仇子龍 探尋自閉癥的源頭

鄭廷鑫

孩子們的音樂會

去聽自閉癥孩子音樂會那天，仇子龍?zhí)匾獯┝松钌恼b。那是個周六，下午提前一個多小時，他離開實驗室，拎著電腦包上了地鐵，50分鐘左右車程，提前15分鐘到達音樂會現(xiàn)場，去洗手間，找位置，坐下，5分鐘后，音樂會正常開始。那是一場管弦音樂會，仇子龍是中國科學院神經(jīng)科學研究所的研究員，研究方向是那些與自閉癥有關(guān)的基因，這位科學家對音樂并無特殊愛好，在那場音樂會上，他熟悉的幾個自閉癥孩子組成的樂團，要參加演出。

對這種被公眾浪漫化地修飾為“孤獨癥”的疾病，人們對它的主要印象多來自于好萊塢電影《雨人》，在那部電影中，自閉癥的孩子有著令人嘆為觀止的數(shù)字天分?！翱赡艽_實會有吧。比如機械記憶也許比較強，但自閉癥孩子不愛與人交流，他們也許有天分，卻不一定愿意告訴你?！背鹱育埮e了那個樂團里的孩子們作為例子，樂團去北京演出，孩子們對北京地鐵線路的記憶能力幾乎比同去的老師還要好。那個樂團由上海的一位資深指揮家曹鵬組織，對孩子們進行音樂訓練，并希望用這種方式，引導孩子們慢慢開始與這個世界溝通。在音樂會的后臺，樂隊里的小明如普通孩子般積極地與伙伴摟抱、玩鬧，他牽著媽媽同事的手走到屋子中央，向大家介紹，“大家好，這是我的阿姨，她是個很好的人”——這是他正在訓練的技能，與其他人打招呼，介紹自己，向老朋友介紹新朋友等等。而另一位叫君君的孩子則神情漠然地嘴里嘟囔著毫無意義的聲音，他小心而固執(zhí)地擦拭自己的圓號——據(jù)說那也是某種刻板行為，自閉癥的標志之一。我問樂團帶隊的曹小夏老師，這些孩子能進正常學校嗎？她反問：“他們可以演奏，可以做咖啡，做蛋糕……為什么一定要進正常學校？”

對自閉癥的致病原因，仇子龍也有自己的堅持。微博上，這位化名“求導”的科學家說：“自閉癥與除了基因之外的東西沒有關(guān)聯(lián)。沒有靠譜的研究表明自閉癥是除了基因以外的東西導致的?！痹谀情g養(yǎng)著實驗用小白鼠的辦公大樓里，這位科學家進一步解釋：“自閉癥多發(fā)于同一家族的兄弟姐妹。這些特征符合遺傳病的機制，而空氣污染或者疫苗與自閉癥的聯(lián)系？并沒有明確的證據(jù)?！?/p>

日常里，這位科學家著淺色的上衣，他的語速與思維一樣略偏快，略有跳躍，回答問題時沒有那種娓娓道來的舒緩感，卻穩(wěn)穩(wěn)地直擊中心。在這個回答中，被他忽略的細節(jié)包括：曾經(jīng)有過假說認為，自閉癥也許與家庭撫育方式有關(guān)。在上世紀的美國，甚至有紅極一時的“冰箱媽媽”理論，認為自閉癥是源于母親對孩子的冷漠，然而最終，這類假說都被證明是嘩眾取寵的謊言。從謊言到被揭穿之間，曾有無數(shù)的媽媽被迫與她們的孩子分開，甚至內(nèi)疚自殺。

如同所有的“疑難雜癥”，自閉癥病因之爭，從上世紀糾纏至今。2006年，在美國做博士后的仇子龍剛剛開始進入自閉癥研究領(lǐng)域，他的研究對象是與自閉癥相關(guān)的一個以M打頭的基因。就在當時的美國，仍有很多人相信是疫苗導致了自閉癥。那種錯誤的“相信”是源于1998年英國醫(yī)生韋克菲爾德在《柳葉刀》上的一篇論文，文中，通過對12名病童的分析得出結(jié)論：是三聯(lián)疫苗破壞了神經(jīng)元，進而導致了自閉癥。2004年，有人指出，韋克菲爾德文章提及的12名兒童中，“多人在接種疫苗前便已顯現(xiàn)了發(fā)育遲緩的跡象”，韋克菲爾德的部分研究經(jīng)費來自那些兒童正在進行的醫(yī)療訴訟的維權(quán)人士，他有從學術(shù)上支持訴訟的動機。2009年，當準備回國建立獨立實驗室的仇子龍把主要精力放到自閉癥的研究上時，他在美國加州大學的博士后導師曾經(jīng)擔心從基因的角度研究自閉癥的必要性——“不要掉到坑里，誤入歧途，研究生涯就完了。”2010年，《柳葉刀》雜志撤下了韋克菲爾德的論文，這次事件不僅是人類在自閉癥成因研究上的彎路，而且關(guān)于疫苗的流言，還導致了多起水痘流行甚至兒童死亡的案例。

基因、猴子、自閉癥

在仇子龍的實驗室，自閉癥被嚴謹?shù)胤Q作“自閉癥譜系障礙”，那是包括典型性自閉癥在內(nèi)的一系列“發(fā)育障礙性”疾病。除了自閉癥，這個名稱下面還有因為電影《瑪麗和馬克思》而被人們熟知的阿斯伯格綜合癥，以及兩歲后開始生長發(fā)育停滯和退化的瑞特綜合癥（Rett Syndrome）。目前，科學家們猜測，與自閉癥相關(guān)的基因可能有上百，而將從事分子生物學研究的仇子龍帶入自閉癥領(lǐng)域的是個叫MeCP2的基因，它因瑞特綜合癥而被人們認識。

1999年，人們發(fā)現(xiàn)了瑞特綜合癥的病因：X染色體上的MeCP2缺失。瑞特綜合癥多發(fā)于女孩身上，攜帶這類基因突變的男孩往往無法出生，而女孩會在3歲前發(fā)病，導致語言認知能力受損，運動能力缺失，大多患病女孩只能在輪椅上度過一生。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，MeCP2的拷貝數(shù)增多則是大腦的不可承受之重，可以在男性中導致嚴重的自閉癥。接二連三的發(fā)現(xiàn)告訴我們，這個M打頭的基因在大腦的神經(jīng)發(fā)育過程中扮演著重要的角色。

MeCP2這個清晰而明白的潛質(zhì)吸引了仇子龍，回國后，他的主要工作集中在這個基因上。2014年，他們發(fā)現(xiàn)，這個基因不僅僅可以調(diào)控一些基因的表達，而且還會影響小RNA的產(chǎn)生，從而導致神經(jīng)元樹突發(fā)育受阻。面對這個基因，他們做了一件事情：把這基因轉(zhuǎn)入猴子的大腦，看事情會變成什么樣。

與其他疾病的研究一樣，關(guān)于人類的大腦疾病研究，大多用動物做實驗。對自閉癥的研究，比較流行的是用小鼠模型，人們甚至發(fā)展出了一套行為學實驗的檢測方法，來檢測小鼠的自閉癥。然而，鼠的大腦跟人腦還是相差甚遠，2011年左右，在仇子龍領(lǐng)導的團隊的艱苦努力下，8只攜帶人類MeCP2基因的轉(zhuǎn)基因食蟹猴在中科院神經(jīng)所出生了。被選中的猴子們是食蟹猴，這種猴子屬于舊大陸猴，是人類近親，它們憑借著半年的發(fā)情期，擊敗了發(fā)情期只有兩個月的獼猴和恒河猴，這個優(yōu)勢是因為“生物學上最關(guān)心的問題之一，就是某個性狀能不能遺傳給下一代”。然而，如何證明這些攜帶MeCP2基因的猴子患有自閉癥呢？在猴子身上的這類行為學研究，“七八十年代的一些老先生做完后幾乎就沒有什么下文了……”

可否去看看猴子？“比較麻煩，看自閉癥猴子需要先做TB（肺結(jié)核）測試……”這些剛出生的攜帶人類自閉癥基因的轉(zhuǎn)基因猴子，如今生活在位于蘇州西山的非人靈長類研究平臺，“對飼養(yǎng)空間的要求比較高”，在那里使用拍攝設備因為需要嚴格的無菌消毒操作而一般不被允許。從猴群中“邀請”猴子去進行行為學實驗，需要先把目標猴引入轉(zhuǎn)移籠，再將猴子從轉(zhuǎn)移籠引入實驗場地，因為不能強迫，引目標猴入轉(zhuǎn)移籠的過程往往耗時漫長，有時比實驗時間還長。不過，最難的還是實驗的設計與分析，那些，都是“參考已有的行為學范式，慢慢修改設計而成”，比如：用軌跡記錄自閉癥猴子轉(zhuǎn)圈，用音頻軟件分析猴子的尖叫……播放著加快速數(shù)倍的猴子行為視頻，李霄介紹著他們的猴子實驗，這位博士是猴子行為學實驗的主力，常年待在蘇州猴子飼養(yǎng)基地里面。

潛伏在猴房數(shù)年，幾位年輕的科學家發(fā)現(xiàn)，攜帶自閉癥基因的猴子們會在籠子里的同一條軌跡上無目的地轉(zhuǎn)圈，而普通猴子不會，這種行為就如同人類自閉癥孩子中自發(fā)的重復性刻板行為。連續(xù)數(shù)周的觀察顯示，攜帶自閉癥基因的猴子與其他猴子的“并坐”、交流較少，當然，為了證明這個結(jié)論，幾位博士得畫個猴子交友的復雜矩陣。他們還用柱狀圖揭示了，在認知能力測試時，攜帶MeCP2基因的猴子的執(zhí)拗，“它常做出非常刻板的選擇”。當人走近籠子時，猴子會尖叫，反映它們焦慮的情緒，而轉(zhuǎn)基因猴的焦慮反應會比一般的猴子更頻繁——對這種行為的考察源自1980年代一篇講初生獼猴對環(huán)境影響反應的論文。據(jù)說，在仇子龍他們的論文發(fā)表后，那位作者還給他發(fā)來郵件，為那么久以前的文獻對轉(zhuǎn)基因猴的行為檢測做出了貢獻而感到高興，也對該怎樣定義猴子的焦慮反應進行了深層次的探討。

關(guān)于自閉癥猴子的文章寄給學術(shù)期刊，被拒兩次，修改六輪，直到2014年，使用了精子體外育熟技術(shù)產(chǎn)生的攜帶自閉癥基因的第二代猴子出生，斷奶后表現(xiàn)出了明顯的自閉癥癥狀，文章才被接受，而這些只是第一步。目前，有的猴子移居到了上海實驗室里的腦成像中心，進行一些腦成像方面的研究，以期從這些離人類最近的親戚身上研究自閉癥的成因和應對方法。

最初從事研究時，仇子龍身邊并沒有親朋的孩子患上過自閉癥，他只是個實驗室里的分子生物學家。我問他，研究的動力何在？“首先是好奇心，其次是對社會大眾的責任，期待我們的基礎(chǔ)研究能對患有腦疾病的老百姓有真正的幫助?！被貒?，他產(chǎn)生了一個念頭，能否與醫(yī)學機構(gòu)合作來研究這種病？如今，他與復旦大學兒科醫(yī)院和上海市精神衛(wèi)生中心建立了密切的合作，會要求每個實驗室的學生都去主動參加一些與自閉癥兒童溝通的活動，親眼看看自閉癥的孩子究竟是怎么樣的。

那天的音樂會上，孩子們的5人樂隊第八個上場，吹圓號的君君鞠躬時略有生硬，演奏起來卻格外認真。演出閉幕，仇子龍解釋，引導得當?shù)脑?，自閉癥的孩子做事的專注、規(guī)范，甚至超過了我們這些正常人。目前，他考慮的一些重要問題包括：在人類自閉癥患兒中，他所研究的那個MeCP2基因的致病比例尚未知，而中國的自閉癥患兒中，起關(guān)鍵作用的基因是哪些，同樣未知。猴子與老鼠之外，他的實驗室正在參與的計劃，包括繪制中國人的自閉癥基因圖譜，期望著將來的某一天可以依據(jù)基因型來預防、確診和個性化施治。