發(fā)現(xiàn)埃博拉病毒入侵新機(jī)制

[本刊訊]中國科學(xué)院微生物研究所、中國疾病預(yù)防控制中心高福研究團(tuán)隊在揭示埃博拉病毒入侵機(jī)制方面取得重要進(jìn)展。此項成果發(fā)表于Cell，2016，164（1-2）：258-268。

埃博拉病毒是一類囊膜病毒，其對宿主的入侵可分兩個重要步驟。首先是病毒粘附到宿主細(xì)胞膜表面，然后是病毒通過細(xì)胞內(nèi)吞，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部而形成內(nèi)吞體。在內(nèi)吞體里，病毒發(fā)生膜融合過程，釋放自身遺傳物質(zhì)。此前有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)吞體膜上一種NPC1分子是埃博拉病毒入侵所必需的，但這種分子如何介導(dǎo)病毒入侵一直是未解之謎。

高福研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索埃博拉病毒進(jìn)入細(xì)胞后在內(nèi)吞體里發(fā)生的入侵機(jī)制。NPC1分子是負(fù)責(zé)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)的多次跨膜蛋白質(zhì)，具有三個大的腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域（A、C和I）。埃博拉病毒囊膜表面糖蛋白在內(nèi)吞體里經(jīng)過宿主蛋白酶——組織蛋白酶（cathepsin）的酶切處理，變成激活態(tài)糖蛋白，暴露出受體結(jié)合位點來與NPCI分子的腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域C發(fā)生相互作用，從而啟動后續(xù)的病毒膜融合過程，實現(xiàn)病毒的感染生活史。

高福團(tuán)隊率先解析了NPC1分子腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域c的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其具有一個由α螺旋和β折疊組成的球狀核心結(jié)構(gòu)域和兩個突出來的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。隨后，他們解析出激活態(tài)糖蛋白與腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域C的復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)域C主要利用兩個突出來的環(huán)狀結(jié)構(gòu)插入激活態(tài)糖蛋白頭部的疏水凹槽里，從而發(fā)生相互作用。這一重大發(fā)現(xiàn)提示了人們可以針對激活態(tài)糖蛋白頭部的疏水凹槽設(shè)計小分子或多肽抑制劑，以阻斷埃博拉病毒之入侵過程。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)，激活態(tài)糖蛋白與腔內(nèi)結(jié)構(gòu)域C結(jié)合后，會發(fā)生構(gòu)象改變，使得糖蛋白的融合肽更易暴露出來，插入內(nèi)吞體膜上以啟動膜融合過程。這種病毒膜融合的新型激發(fā)機(jī)制，與此前病毒學(xué)家們熟知的4種病毒膜融合激發(fā)機(jī)制均有很大不同，是首次從分子水平得以證實的第五種病毒膜融合激發(fā)機(jī)制。

高福團(tuán)隊的成果既為抗埃博拉感染的治療策略提供了啟示，也是病毒學(xué)領(lǐng)域的一大突破。