胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究進(jìn)展

摘 要 胰腺癌是實(shí)體腫瘤中惡性程度最高的腫瘤之一，具有發(fā)病隱匿、手術(shù)切除率低、局部侵襲性強(qiáng)、早期容易發(fā)生轉(zhuǎn)移、術(shù)后易復(fù)發(fā)、總體預(yù)后極差等特點(diǎn)。淋巴轉(zhuǎn)移是胰腺癌最主要的轉(zhuǎn)移方式，也是胰腺癌患者的早期不良預(yù)后事件，同時(shí)也是胰腺癌術(shù)后獨(dú)立不良預(yù)后因子。胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生并不是偶然或隨機(jī)事件，而更像是由腫瘤細(xì)胞與其周圍微環(huán)境共同精心策劃的。越來(lái)越多的研究表明，腫瘤轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞（或腫瘤干細(xì)胞）與腫瘤微環(huán)境在胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移中起著“唱雙簧”的作用。然而，參與整個(gè)轉(zhuǎn)移過程的細(xì)胞與分子機(jī)制復(fù)雜，尚未完全闡明。本文結(jié)合近年相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的細(xì)胞分子機(jī)制進(jìn)行討論。

關(guān)鍵詞 胰腺癌 淋巴轉(zhuǎn)移 腫瘤干細(xì)胞 微環(huán)境 分子信號(hào)通路

中圖分類號(hào)：R735.9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2016）08-0003-05

Advance in the research of molecular mechanism of lymphatic metastasis in pancreatic cancer

XIAO Zhiwen， YU Xianjun

（Department of Pancreatic Surgery， Cancer Hospital affiliated to Fudan University， Department of Oncology， Shanghai Medical College of

Fudan University， Pancreatic Cancer Institute of Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Pancreatic cancer is widely known as one of the most challenging human malignancies for its insidious symptoms， low rate of surgical resection， high risk of local invasion， metastasis and recurrence， and overall dismal prognosis. Lymphatic metastasis， above all， is recognized as an early adverse event in progression of pancreatic cancer and has been described to be an independent poor prognostic factor. It should be noted that the occurrence of lymphatic metastasis is not a casual or stochastic but an ineluctable and designed event. Increasing evidences suggest that metastasis-initiating cells and the microenvironments may act as a double-reed style in this crime. However， the exact mechanism on how they function synergistically for this dismal clinical course is intricate and remains largely elusive. Therefore， a better understanding of its molecular and cellular mechanisms involved in pancreatic lymphatic metastasis is urgently required. In this review， we summarize the latest advances in lymphatic metastasis in pancreatic cancer.

KEY WORDS pancreatic cancer； lymphatic metastasis； cancer stem cell； microenvironment； molecular pathway

胰腺癌仍是21世紀(jì)的“頑固堡壘”，中位生存期不足6個(gè)月，5年生存率始終徘徊于5%左右，發(fā)病率卻逐年升高，近30年西方國(guó)家胰腺癌發(fā)病率上升7倍[1]。上海市胰腺癌最新發(fā)病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，男性發(fā)病粗率由11.13/10萬(wàn)（2001年）上升至17.28/10萬(wàn)（2009年），女性由9.91/10萬(wàn)（2001年）上升至14.04/10萬(wàn)（2009年），患者中位生存期也僅提高11.2個(gè)月，5年生存率提高8.2%，形勢(shì)極為嚴(yán)峻[2]。

胰腺癌具有很強(qiáng)的侵襲、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)特性，其中淋巴轉(zhuǎn)移十分常見[3-5]。許多胰腺癌患者即使獲得R0切除，短時(shí)間內(nèi)仍會(huì)出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移而使治療失敗。胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的特征為：①發(fā)生早，小胰癌（≤2 cm）患者淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可達(dá)37.2%[6]；②頻率高，國(guó)內(nèi)、外報(bào)道發(fā)生率高達(dá)59.9%～68.7%[7-9]；③范圍廣，常侵及8、10、12、13、14、16組淋巴結(jié)[10-11]；④易隱匿，即使常規(guī)HE病理報(bào)告陰性，患者仍有50.6%～62%的淋巴結(jié)存在微轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致大多數(shù)R0切除患者仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)[9]。目前研究揭示，胰周后腹膜豐富的淋巴循環(huán)系統(tǒng)是胰腺轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞最易到達(dá)的器官（前哨器官），在原發(fā)病灶形成早期可能就會(huì)出現(xiàn)淋巴轉(zhuǎn)移，并與伴行的血循環(huán)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生廣泛交通，具有孵育、培養(yǎng)、傳遞和藏匿轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的潛能，推測(cè)其在胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移過程中起著重要的作用。

淋巴轉(zhuǎn)移是胰腺癌最重要的獨(dú)立預(yù)后因子之一，淋巴轉(zhuǎn)移陽(yáng)性患者5年生存率明顯低于陰性患者。目前，研究提示淋巴轉(zhuǎn)移是癌細(xì)胞獲得轉(zhuǎn)移潛能的關(guān)鍵步驟，在轉(zhuǎn)移演進(jìn)過程中起重要作用。因此，研究胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制具有重要意義，能為探索其在轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)系統(tǒng)中的發(fā)生、發(fā)展和作用機(jī)制以及尋找相應(yīng)有效的干預(yù)措施奠定基礎(chǔ)。本文結(jié)合最新文獻(xiàn)詳細(xì)闡述胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞分子機(jī)制。

1 腫瘤干細(xì)胞與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移

作為腫瘤轉(zhuǎn)移的根源，腫瘤干細(xì)胞在淋巴轉(zhuǎn)移過程中起著非常重要的作用。許多研究證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞并非單一同質(zhì)性細(xì)胞群，而是由一群很大的異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞組成，其中具有高轉(zhuǎn)移侵襲能力的細(xì)胞稱為腫瘤干細(xì)胞或腫瘤轉(zhuǎn)移起始細(xì)胞。在不同惡性腫瘤中，腫瘤干細(xì)胞所占比例也有所不同，在胰腺癌中，腫瘤干細(xì)胞所占比例為1%～5%。最初，研究者從白血病患者標(biāo)本中分離出一小群腫瘤細(xì)胞，將其接種于免疫缺陷小鼠后，發(fā)現(xiàn)小鼠長(zhǎng)出了類似的腫瘤。其后，學(xué)者們將視線轉(zhuǎn)移到實(shí)體腫瘤研究上，并逐步揭開了腫瘤干細(xì)胞的神秘面紗，在實(shí)體腫瘤中，研究者們同樣分離出具有類似能力的腫瘤細(xì)胞群，不僅能在免疫缺陷小鼠身上長(zhǎng)出新生腫瘤，而且通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該群細(xì)胞具有連續(xù)傳代、自我更新和增殖以及懸浮成球等干細(xì)胞功能。

隨著研究的深入，研究者們發(fā)現(xiàn)在胰腺癌腫瘤細(xì)胞中，僅一小部分具有特殊分子表型的胰腺癌細(xì)胞才能發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而其他胰腺癌細(xì)胞僅具有成瘤能力。2007年Li等[9]發(fā)現(xiàn)在胰腺癌細(xì)胞中，具有CD44+CD24+ESA+表型的胰腺癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的成瘤能力，較非CD44+CD24+ESA+表型的腫瘤細(xì)胞成瘤能力強(qiáng)100倍[12]。Hermann等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，只有具有CD133+CXCR-4+表型的胰腺癌細(xì)胞才能在無(wú)胸腺小鼠接種的原位移植瘤模型上發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而CD133+CXCR-4-表型的胰腺癌細(xì)胞僅具成瘤能力，遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移能力很弱。然而，有學(xué)者對(duì)胰腺癌患者標(biāo)本進(jìn)行CD133CXCR-4表型分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)于CD133+的胰腺癌標(biāo)本，其表達(dá)與否與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，而CXCR-4是否表達(dá)與胰腺癌轉(zhuǎn)移并無(wú)明顯相關(guān)性[14]。上述結(jié)果也許并不矛盾，有不少研究表明，CXCR-4表達(dá)在腫瘤淋巴管新生及血管新生中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)，CXCR-4+表達(dá)的癌細(xì)胞可以受間質(zhì)細(xì)胞分泌的基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（SDF-1）誘導(dǎo)趨化，從而促進(jìn)胰腺癌向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。CD133+只代表胰腺癌腫瘤干細(xì)胞的一種表型，應(yīng)該還有其他表型的胰腺癌腫瘤干細(xì)胞存在，而這種假設(shè)后續(xù)也得到了其他研究者的印證。有研究報(bào)道CD44+/LIN28B+、ALDH-1+、ABCG2、DCLK1等表型的胰腺癌細(xì)胞都具有胰腺癌腫瘤干細(xì)胞特征。

2 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是腫瘤細(xì)胞進(jìn)化過程中獲得轉(zhuǎn)移侵襲潛能的重要特征。EMT指在特定的生理和病理情況下，細(xì)胞表型發(fā)生改變，上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-鈣黏蛋白（E-cadherin）等減少或缺失，而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物波形蛋白（vimentin）等則上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞失去極性，丟失細(xì)胞間的緊密相連，獲得浸潤(rùn)性和游走遷移能力，變成具有間質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和功能的細(xì)胞。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)EMT與上皮腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移也有著密切的關(guān)聯(lián)，發(fā)生EMT的腫瘤細(xì)胞遷移和運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)。體內(nèi)、外大量研究表明，EMT與乳腺癌、肺癌、肝癌等多種癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。von Burstin等[15]發(fā)現(xiàn)由Snail和HDAC1組成的轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合體可以沉默E-鈣黏蛋白的表達(dá)，促使胰腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT，進(jìn)而發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。Rhim等[16]的研究顯示胰腺癌早期即可產(chǎn)生轉(zhuǎn)移表型，而這些獲得轉(zhuǎn)移能力的癌細(xì)胞的一個(gè)共性特征就是EMT。由于淋巴轉(zhuǎn)移是胰腺癌主要的侵襲轉(zhuǎn)移途徑，目前針對(duì)胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移EMT的研究已引起業(yè)內(nèi)重視，Dansranjavin等[17]用免疫組化法檢測(cè)胰腺癌原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中的E-鈣黏蛋白表達(dá)，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中E-鈣黏蛋白的缺失比原發(fā)腫瘤常見。

3 腫瘤微環(huán)境、預(yù)轉(zhuǎn)移小生境與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移

在胰腺癌轉(zhuǎn)移過程中，腫瘤干細(xì)胞只是具備了轉(zhuǎn)移的“種子”，若沒有相適應(yīng)的腫瘤微環(huán)境及轉(zhuǎn)移小生境做準(zhǔn)備，轉(zhuǎn)移很難完成。眾所周知，胰腺癌是一乏血供腫瘤，具有豐富的間質(zhì)，在胰腺癌腫瘤組織標(biāo)本中，可見90%以上為腫瘤間質(zhì)成分，腫瘤細(xì)胞只是很小的一部分。顯然，胰腺癌腫的富間質(zhì)特征為胰腺癌腫瘤干細(xì)胞特征的形成和維持提供了天然的適應(yīng)培養(yǎng)基；同時(shí)，這也是腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境相互塑造的結(jié)果，為胰腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供了基質(zhì)準(zhǔn)備。

在胰腺癌腫瘤微環(huán)境中，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞等間質(zhì)細(xì)胞是胰腺癌細(xì)胞的重要“同伙”。癌相關(guān)成纖維細(xì)胞是一群具有明顯收縮特性并表達(dá)a-平滑肌肌動(dòng)蛋白的成纖維細(xì)胞亞群，在胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移及腫瘤微環(huán)境重塑中起著重要作用。而胰腺星狀細(xì)胞是一類同時(shí)具有波形蛋白、肌間線蛋白、a-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性染色的細(xì)胞，胞質(zhì)中儲(chǔ)存脂滴，既不屬于成纖維細(xì)胞也不是平滑肌細(xì)胞[24]。研究表明，KRAS突變的胰腺癌細(xì)胞可誘導(dǎo)上調(diào)成纖維細(xì)胞中a-平滑肌肌動(dòng)蛋白和palladin蛋白表達(dá)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種誘導(dǎo)新生癌相關(guān)成纖維細(xì)胞可以通過分泌invadopodia蛋白及蛋白水解酶如ADAM22、氨基肽酶及cathepsins D/B等促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞成瘤及轉(zhuǎn)移[18]。該研究還發(fā)現(xiàn)，在3D腫瘤微環(huán)境侵襲實(shí)驗(yàn)中，胰腺癌細(xì)胞（PANC-1）可沿癌相關(guān)成纖維細(xì)胞形成隧道向其他遠(yuǎn)處發(fā)生轉(zhuǎn)移[18]。而更多的研究表明，癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞與癌細(xì)胞都可以分泌作用因子相互影響、相互適應(yīng)從而促發(fā)轉(zhuǎn)移。有文獻(xiàn)報(bào)道胰腺癌細(xì)胞可以釋放一些生長(zhǎng)因子如血小板源生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b等誘導(dǎo)正常成纖維細(xì)胞形成侵襲力強(qiáng)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞；同時(shí)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞、胰腺星狀細(xì)胞受腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)也可釋放一些類似的生長(zhǎng)因子，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）、角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子1/2、白細(xì)胞介素（IL）-1和IL-6等，促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞向侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)的表型轉(zhuǎn)化成腫瘤干細(xì)胞，釋放金屬蛋白酶（MMP）如MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-11等，降解腫瘤細(xì)胞周圍的細(xì)胞外基質(zhì)成分，降低腫瘤細(xì)胞間的黏附力，為胰腺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處侵襲轉(zhuǎn)移提供環(huán)境條件。

當(dāng)然，腫瘤微環(huán)境中還有一些其他的重要細(xì)胞成分，如免疫耐受的樹突狀細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（M2）以及Treg細(xì)胞等，均參與了腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，在胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用。有研究顯示，胰腺星狀細(xì)胞可以表達(dá)釋放Galectin-1蛋白，能顯著誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞凋亡，同時(shí)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型細(xì)胞轉(zhuǎn)化，參與胰腺癌免疫抑制微環(huán)境的形成[19]。除此之外，不少研究發(fā)現(xiàn)一些促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-12、TNFSF11、腫瘤壞死因子a也參與了胰腺癌免疫抑制微環(huán)境的形成，從而促進(jìn)胰腺癌的形成與轉(zhuǎn)移。

很多研究發(fā)現(xiàn)，一些間質(zhì)細(xì)胞、免疫抑制細(xì)胞以及炎性因子等還參與了腫瘤預(yù)轉(zhuǎn)移小生境的形成。Kaplan等[20]在一項(xiàng)淋巴瘤模型研究中發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1（VEGFR1）表達(dá)的造血細(xì)胞常在腫瘤將發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位形成細(xì)胞簇，表達(dá)VEGFR1的造血細(xì)胞表面同時(shí)還表達(dá)VLA-4，當(dāng)與其配體纖維連接蛋白發(fā)生結(jié)合時(shí)，能促使造血細(xì)胞及循環(huán)炎性細(xì)胞向預(yù)轉(zhuǎn)移部位遷移，同時(shí)能活化預(yù)轉(zhuǎn)移部位的VEGFR1骨髓源性細(xì)胞釋放各種蛋白酶如MMP-9，破壞細(xì)胞外基質(zhì)的基底膜，為轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的著床提供合適環(huán)境。在小鼠胰腺癌轉(zhuǎn)移模型中，有研究發(fā)現(xiàn)外泌體也參與了預(yù)轉(zhuǎn)移小生境的形成，以及外泌體能促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞在淋巴結(jié)中定植，其內(nèi)的可溶性成分CD44v有助于白細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞在預(yù)轉(zhuǎn)移灶中活化，為腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞在預(yù)轉(zhuǎn)移部位的成瘤作準(zhǔn)備。

4 趨化因子與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移

胰腺癌之所以更易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，除腫瘤細(xì)胞本身及環(huán)境改變外，主要還歸于趨化因子及其相關(guān)信號(hào)通路的激活。CXCR4是CXC趨化因子CXCL12（又稱SDF-1）的特異受體，含有7個(gè)跨膜區(qū)的膜蛋白，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、自身結(jié)構(gòu)和功能調(diào)控。文獻(xiàn)報(bào)道CXCR-4在胰腺上皮內(nèi)瘤變、胰腺導(dǎo)管細(xì)胞表面均有表達(dá)，與其配體SDF-1結(jié)合后，可以促進(jìn)淋巴管新生，同時(shí)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[21-22]。胰腺癌基因工程小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，CXCR-4+胰腺癌細(xì)胞具有肝、肺轉(zhuǎn)移潛能，而CXCR-4-胰腺癌細(xì)胞不具有轉(zhuǎn)移能力或轉(zhuǎn)移能力很弱[23]。而在胰腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等腫瘤研究中還發(fā)現(xiàn)，SDF-1/CXCR-4在淋巴轉(zhuǎn)移過程中也起著非常重要的作用。Cui等[21]對(duì)胰腺癌標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色，發(fā)現(xiàn)SDF-1在癌旁組織、正常胰腺、淋巴結(jié)中較腫瘤組織中明顯高表達(dá)，而CXCR-4的表達(dá)分布卻恰恰相反。該研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤組織CXCR-4的表達(dá)與微淋巴管密度、淋巴轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切相關(guān)，推斷CXCR-4表達(dá)的癌細(xì)胞可以在SDF-1濃度梯度分布的趨化下發(fā)生定向轉(zhuǎn)移[21]。另外，SDF-1/CXCR-4信號(hào)通路還可作為骨髓源性細(xì)胞歸巢的重要信號(hào)，誘導(dǎo)趨化骨髓源性細(xì)胞向腫瘤部位及預(yù)轉(zhuǎn)移灶聚集[24]。

作為與CXCR-4同一家族成員，CCR7與其配體CCL19結(jié)合形成的信號(hào)通路在胰腺癌淋巴結(jié)定向轉(zhuǎn)移及促進(jìn)淋巴管新生過程中具有重要作用。Shields等[25]的三維培養(yǎng)體系研究發(fā)現(xiàn)，CCL19/CCL21-CCR7可以通過間隙滲流及濃度梯度趨化，促使胰腺癌細(xì)胞向淋巴管定向轉(zhuǎn)移，這種間隙滲流力不會(huì)因?yàn)樽钄郈CR7而消失，進(jìn)而推測(cè)間隙滲流力可能是直接蛋白水解作用產(chǎn)生，因?yàn)檫@種流力的癌細(xì)胞遷移增強(qiáng)作用能被pan-MMP抑制劑GM6001所消除。Sperveslage等[26]用轉(zhuǎn)染建立的高表達(dá)CCR7細(xì)胞株P(guān)T45P1進(jìn)行裸鼠原位移植瘤研究，證實(shí)了CCL19/CCL21-CCR7在淋巴轉(zhuǎn)移過程中的重要作用，發(fā)現(xiàn)與未轉(zhuǎn)染的細(xì)胞株相比，高表達(dá)CCR7細(xì)胞形成的腫瘤體積明顯較大，而且淋巴管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移頻率也明顯較高。對(duì)胰腺癌患者的腫瘤組織標(biāo)本分析同樣發(fā)現(xiàn)，CCL19/CCL21-CCR7表達(dá)與胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移呈顯著相關(guān)性。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）-C/-D作為VEGF家族中的重要成員，被認(rèn)為是特異的淋巴管生成因子，與其同源受體表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）-2/3結(jié)合后，參與腫瘤相關(guān)的淋巴管新生，并促進(jìn)腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。VEGF-C/-D前體與EGFR-2/3的親和力很低，為了增強(qiáng)兩者之間的親和力并執(zhí)行相關(guān)的生物學(xué)功能，VEGFC/-D前體必須經(jīng)過逐步的蛋白酶解作用，才能形成成熟的VEGF-C、VEGF-D或VHD。因此，任何影響親和力或VEGF-C/-D成熟的因素都會(huì)影響腫瘤相關(guān)的淋巴管新生及淋巴轉(zhuǎn)移。很多研究表明，胰腺癌組織中高表達(dá)VEGF-C或VEGF-D與高淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而與肝臟轉(zhuǎn)移無(wú)關(guān)。以往文獻(xiàn)提示EGFR-2/3只表達(dá)于血管、淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表面，而在腫瘤細(xì)胞上不表達(dá)。由腫瘤細(xì)胞或M2型細(xì)胞表達(dá)分泌的VEGF-C或VEGF-D通過與其受體EGFR-2/3結(jié)合，不僅能促進(jìn)腫瘤新生淋巴管的形成，還能通過趨化作用，使腫瘤細(xì)胞向淋巴內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生定向遷移。

5 展望

胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移是影響胰腺癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存的重要預(yù)后因素。腫瘤細(xì)胞、腫瘤微環(huán)境、預(yù)轉(zhuǎn)移小生境的形成，在胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移過程中始終相輔相成，互為因果。經(jīng)典的“種子與土壤學(xué)說”一直被認(rèn)為是腫瘤轉(zhuǎn)移的一種最理想的解釋，而越來(lái)越多的研究表明，從未成形的“種子”癌細(xì)胞到演變成侵襲轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)的腫瘤干細(xì)胞，一直受到“土壤”的影響，同時(shí)也時(shí)刻改造著周圍及遠(yuǎn)處的“土壤”以至更適合其生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移。在胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移問題上，除胰腺解剖結(jié)構(gòu)及其周圍具有豐富而復(fù)雜的淋巴交通網(wǎng)絡(luò)外，主要還歸于SDF-1/CXCR-4、CCL19/CCL21-CCR7和VEGF-C/-D/EGFR-3的分子信號(hào)通路，當(dāng)然還有其他的趨化因子和信號(hào)通路參與其中，仍是淋巴轉(zhuǎn)移研究的熱點(diǎn)。目前，胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移的細(xì)胞、分子機(jī)制研究多還停留在體外研究階段，尚缺乏成熟的胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型。胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移雖為胰腺癌患者最常見的轉(zhuǎn)移方式，卻并非常見的致死原因。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是否是腫瘤轉(zhuǎn)移細(xì)胞的“存儲(chǔ)倉(cāng)庫(kù)”，為胰腺癌的肝、肺、腹腔等系統(tǒng)轉(zhuǎn)移提供“種子”，目前尚不清楚。因此，建立成熟的淋巴轉(zhuǎn)移動(dòng)物模型并進(jìn)一步闡明胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移過程中的細(xì)胞分子機(jī)制將有助于攻克胰腺癌轉(zhuǎn)移的難題，并改善胰腺癌患者的預(yù)后。

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