與卵圓孔未閉相關的隱源性腦卒中潛在機制及預防策略研究進展

徐亮,周暢

(三峽大學第一臨床醫(yī)學院 宜昌市中心人民醫(yī)院,湖北宜昌 443003)

缺血性腦卒中是導致患者死亡和致殘的重要原因，引起缺血性腦卒中的原因很多，但有30%～40%通過各種檢查找不到任何原因，稱為隱源性腦卒中(CS)[1]。卵圓孔未閉(PFO)是CS的重要原因，尤其是在<55歲的中青年中[2]。然而，正常健康人群有25%存在PFO[3]，且大部分PFO并不會增加腦卒中的風險，如何區(qū)分致病性PFO和非致病性PFO是臨床的一大挑戰(zhàn)。目前，PFO引起CS潛在機制尚存爭議，反常性栓塞可能是主要機制之一，盡早發(fā)現(xiàn)反常性栓塞的高危因素對于CS的預防有重要意義?，F(xiàn)就PFO及右向左分流的檢測方法、與PFO相關的CS潛在機制、預防策略綜述如下。

1 PFO定義及流行病學

卵圓孔是胎兒時期房間隔的一個生理性通道，胎兒時期右心房的血液大部分不流向右心室而經(jīng)卵圓孔注到左心房，再經(jīng)左心室入主動脈，供應心臟、腦及上肢等。胎兒出生后，隨著左心壓力的增高，原發(fā)隔與繼發(fā)隔逐步融合，若>3歲仍不閉合稱為卵圓孔未閉(PFO)。PFO在健康成人的發(fā)病率約25%[3]，男性和女性發(fā)病率無明顯差異[4]，年齡越大，其患病率越低，平均直徑越大[5]。在不明原因腦卒中患者中PFO的比例(40%～50%)明顯高于正常人[6]，病例對照研究已證明PFO與隱源性卒中存在高度相關性，尤其是在<55歲的中青年中[7]。

2 卵圓孔未閉及右向左分流的檢測

超聲是卵圓孔未閉最常用的檢測手段，常規(guī)經(jīng)胸超聲可檢測PFO，但靈敏度有限，目前用于PFO結構及分流情況檢查的主要有經(jīng)食管超聲心動圖(TEE)、經(jīng)胸超聲心動圖造影(CTTE)和對比增強經(jīng)顱多普勒(C-TCD)。

TEE通過食管檢查，將食管探頭緊貼左房，避開了肺部及胸壁等因素的干擾，能清晰觀察到卵圓孔的閉合情況、PFO的形態(tài)、結構及是否存在房間隔瘤(ASA)，同時結合彩色多普勒血流顯像觀察有無過隔血流束，是PFO診斷的“金標準”[8]。由于TEE亦能觀察到肺靜脈，因此是鑒別PFO和肺內(nèi)分流的重要方法。然而，TEE屬于半侵入性檢查，一部分患者無法配合或無法耐受，尤其是急性腦卒中患者，TEE的應用受限。

CTTE常規(guī)經(jīng)胸超聲檢查，取四腔心切面，于肘靜脈快速推注造影劑(空氣和生理鹽水充分混合后作為造影劑)，分別在靜息狀態(tài)和Valsalva動作后觀察并記錄心腔內(nèi)微泡的顯影時間、充盈情況及有無房間隔水平右向左分流等。多數(shù)學者認為在3個心動周期內(nèi)左心腔內(nèi)檢測到右向左分流的微泡，則存在PFO，超過3個心動周期則認為是肺動靜脈畸形的肺動脈分流[9]。有關卵圓孔未閉右向左分流分級，國內(nèi)外學者提出了各種分級方案，國內(nèi)現(xiàn)行指南依據(jù)左心腔內(nèi)微泡數(shù)將右向左分流半定量分為3個等級：1級為少量微泡(1～10個微泡/幀圖像)；2級為中量微泡(11～30個微泡/幀圖像)；3級為大量微泡(>30個微泡/幀圖像或左心腔內(nèi)微泡呈雨簾樣改變)。

C-TCD通過顳窗探測大腦中動脈，將造影劑于外周靜脈注射，若右向左分流陽性，則大腦中動脈可檢測到微栓子(MB)信號，同時觀察靜息狀態(tài)下及Valsalva動作后微栓子信號數(shù)量。右向左分流按ICC標準分為四類：0 MB為陰性；1～10 MB為Ⅰ級；> 10 MB但未形成雨簾模式為Ⅱ級；形成雨簾模式為Ⅲ級。C-TCD與CTTE相比具有更高的靈敏度，但缺乏特異性[10]，與TEE相比具有相似的靈敏度和特異度[11]。然而，c-TCD無法區(qū)分心臟和肺右向左分流，亦不能提供任何心臟解剖信息。

3 與PFO相關的CS潛在發(fā)病機制

關于PFO與CS相關機制，目前認為與PFO相關的CS可能機制有兩種假說：反常性栓塞和左房功能的改變。反常性栓塞是主要的機制之一。右心或靜脈系統(tǒng)的栓子不經(jīng)過肺循環(huán)而直接通過未閉的卵圓孔到達左心系統(tǒng)導致體循環(huán)的栓塞，稱之為反常性栓塞。若栓塞發(fā)生在腦部，稱之為反常性腦栓塞。研究[12]表明，無癥狀的PFO個體與無PFO的個體缺血性腦卒中發(fā)生率并無差異，提示反常性栓塞的發(fā)生可能是多種危險因素共同作用的結果，這些危險因素包括PFO直徑的大小、房間隔瘤(ASA)、大量右向左分流、血液高凝性、Eustachian 瓣膜、希阿里網(wǎng)等。關于PFO直徑的大小與腦卒中的相關性尚存爭議[13]。PFO合并ASA、大量右向左分流更易發(fā)生反常性栓塞，Saver等[14]研究已證實，伴有ASA或大量RLS的PFO患者可從封堵治療中獲益。Eustachian 瓣膜、希阿里網(wǎng)同樣常見于CS患者，這兩種結構可引導下腔靜脈血液流向PFO，增加腦卒中風險。此外，反常性栓塞的發(fā)生除PFO外，另一重要條件是血栓。血液的高凝狀態(tài)能促使靜脈管腔及PFO處原位血栓的形成。

目前關于這些危險因素導致反常性栓塞確切病因尚不清楚，但PFO合并部分臨床特征的出現(xiàn)常提示反常性栓塞的發(fā)生，如卒中前伴有Valsalva動作；有盆腔及下肢靜脈血栓形成史；卒中前后不久發(fā)生肺栓塞；增加右向左分流概率的肺部疾病史；血液高凝狀態(tài)史等。Kent等[15]報道PFO合并下肢靜脈血栓患者腦卒中發(fā)生率較高，Cramer等[16]通過不明原因腦卒中與有明確危險因素腦卒中患者進行比較，發(fā)現(xiàn)隱源性腦卒中患者盆腔及下肢靜脈血栓發(fā)生率更高(20%～40%)，Vindis等[17]通過對58例急性肺栓塞患者進行12個月的追蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，合并PFO患者腦卒中發(fā)生率明顯高于無PFO患者，近期亦有肺栓塞患者同時合并PFO處血栓的病例文獻報道[20]，進一步表明反常性栓塞可能是腦缺血性事件的重要原因。

另一種假說是左房功能的改變。PFO可能會改變左房的電活動，導致更易出現(xiàn)心律失常。心房顫動是腦卒中重要的危險因素，多項研究已表明，伴有房間隔異?；颊弑葻o房間隔異常的患者更易發(fā)生心房顫動[19,20]。Mahfouz等[21]研究認為，跨PFO的分流能增加左房的僵硬度和房性非同步化運動，可能引起左房肌原纖維電生理調(diào)節(jié)紊亂，導致房顫的發(fā)生，該研究將左房非同步化運動≥23.5 ms(靈敏度89%，特異度86%)及左房僵硬指數(shù)≥0.61(靈敏度89%，特異度83%)作為預測房性心律失常的鑒別值，為房顫提供了有力的預測指標。

4 與PFO相關的CS預防策略

長期以來，PFO合并隱源性腦卒中的預防一直存在爭議，PFO可能是責任病變，但不同患者間PFO的作用可能存在異質(zhì)性，PFO的存在不一定致病，因此，確認PFO的作用地位，區(qū)分致病性PFO和非致病性PFO尤為重要。反常性栓塞風險量表(RoPE)是預測反常性栓塞的一項有效工具，RoPE評分能體現(xiàn)PFO對缺血性腦卒中貢獻率的多少，有助于區(qū)分與CS相關的致病性PFO和非致病性PFO，RoPE評分越高，PFO與缺血性腦卒中發(fā)生因果關系的可能性越大。目前國內(nèi)對于RoPE的研究甚少，國外研究顯示，RoPE評分不僅能評估PFO對CS的貢獻率，而且可預測CS合并PFO的可能性、卒中復發(fā)率等[22]。因此，建立RoPE評分并計算伴有PFO患者缺血性腦卒中和復發(fā)性卒中的概率，對預防腦卒中有重要意義。

由于PFO合并隱源性腦卒中可能存在多方面病理生理機制，反常性栓塞可能是主要機制之一，因此，針對反常性栓塞的一級預防和二級預防成為眾多學者的共識。封堵治療是一種安全、有效的干預方法，在未發(fā)生腦卒中但存在高危因素的PFO患者的一級預防及PFO伴有CS的二級預防中有重要意義。同時，以靜脈血栓為目的的抗栓藥物(抗凝藥物和抗血小板藥物)治療有助于減少血栓形成，從而降低卒中的風險，亦是一種積極的干預方法。然而，上述兩種方法在治療效果方面尚存在爭議。早期的隨機臨床試驗( CLOSURE Ⅰ 試驗[23]、 PC試驗[24]和 RESPECT試驗初期數(shù)據(jù)[25])及Meta分析[26]顯示，盡管封堵組有減少復發(fā)性缺血性腦卒中的共同趨勢(OR=0.64,95%CI: 0.37 ～1.10)，但差異無統(tǒng)計學意義，同時試驗亦有局限性。后期的RESPECT試驗隨訪數(shù)據(jù)顯示，PFO封堵治療較藥物治療能顯著降低卒中復發(fā)率(3.6% vs 5.8%;HR=0.55;95%CI:0.31～0.999;P=0.046)[14]。此外，該試驗亦確定了從PFO封堵中獲益最大的可能亞群(即房間隔瘤或大量右向左分流患者)。Mas等[27]研究結果與早期試驗結果形成對比，在預防卒中復發(fā)方面，PFO的封堵治療優(yōu)于單純性藥物治療。

綜上所述，PFO在隱源性腦卒中患者中較為常見，反常性栓塞可能是主要機制之一，TEE、CTTE及C-TCD近年來廣泛用于PFO的篩查及右向左分流的評估，為腦卒中高?；颊咛峁┯行У臋z查方法，使腦卒中的預防不僅停留在二級預防上。由于不同患者間PFO的作用可能存在異質(zhì)性，RoPE評分有助于評估PFO在缺血性腦卒中貢獻率。因此，針對高風險的PFO患者，臨床應采用積極的干預策略，防范腦卒中的發(fā)生。