、結(jié)果準(zhǔn)確。

關(guān)鍵詞：甲硝唑口含片 溶出度測(cè)定 轉(zhuǎn)籃法 紫外分光光度法

中圖分類號(hào)：R943 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-9082（2016）05-0283-01

溶出度實(shí)驗(yàn)是評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在質(zhì)量的一種必要手段，對(duì)保證藥物能從制劑中順利溶出而發(fā)揮療效起到十分重要的作用，也是新藥評(píng)審的重要依據(jù)[1]。甲硝唑是臨床常用的、療效肯定的抗厭氧菌藥物，而且價(jià)格較便宜，有利于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，不但用于治療厭氧菌感染，而且是抗多種寄生蟲、原蟲等的重要藥物，目前尚未見有甲硝唑口含片上市，為了方便口腔厭氧菌感染的患者用藥和疾病的治療，筆者采用矯味制劑技術(shù)，將甲硝唑原料制備成了甲硝唑口含片[2]。筆者參考相關(guān)文獻(xiàn)，采用紫外分光光度法，測(cè)定了甲硝唑口含片溶出度，并通過(guò)方法學(xué)驗(yàn)證了溶出度測(cè)定方法科學(xué)性。

一、材料

1.儀器 ZRC-6ST型智能溶出度測(cè)定儀 （天津創(chuàng)興電子設(shè)備制造有限公司）；ZPY1036型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)（上海天祺制藥機(jī)械有限公司）；Carry-100紫外可見分光光度計(jì)（美國(guó)瓦里安儀器有限公司）；DZF-6020真空干燥箱（上?；|試驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司）；TE214S型電子分析天平（德國(guó)賽多利斯）。

2.藥品與試劑 甲硝唑?qū)φ掌罚ㄖ袊?guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：090806，純度：99.90%）；甲硝唑原料（宜昌長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司，批號(hào)：20140162）；甲硝唑口含片（自制，批號(hào)：150601，150602，150603，規(guī)格：100mg/片）；十二烷基硫酸鈉（SDS，湖南爾康制藥有限公司）；其他試劑均為分析純。

二、方法與結(jié)果

1.甲硝唑口含片的制備 參照杜利月[2]“甲硝唑口含片制備工藝研究”中制備甲硝唑口含片，按處方量稱取已粉碎好的甲硝唑及輔料，混合均勻后加入適量的蒸餾水制軟材，制濕顆粒，減壓干燥，整粒，邊攪拌邊噴入檸檬香精，密封保存24h，再加入干顆粒重量0.2%的羧甲基淀粉鈉和0.5%的硬脂酸鎂，混勻后，測(cè)定含量，計(jì)算片重，壓片，備用。重復(fù)制備三批，批號(hào)編訂為：150601、150602、150603。

2.測(cè)定方法 參照張林俠[5]“紫外分光光度法測(cè)定復(fù)方甲硝唑酮替芬溶液的含量”中甲硝唑的含量測(cè)定方法，測(cè)定甲硝唑口含片的含量。精密稱取干燥至恒重的甲硝唑?qū)φ掌愤m量，配置成1ml含甲硝唑?qū)φ掌?22.0μg的對(duì)照品標(biāo)準(zhǔn)溶液。精密量取甲硝唑標(biāo)準(zhǔn)溶液，以0.1mol/L鹽酸溶液稀釋10倍，搖勻作為供試液，以0.1mol/L鹽酸溶液作為空白對(duì)照，采用瓦里安Carry-100紫外分光光度計(jì)在277nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度A，通過(guò)回歸方程計(jì)算含量。

3.含量測(cè)定方法的驗(yàn)證 參照2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》二部附錄中[3]，有關(guān)紫外分光光度法測(cè)定含量的方法學(xué)驗(yàn)證方法，驗(yàn)證在277nm波長(zhǎng)處測(cè)定甲硝唑口含片的含量測(cè)定方法。通過(guò)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)甲硝唑口含片的含量測(cè)定方法的線性方程、回收率、精密度、穩(wěn)定性、干擾實(shí)驗(yàn)等符合規(guī)定。

4.溶出方法的選擇 轉(zhuǎn)籃法、槳法與小杯法均可用于藥物溶出度的測(cè)定，并載于2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》二部附錄中[3，6]，但其適用的范圍并不完全相同，主藥含量較低的制劑適用于小杯法，主藥含量較高的制劑適用于轉(zhuǎn)籃法與槳法。甲硝唑口含片中的主藥含量較高，故只比較了轉(zhuǎn)籃法與槳法對(duì)試驗(yàn)的影響。在相同溶出條件下，使用同一批樣品（批號(hào)：150601），分別采用轉(zhuǎn)籃法和槳法考察溶出度，在45min時(shí)的溶出結(jié)果為轉(zhuǎn)籃法測(cè)定的平均溶出度為（94.89±0.41）%，槳法測(cè)定的平均溶出度為（96.15±0.37）%。兩種方法測(cè)定的溶出度效果均比較好，但由于籃法將藥品置于溶出液的中間，更接近于藥品在胃液中的真實(shí)情況[7]，因此，甲硝唑口含片的溶出度的測(cè)定選擇轉(zhuǎn)籃法。

5.溶出介質(zhì)的選擇 取樣品（批號(hào)：150601）采用籃法，轉(zhuǎn)速為100r/min，溶出介質(zhì)均為900ml，分別在5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60min時(shí)取樣5ml，精密吸取續(xù)濾液2ml，加入溶出介質(zhì)稀釋至適宜倍數(shù)，搖勻，測(cè)定吸光度，計(jì)算其累積溶出度。選擇5種常用的溶出介質(zhì)分別測(cè)定甲硝唑口含片的累積溶出度，溶出曲線見圖1。

圖1 甲硝唑口含片在5種溶出介質(zhì)中的溶出曲線

圖1結(jié)果表明，甲硝唑口含片在水中最不易溶出，在稀鹽酸（9→1000）中的溶出最好，在0.8%SDS溶液、醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液中的溶出情況雖比在水中較好，但是與稀鹽酸（9→1000）相比也較差，在水、0.8%SDS溶液、醋酸鹽緩沖液、磷酸鹽緩沖液的溶出均不符合規(guī)定，故選作為稀鹽酸（9→1 000）溶出介質(zhì)。

6.轉(zhuǎn)速的選擇 取批號(hào)為150602的甲硝唑口含片以稀鹽酸（9→1000）為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速分別為75、100r/min，溶出體積為900ml，溶出30min后取樣，測(cè)定其溶出度[3，4-6]。結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)速r=100 r/min時(shí)，平均溶出度為96.16%（n=6）；轉(zhuǎn)速為r=75r/min時(shí)，平均溶出度為78.69 %（n=6）。因此選擇在轉(zhuǎn)速r=100 r/min時(shí)測(cè)定甲硝唑口含片溶出度的較好。

7.溶出度時(shí)間的選擇 取3批樣品，照溶出度測(cè)定法（XC第二法），以鹽酸（9→1000）900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為100r/min，取樣5ml后補(bǔ)加5ml溶出介質(zhì)；取續(xù)濾液稀釋至適宜倍數(shù)，測(cè)定吸光度，計(jì)算出每片的溶出度。三批樣品的累積溶出度結(jié)果分別為（99.4±0.22）%（RSD為0.21%，n=6）、（99.0±0.32）% （RSD為0.27%，n=6）、（98.4±0.18）% （RSD為0.34%，n=6）。結(jié)果表明45min時(shí)的累積溶出度已大于90%，因此，擬定取樣時(shí)間為45min。

8.溶出均一性試驗(yàn) 取同一批（批號(hào)：150601）口含片6粒，在37℃時(shí)同時(shí)溶出，于5，10，20，30，45，60min時(shí)取樣測(cè)定吸光度，計(jì)算其累積溶出度，溶出曲線見圖2。結(jié)果表明甲硝唑口含片的溶出度均一性及溶出度情況良好。

圖2 溶出度均一性試驗(yàn)結(jié)果（n=6）

三、討論

前期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)粘合劑的種類和用量對(duì)甲硝唑從口含片中溶出的影響較大，在制備的過(guò)程中層選擇粘性較好的0.5%羥丙基甲基纖維素作為粘合劑，但是在做溶出的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)甲硝唑口含的崩解時(shí)間較長(zhǎng)，需要較長(zhǎng)時(shí)間才能完全溶出，因此，在制備的過(guò)程中，選擇了具有可溶且具有甜味和粘合性較強(qiáng)的蔗糖作為稀釋劑，選用水作為潤(rùn)濕劑，來(lái)制備甲硝唑口含片。此外，本課題組參照中國(guó)藥典中甲硝唑片溶出度測(cè)定方法[3]，考察了多種溶出參數(shù)，包括溶出介質(zhì)、溶出時(shí)間、轉(zhuǎn)速、溶出方法等，優(yōu)化了甲硝唑口含片溶出度的測(cè)定方法，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，采用轉(zhuǎn)籃法測(cè)定甲硝唑口含片中的溶出較好。

綜上所述，本試驗(yàn)建立的甲硝唑口含片測(cè)定方法科學(xué)合理、簡(jiǎn)便易行、結(jié)果準(zhǔn)確，可用于甲硝唑口含片的溶出度考察。

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