新型口服劑型抗凝藥物應(yīng)用于胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后的研究

江麗強(qiáng)，岳亞玲，顏繼英，仝　路，劉振武，劉　利，趙偉光

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056008)

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新型口服劑型抗凝藥物應(yīng)用于胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后的研究

江麗強(qiáng)，岳亞玲，顏繼英，仝路，劉振武，劉利，趙偉光

(河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056008)

[摘要]目的探討利伐沙班對脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后預(yù)防性抗凝的有效性和安全性。方法回顧性研究69例脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷病例，均采用后路椎板減壓骨折復(fù)位椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)治療，根據(jù)術(shù)后是否口服利伐沙班，分為利伐沙班組38例和對照組31例，評估2組手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量、圍手術(shù)期輸血率及輸血量、切口總引流量、術(shù)后出血事件和靜脈血栓事件的發(fā)生情況。結(jié)果2組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量和圍手術(shù)期輸血率及輸血量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。2組術(shù)后引流量及出血事件發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但靜脈血栓的發(fā)生情況利伐沙班組顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論利伐沙班既顯著降低了脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率，又未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，是脊柱骨折術(shù)后較理想的一種預(yù)防性抗凝藥物。

[關(guān)鍵詞]胸腰段骨折；神經(jīng)損傷；利伐沙班；抗凝；血栓

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展，醫(yī)學(xué)界對疾病的認(rèn)識也在不斷地深入和變化。近年來，骨科大手術(shù)術(shù)后的治療理念已經(jīng)由止血轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓齕1]，臨床醫(yī)生也采用了多種方法來預(yù)防圍手術(shù)期靜脈血栓形成(venous thromboembolism，VTE)，物理措施如肢體肌肉的伸縮鍛煉、氣壓泵庫等，藥物措施如低分子肝素、華法林以及新型口服劑型的利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)等，這些措施確實(shí)降低了VTE的發(fā)生率，提高了臨床治療的安全性，得到了骨科尤其是創(chuàng)傷和關(guān)節(jié)專業(yè)學(xué)者的一致認(rèn)可和推薦[2]。但脊柱術(shù)后由于擔(dān)心抗凝藥物潛在一定程度的出血風(fēng)險(xiǎn)，顧慮硬膜外血腫的形成會造成神經(jīng)的壓迫性損害，因此，脊柱術(shù)后的治療規(guī)范并不要求必須預(yù)防性藥物抗凝，且脊柱術(shù)后應(yīng)否預(yù)防性藥物抗凝仍是一個需要深入研究的課題[3]。筆者對2012年6月—2015年5月我院骨一科收治的69例脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷患者的抗凝治療進(jìn)行了回顧性研究，分析了新型口服劑型抗凝藥物(利伐沙班)用于脊柱骨折術(shù)后預(yù)防性抗凝的安全性和有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料回顧性研究上述時(shí)期我院骨一科收治的69例脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷病例。入組條件：①脊柱胸腰段(胸10—腰2)骨折伴不同程度神經(jīng)損傷，無其他合并傷；②既往無抗凝藥物應(yīng)用史，術(shù)前化驗(yàn)?zāi)δ苷＃轮o脈彩超已排除VTE；③接受后路椎板減壓骨折復(fù)位椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)治療；④術(shù)后口服利伐沙班抗凝或未行任何藥物抗凝；⑤獲得術(shù)后10～14 d雙下肢靜脈彩超資料。入組病例根據(jù)術(shù)后是否口服利伐沙班，分為利伐沙班組和對照組。利伐沙班組共38例：男28例，女10例；年齡17～75(36.2±8.7)歲；合并高血壓病8例，合并糖尿病4例；單節(jié)段骨折29例，兩節(jié)段骨折7例，三節(jié)段骨折2例；雙下肢不全癱34例，雙下肢截癱4例；受傷距手術(shù)時(shí)間4.0～26.0(5.4±1.2)h；術(shù)后14 d內(nèi)下肢肌力有恢復(fù)者23例，無恢復(fù)者15例。對照組共31例：男22例，女9例；年齡16～77(35.1±9.8)歲；合并高血壓病7例，合并糖尿病4例；單節(jié)段骨折24例，兩節(jié)段骨折5例，三節(jié)段骨折2例；雙下肢不全癱28例，雙下肢截癱3例；受傷距手術(shù)時(shí)間3.5～28.0(5.6±1.5)h；術(shù)后14 d內(nèi)下肢肌力有恢復(fù)者19例，無恢復(fù)者12例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2方法2組入院后均急查凝血功能等血液檢驗(yàn)，急查心肺功能及雙下肢靜脈彩超等相關(guān)檢查，爭取在接診4～6 h開始手術(shù)治療，均采用后路椎板減壓骨折復(fù)位椎弓根釘內(nèi)固定術(shù)，融合方式采用橫突間植骨。2組均于術(shù)后常規(guī)靜滴抗生素24～48 h，滴斗入地塞米松注射液10 mg 1次/d，共3 d，術(shù)后第3天拔除切口引流管。合并高血壓病、糖尿病者圍手術(shù)期積極藥物控制達(dá)穩(wěn)定水平。預(yù)防VTE方案：利伐沙班組術(shù)后6～10 h開始口服利伐沙班10 mg 1次/d，至術(shù)后14 d停藥，指導(dǎo)患者術(shù)后早期開始四肢主被動活動鍛煉，下肢肌力允許者術(shù)后3d拔除引流管后即開始佩戴支具下床活動，同時(shí)

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配合每日2次氣壓泵褲治療。對照組未應(yīng)用任何抗凝藥物，其余措施與利伐沙班組相同。2組均于術(shù)后10～14 d復(fù)查雙下肢靜脈彩超篩查VTE。

1.3觀察指標(biāo)①手術(shù)時(shí)間及術(shù)中出血量。②圍手術(shù)期輸血率及輸血量(紅細(xì)胞、血漿)。③切口引流量，計(jì)術(shù)后3 d的總引流量。④術(shù)后出血事件發(fā)生情況，包括硬膜外血腫、切口皮下血腫、切口滲血、皮膚淤斑及黏膜出血、消化道出血、肢體肌肉出血、顱內(nèi)出血等。⑤術(shù)后2周VTE發(fā)生情況，包括雙下肢淺靜脈、深靜脈及交通靜脈血栓形成和肺栓塞等，含靜脈彩超篩檢出的無臨床癥狀的隱匿性病例。

2結(jié)果

2.12組手術(shù)情況比較2組均順利完成手術(shù)。2組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血率、術(shù)中輸血量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1　2組手術(shù)情況比較

2.2出血事件發(fā)生情況利伐沙班組術(shù)后第1天出現(xiàn)切口滲血3例，術(shù)后第2天出現(xiàn)切口皮下血腫1例，對照組術(shù)后第1日出現(xiàn)切口滲血2例，術(shù)后第2天出現(xiàn)切口滲血1例，切口滲血者給予切口加壓包扎，切口皮下血腫者給予注射器抽吸血腫后再加壓包扎，處理效果均良好。2組均未出現(xiàn)硬膜外血腫、皮膚淤斑及黏膜出血、消化道出血、肢體肌肉出血、顱內(nèi)出血等。

2.3VTE發(fā)生情況利伐沙班組未發(fā)生有癥狀的VTE。對照組于術(shù)后第7天出現(xiàn)活動后胸悶、胸痛1例，急查動脈血?dú)夥治鲆娧躏柡投?0.6%、氧分壓72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，肺動脈CTA證實(shí)右下肺動脈栓塞，床旁彩超見左側(cè)股深靜脈、脛后靜脈及右側(cè)腘靜脈、雙側(cè)肌間靜脈血栓形成，緊急轉(zhuǎn)往心血管內(nèi)科治療。對照組于術(shù)后第9天發(fā)生左小腿及左足腫脹1例，檢查血管彩超見左側(cè)股深靜脈、脛后靜脈、腓靜脈及雙小腿肌間靜脈血栓形成，給予抗凝、抗血小板及活血化瘀等藥物治療，6周后復(fù)查血栓部分再通。對于無VTE癥狀者，術(shù)后10～14 d篩查雙下肢靜脈彩超情況：利伐沙班組小腿肌間靜脈血栓形成2例；對照組腓靜脈血栓形成2例、小腿肌間靜脈血栓形成5例。

2.4術(shù)后引流量、術(shù)后2周出血事件和VTE的發(fā)生情況術(shù)后引流量及出血事件的發(fā)生情況2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，但VTE的發(fā)生率利伐沙班組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組術(shù)后引流量、術(shù)后2周出血事件和VTE情況比較

3討論

抗凝藥物在脊柱術(shù)后的預(yù)防性應(yīng)用目前仍是一個有爭論的課題，支持者考慮圍手術(shù)期VTE的高危性和高死亡率[4]，尤其是深靜脈血栓的栓子脫落繼發(fā)的肺栓塞，一旦發(fā)生往往導(dǎo)致患者的死亡，因此主張脊柱術(shù)后應(yīng)及時(shí)采用預(yù)防性藥物抗凝，同時(shí)配合物理措施來降低VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；而反對者考慮抗凝藥物本身潛在的出血風(fēng)險(xiǎn)，擔(dān)心脊柱術(shù)后采用藥物抗凝可能導(dǎo)致椎管內(nèi)出血、切口出血或血腫、黏膜或消化道出血、肢體肌肉出血等，尤其擔(dān)心椎管內(nèi)出血形成硬膜外血腫，造成脊髓、馬尾神經(jīng)或神經(jīng)根的壓迫性、不可逆性損害，因此主張脊柱術(shù)后僅采用物理措施預(yù)防VTE，反對預(yù)防性使用抗凝藥物[5]。基于上述爭論，本研究對比觀察了脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷患者術(shù)后預(yù)防VTE的2種方案的臨床療效，分析了脊柱骨折術(shù)后采用預(yù)防性藥物抗凝的必要性、有效性和安全性，希望能為脊柱術(shù)后抗凝方案的制定提供一些參考。

3.1脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后預(yù)防性藥物抗凝的必要性中國骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南(2009版)[6]指出，VTE的三大重要危險(xiǎn)因素是血液的高凝狀態(tài)、血管壁的損傷和靜脈血流瘀滯，而骨科大手術(shù)是其中的極高危因素。脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷的手術(shù)既是骨科的大手術(shù)，又合并骨與軟組織的損傷，術(shù)后有發(fā)生VTE的極高度危險(xiǎn)：①脊柱骨折的外傷及手術(shù)創(chuàng)傷使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，血小板的黏附性和聚集性顯著增加，加之凝血系統(tǒng)被激活，導(dǎo)致血液的高凝狀態(tài)[7]。②骨折外傷及手術(shù)創(chuàng)傷對椎靜脈系統(tǒng)和椎旁肌內(nèi)血管造成損傷，大量血管壁的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞。③脊柱后路手術(shù)多采用俯臥位，胸腹部受壓導(dǎo)致胸腹腔內(nèi)壓及腔靜脈壓升高，且俯臥位墊對髂窩和腹股溝也有一定壓迫，造成盆腹腔及雙下肢靜脈回流受阻。④脊柱骨折伴神經(jīng)損傷的患者肢體肌力減弱，肌肉靜脈泵作用也隨之減弱或喪失，加之術(shù)后臥床，患者疼痛不愿活動，導(dǎo)致靜脈循環(huán)減緩或瘀滯。⑤脊柱胸腰段骨折后路手術(shù)國內(nèi)多選全身麻醉，但全麻可導(dǎo)致術(shù)后血液的黏滯度增加，并顯著提高VTE的發(fā)生率[8]。⑥其他如高齡、合并內(nèi)科基礎(chǔ)病(糖尿病、高血壓等)、術(shù)中輸血、異體骨或金屬內(nèi)置物的植入等[9]，也是誘發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素。因此，脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后的預(yù)防性抗凝非常必要，且本研究發(fā)現(xiàn)僅采用物理措施預(yù)防血栓的對照組術(shù)后2周VTE發(fā)生率顯著高于合用預(yù)防性藥物抗凝的利伐沙班組，說明僅物理預(yù)防措施還不足，有必要同時(shí)采用預(yù)防性藥物抗凝。

3.2新型口服劑型抗凝藥物用于脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后預(yù)防性抗凝的有效性以利伐沙班為例，其作用機(jī)制是通過對Ⅹa因子的直接抑制，一并中斷凝血瀑布的外源性和內(nèi)源性途徑，有效抑制凝血酶的生成，從而起到預(yù)防靜脈血栓形成的作用。阮佳莉等[10]通過Meta分析研究了17 212例骨科大手術(shù)后的預(yù)防性藥物抗凝方案，發(fā)現(xiàn)口服利伐沙班的患者術(shù)后VTE的發(fā)生率(包括深靜脈血栓發(fā)生率、主要淺靜脈血栓發(fā)生率、肺動脈栓塞發(fā)生率以及靜脈血栓總發(fā)生率)顯著降低，且其抗凝效果優(yōu)于依諾肝素；陸慧杰等[11]研究了212例骨科大手術(shù)術(shù)后的預(yù)防性藥物抗凝方案，其中102例口服利伐沙班，110例皮下注射依諾肝素，術(shù)后隨訪6個月VTE的發(fā)生率分別為利伐沙班組2.9%(3例)，依諾肝素組1.8%(2例)，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明利伐沙班在骨科術(shù)后的抗凝療效并不劣于依諾肝素。本研究利伐沙班組術(shù)后2周VTE的發(fā)生率顯著低于對照組，也說明利伐沙班在脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后的預(yù)防性抗凝療效非常顯著。

3.3新型口服劑型抗凝藥物用于脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后預(yù)防性抗凝的安全性①反對脊柱術(shù)后抗凝的學(xué)者最大的顧慮就是椎管內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)，而利伐沙班、阿哌沙班等新型口服劑型抗凝藥物僅高度選擇性抑制Ⅹa因子，并不抑制血小板和凝血酶的功能，因此在藥理上不影響止血的初始階段，也不會增加術(shù)后的出血風(fēng)險(xiǎn)[12]。陳海麗等[13]對比研究了依諾肝素和利伐沙班用于擇期腰椎術(shù)后預(yù)防性抗凝的安全性，結(jié)果表明，2組術(shù)后D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)、凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間的測定水平，以及術(shù)后引流量的差異均不明顯(P均>0.05)，2組術(shù)后也均未發(fā)生硬膜外血腫、消化道出血等嚴(yán)重出血事件，但相對于利伐沙班組，依諾肝素組較多發(fā)生皮下瘀斑等微小出血事件，說明利伐沙班的安全性不劣于(甚至略優(yōu)于)依諾肝素。本研究2組術(shù)后的引流量及出血事件發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，也說明術(shù)后口服利伐沙班并未增加出血風(fēng)險(xiǎn)。②臨床研究指出，由于合并神經(jīng)損傷，手術(shù)常規(guī)進(jìn)行椎板減壓，這就開放了受傷節(jié)段的椎管，因此，即使術(shù)后因抗凝發(fā)生椎管內(nèi)出血而形成血腫，脊髓及硬膜囊也會有一定的緩沖空間，只要術(shù)后注意觀察和正確處理，如通暢引流、血腫清除等，不至于造成嚴(yán)重后果[14]。

3.4利伐沙班的優(yōu)點(diǎn)利伐沙班目前在臨床較為常用，作為新型口服劑型抗凝藥物的典型代表，有其自身獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)[15]：①口服劑型，對飲食的時(shí)間和成分無限制，無需根據(jù)性別、年齡、種族、體質(zhì)量等因素調(diào)整口服劑量，且治療過程中不需要監(jiān)測凝血指標(biāo)，因此患者的依從性較好。②口服后吸收迅速、生物利用度高，且藥物通過肝、腎兩通道代謝，因此輕中度腎功能不全的患者也可安全使用，但肌酐清除率<15 mL/min時(shí)建議慎用或禁用。③藥效穩(wěn)定，其代謝產(chǎn)物不具有生物活性，與非甾體類抗炎藥、血小板聚集抑制劑(如氯吡格雷、萘普生、塞來昔布、乙酰水楊酸等)的相互影響較小，合用后臨床觀察未見明顯出血時(shí)間延長，但作為術(shù)后血栓的預(yù)防時(shí)，仍不建議合用。

總之，利伐沙班等新型口服劑型抗凝藥物的藥效穩(wěn)定、安全性高、使用方便，既顯著降低了脊柱胸腰段骨折伴神經(jīng)損傷術(shù)后VTE的發(fā)生率，又未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，是脊柱骨折術(shù)后較理想的一類預(yù)防性抗凝藥物，值得臨床進(jìn)一步研究。

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[收稿日期]2015-05-05 2015-07-20

[中圖分類號]R683.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)04-0423-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.04.029

[通信作者]趙偉光，E-mail:zhaoweiguang361@163.com