川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平防治破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣療效觀察

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(廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001)

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川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平防治破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣療效觀察

秦忠宗，祝剛，羅洪海，李雪松

(廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東 惠州 516001)

[摘要]目的觀察川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平防治破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣的臨床效果。方法將55例行血管內栓塞術的顱內動脈瘤破裂患者隨機分為2組，對照組(n=27)給予尼莫地平治療，觀察組(n=28)給予川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平治療，比較2組臨床效果。結果觀察組腦血管痙攣和遲發(fā)腦梗死發(fā)生率均低于對照組(P均<0.05)；根據(jù)GOS分級，觀察組的恢復良好率優(yōu)于對照組(P<0.05)；2組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平可以明顯降低破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死發(fā)生率，改善患者預后，且安全性較好，具有較高的臨床應用價值。

[關鍵詞]顱內動脈瘤；血管內栓塞術；腦血管痙攣；川芎嗪；尼莫地平

顱內動脈瘤是臨床常見的腦血管疾病之一。顱內動脈瘤破裂主要表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血與顱內血腫，其年發(fā)生率為1%～2%[1]。血管內栓塞術是當前治療顱內動脈瘤的重要手段，且效果良好，但圍手術期并發(fā)癥較多。腦血管痙攣是破裂顱內動脈瘤栓塞術的常見并發(fā)癥，臨床一般采用尼莫地平防治腦血管痙攣，但療效不佳[2]。川芎嗪是從中藥川芎中分離的一種生物堿，是一種新型的鈣離子拮抗劑，廣泛使用于腦缺血疾病的治療，其藥理作用主要是抑制血小板聚集、降低血管阻力、解痙等。有報道稱[3]，川芎嗪在治療腦血管痙攣方面具有積極價值。2013年1月—2015年6月筆者采用川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平防治破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣，獲得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇上述時期于我院住院治療的55例行血管內栓塞術的顱內動脈瘤破裂患者，年齡18～65歲；發(fā)病至入院就診時間≤72 h；經(jīng)CT血管造影(CTA)或數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查確診顱內動脈瘤，且動脈瘤破裂出血造成腦血管痙攣； Hunt-Hess分級[4]為Ⅰ～Ⅲ級；所有患者均行血管內栓塞術治療；研究方法符合倫理學標準并報經(jīng)我院醫(yī)學倫理會研究同意，與患者充分溝通，患者知情同意并簽署知情同意書。排除合并心血管、肝臟、腎臟和血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；因血液病、高血壓、類淀粉樣血管病、腦動脈炎、腦底異常血管網(wǎng)、腫瘤轉移等造成的腦血管痙攣；合并代謝性疾病、精神疾病患者；對本研究使用藥物有禁忌的患者；入院時已出現(xiàn)嚴重生命體征紊亂，呼吸循環(huán)功能衰竭的患者。采用隨機數(shù)字表進行分層隨機抽樣將所有患者分配為2組：對照組27例，男16例，女11例；年齡43～65(58.6±12.5)歲；大腦中動脈瘤7例，大腦前動脈瘤6例，頸內動脈-后交通動脈瘤8例，椎基底動脈瘤6例；Hunt-Hess分級Ⅰ級8例，Ⅱ級16例，Ⅲ級3例。觀察組28例，男16例，女12例；年齡45～64(57.5±13.2)歲；大腦中動脈瘤6例，大腦前動脈瘤7例，頸內動脈-后交通動脈瘤9例，椎基底動脈瘤6例；Hunt-Hess分級Ⅰ級9例，Ⅱ級15例，Ⅲ級4例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組患者均于全麻狀態(tài)下行血管內栓塞術，術前應適當給予降顱壓。術中麻醉師監(jiān)護患者生命體征。采用Seldinger技術穿刺右股動脈，同時置入6F動脈鞘和6F導引導管。開始全身肝素化(靜脈推注肝素3 000 IU，以后每小時追加1 000 IU)，同軸導管內灌注生理鹽水以避免導管內凝血與腦血栓形成。根據(jù)動脈腫瘤的位置、大小、形態(tài)、瘤頸以及動脈瘤和載瘤動脈角度等塑形微導管。先單純以微彈簧圈成籃填塞瘤腔，如果彈簧圈不能穩(wěn)定置入動脈瘤腔，可以雙微管技術、輔助球囊或輔助支架技術填塞治療。成功栓塞后，明確無再出血常規(guī)行3H(高血壓、高血容量、血液稀釋)治療，防止患側腦組織血液灌注不足。對照組患者術后即開始給予尼莫地平注射液(商品名：尼膜同； Bayer Schering Pharma AG；國藥準字J20100002)25 mg靜脈泵入，速度0.5 μg/(kg·min)，連用2周。觀察組在對照組基礎上給予鹽酸川芎嗪注射液(貴州百靈企業(yè)集團正鑫藥業(yè)有限公司，國藥準字H52020646)80 mg稀釋于250～500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中靜脈點滴，1次/d，連用2周。

1.3觀察指標觀察2組腦血管痙攣和遲發(fā)腦梗死發(fā)生情況，用藥過程中的不良反應發(fā)生情況。根據(jù)格拉斯哥結局量表(GOS)[5]評價患者術后3個月的預后情況，Ⅰ級，死亡；Ⅱ級，持續(xù)植物生存狀態(tài)；Ⅲ級，重度殘疾；Ⅳ級，中度殘疾；Ⅴ級，恢復良好。

1.4統(tǒng)計學方法本組數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0軟件包進行處理，計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1防治效果觀察組腦血管痙攣發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組腦血管痙攣、遲發(fā)腦梗死發(fā)生率比較　　例(%)

2.2預后情況觀察組術后3個月Ⅴ級、Ⅳ級患者所占比例均高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組患者術后3個月的GOS分級　　　例(%)

2.3不良反應2組不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3　2組不良反應發(fā)生情況比較　例(%)

3討論

動脈瘤破裂致蛛網(wǎng)膜下腔出血后血液對腦組織造成的損傷會導致腦動脈痙攣，行血管栓塞術時長時間的介入操作也會刺激腦血管痙攣。蛛網(wǎng)膜下腔出血分為自發(fā)性出血與外傷性出血，自發(fā)性蛛網(wǎng)膜下腔出血多為動脈瘤破裂所致。蛛網(wǎng)膜下腔出血的整體病死率很高，超過50%，而且因蛛網(wǎng)膜下腔出血致死的患者約占所有腦血管疾病死亡患者的22%～26%；即便是在不少50%的存活患者中，也有超過16%患者遺留有嚴重殘疾，轉歸較好的患者僅占15%～30%[6]。腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性死亡的重要原因[7]。破裂顱內動脈瘤栓塞術后的腦血管痙攣是血管損傷引起管腔形態(tài)學的變化或顱底動脈的一支或多支血管平滑肌的持續(xù)性的收縮，動脈造影時表現(xiàn)為血管管腔狹窄。研究結果表明[8]，蛛網(wǎng)膜下腔出血后血管痙攣可能是多種因素共同參與作用的結果，如一氧化氮、膽紅素氧化分解產物、內皮素、炎性細胞因子等均在血管痙攣過程中發(fā)揮了重要作用。熟練的技術、輕柔的操作、恰當?shù)氖中g時機、較短的插管時間以及正確的用藥均是有效降低腦血管痙攣發(fā)生率非常重要的因素。

目前，多數(shù)學者主張在行破裂顱內動脈瘤栓塞術時應用尼莫地平，該藥也是目前美國卒中協(xié)會防治腦血管痙攣的推薦藥物。尼莫地平是一種鈣離子阻滯劑，進入腦組織之后能夠與鈣通道受體進行高度特異的可逆性結合，對流入神經(jīng)細胞的鈣離子發(fā)揮調節(jié)作用，進而護神經(jīng)元，穩(wěn)定其功能，提高神經(jīng)元對缺血的耐受性[9]；同時，也對流向血管平滑肌細胞的鈣離子進行調節(jié)，增強血管抗收縮與抗缺血的能力[10]。但是臨床實踐經(jīng)驗顯示[11]，尼莫地平無法發(fā)揮出理想的抗血管痙攣效果，也不能夠顯著改善蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的預后，降低其病死率，且臨床中易出現(xiàn)低血壓等不良反應。

有研究報道[12]，川芎嗪在防治破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣方面具有積極價值。川芎溫通血脈，辛香行散，上行頭顛，下走血海，功能祛風止痛，活血行氣，被前人譽為“血中之氣藥”。川芎嗪是從中藥川芎中分離的一種生物堿(即四甲基吡嗪)，具有多種藥理活性，如清除氧自由基、抑制血小板聚集、提高內源性超氧化歧化酶活性、調節(jié)脂質代謝、抑制纖維化、改善血液流變學、抗脂質過氧化等。川芎嗪注射液的有效成分為四甲基吡嗪，能夠通過血腦屏障。國外研究結果顯示[13]，四甲基吡嗪可以有效阻止鈣離子向細胞內轉移，減輕或免除鈣離子對細胞的損害，進而發(fā)揮保護血管內皮細胞的作用。另有文獻報道[14]，四甲基吡嗪能夠有效降低腦梗死患者的血漿脂質過氧化物水平，提高內源性超氧化歧化酶活性，抑制血小板聚集并擴張全身的小血管，降低血液的黏稠度，進而避免血栓形成。有研究報道[15]，四甲基吡嗪可以改善微循環(huán)，提高血流速度，增強腦組織的耐缺氧能力，改善腦缺血半暗帶的細胞缺氧狀態(tài)，恢復缺損的神經(jīng)功能。一項用自體血紅蛋白局部注射法建立蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣模型的白鼠動物實驗結果表明[16]，靜脈注射尼莫地平和川芎嗪均可以降低腦血管痙攣發(fā)生率，且能夠擴張血管直徑；同時，研究結果還發(fā)現(xiàn)，雖然川芎嗪發(fā)揮作用的時間稍慢于尼莫地平，但兩者之間的起效時間未見顯著性差異。由此，推測抑制血管平滑肌細胞內的鈣離子內流，提高鈣泵活性，提高鈣離子的外流，切斷血管平滑肌上的腎上腺β受體的作用是川芎嗪防治血管痙攣的作用機制。一項針對基底動脈供血不足的臨床試驗顯示[17]，川芎嗪對動脈供血不足患者的血流動力學變化有積極影響，經(jīng)顱多普勒與血液流變學檢測結果顯示，患者應用川芎嗪治療后的椎基底動脈系統(tǒng)血流速度較治療前明顯加快，血液黏稠度較治療前明顯降低，癥狀體征顯著改善，提示川芎嗪可以顯著改善患者的腦部血液循環(huán)，提高大腦組織的有效灌注。

本研究結果顯示，觀察組腦血管痙攣和遲發(fā)腦梗死率發(fā)生率均低于對照組，而恢復良好率高于對照組，2組用藥期間的不良反應發(fā)生率比較無明顯差異。表明川芎嗪注射液聯(lián)合尼莫地平可以明顯降低破裂顱內動脈瘤栓塞術后腦血管痙攣發(fā)生率和遲發(fā)腦梗死發(fā)生率，改善患者預后，且安全性較好，具有較高的臨床應用價值。

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[收稿日期]2015-10-20

[中圖分類號]R543.4

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)07-0779-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.07.033