開展計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教學(xué)的嘗試

喬艷 陳新煥 楊婉景 宋傳君

摘要：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)作為藥物設(shè)計(jì)中的常規(guī)方法，已在許多藥物的研究中取得成功，該方法近年來的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用使其成為生物學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)和醫(yī)學(xué)等科研教學(xué)人員必須掌握的技術(shù)之一。開展計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教學(xué)，對于提升學(xué)生專業(yè)素養(yǎng)、科研水平具有一定的意義。

關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)；教學(xué)實(shí)踐；專業(yè)素養(yǎng)；科研水平

中圖分類號：G642.0 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1674-9324（2016）26-0203-02

人類應(yīng)用藥物的歷史，大體可以分為三個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)階段、發(fā)展階段和設(shè)計(jì)階段。20世紀(jì)50年代以前，人們使用的藥物主要是天然產(chǎn)物，這個(gè)時(shí)期可以稱為以天然產(chǎn)物為主的發(fā)現(xiàn)時(shí)期。從20世紀(jì)50年代到21世紀(jì)初，有機(jī)合成技術(shù)和生物學(xué)方法有了很大的發(fā)展，這為合成藥物創(chuàng)制提供了有力的手段，這個(gè)時(shí)期可以稱為藥物發(fā)展階段。進(jìn)入21世紀(jì)，隨著人類基因組計(jì)劃的實(shí)施和測序的完成，功能基因組和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究以及與疾病相關(guān)的重要基因的解析，為研究新藥提供了日益增多的靶標(biāo)和生物學(xué)信息。藥物設(shè)計(jì)也進(jìn)入了一個(gè)嶄新的階段，即合理藥物設(shè)計(jì)。合理藥物設(shè)計(jì)取得重大突破的重要原因之一就是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法的發(fā)展。從最初提出的構(gòu)效關(guān)系方法，經(jīng)過數(shù)十年的探索和努力，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)從基礎(chǔ)理論研究過渡到實(shí)際應(yīng)用階段，并取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。該方法近年來的高速發(fā)展和廣泛應(yīng)用使其成為生物學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)和醫(yī)學(xué)等科研教學(xué)人員必須掌握的技術(shù)之一。目前國內(nèi)很多知名高校和科研院所都已經(jīng)開展了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)這門課程，并且作為相關(guān)專業(yè)本科生和研究生的必修課程。鑒于此，我院于2015年也開展了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)研究生選修課程，這對于提高我院研究生專業(yè)素養(yǎng)和科研水平具有一定的意義。

一、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)參考教材的選取

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)有很多相關(guān)書籍，包括中文的和英文的。針對這門課來說，我選擇的參考教材主要是徐筱杰等人編著的《計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)》、郭宗儒編著的《藥物分子設(shè)計(jì)》和白東魯與沈競康主編的《新藥研發(fā)案例研究—明星藥物如何從實(shí)驗(yàn)室走向市場》。我選擇這幾本書的出發(fā)點(diǎn)是：《計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)》這本書詳細(xì)介紹了計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)方法以及相關(guān)的理論計(jì)算方法，包括數(shù)值和非數(shù)值優(yōu)化方法，分子力學(xué)，分子動力學(xué)，構(gòu)象分析，溶劑效應(yīng)，自由能計(jì)算，構(gòu)效關(guān)系，藥效團(tuán)模型，分子對接，數(shù)據(jù)庫搜索，藥代動力學(xué)以及毒性的預(yù)測方法等，這可以幫助我們掌握基礎(chǔ)理論知識，為深入學(xué)習(xí)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)做鋪墊?！端幬锓肿釉O(shè)計(jì)》這本書深入淺出地介紹了藥物在體內(nèi)的代謝、藥物-受體作用的原理及相關(guān)知識、分子多樣性相似性、分子識別原理和計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)的策略方法等，能夠幫助從事藥物分子設(shè)計(jì)和新藥研究的科技人員、教師和研究生等從不同的視角把握藥物分子設(shè)計(jì)的策略原則和方法。《新藥研發(fā)案例研究—明星藥物如何從實(shí)驗(yàn)室走向市場》這本書選取了藥物發(fā)展史上具有代表性的26個(gè)明星或重磅炸彈式藥物作為典型案例，系統(tǒng)總結(jié)了這些藥物成功上市的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，重點(diǎn)描述了這些藥物研發(fā)過程中的亮點(diǎn)，關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)和促成最后上市的各種學(xué)術(shù)、技術(shù)、管理和醫(yī)藥法規(guī)的諸多因素和推動力，介紹了研發(fā)人員的直覺和靈感在藥物研究中的作用。這本書能夠讓研究人員全面了解新藥研發(fā)的規(guī)律，幫助他們更好更快地開展新藥研發(fā)，提高我國創(chuàng)新藥物研究的效率，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這幾本書具有顯著的代表性，都是不可多得的好書，閱讀它們使我受益匪淺。

二、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教學(xué)的難點(diǎn)及解決方案

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)是以分子力學(xué)、量子力學(xué)和分子動力學(xué)等為理論依據(jù)，借助計(jì)算機(jī)模擬進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的一門交叉學(xué)科。該課程教學(xué)涉及內(nèi)容多、范圍廣，這就要求學(xué)生具有良好的數(shù)學(xué)、計(jì)算化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、生物化學(xué)、組合化學(xué)、藥物化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等眾多專業(yè)知識的積累。該課程有助于拓寬學(xué)生的知識面，培養(yǎng)學(xué)生綜合多種學(xué)科知識，解決實(shí)際復(fù)雜的生物學(xué)問題的能力，但教學(xué)內(nèi)容與難度都比較大，理論概念抽象，在較短時(shí)間內(nèi)學(xué)生不能深刻把握這些概念，尤其對于基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的學(xué)生，他們的計(jì)算化學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)知識比較薄弱，加大了這門課教學(xué)的難度。再加上這門課暫定為選修課，學(xué)時(shí)有限，這幾本書雖然內(nèi)容豐富，在課堂上我們不可能對每一個(gè)知識點(diǎn)做詳細(xì)講解。

針對基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)生的特點(diǎn)和他們將來要從事的職業(yè)，我更加注重實(shí)踐教學(xué)而不是抽象概念的講解和公式的推導(dǎo)。對于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中涉及的一些算法學(xué)生只需了解，不做過多講解。在課堂上，我重點(diǎn)講解計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法、思路和一些典型案例，以及如何運(yùn)用這些方法解決科研中碰到的實(shí)際問題。每節(jié)課以專題報(bào)告的形式講解，比如什么是基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，什么情況下要進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，以及如何進(jìn)行基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)等。為了激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，調(diào)動學(xué)生的自主性，讓學(xué)生積極參與到課堂的專題實(shí)驗(yàn)交流活動，提高課堂教學(xué)的效果，我會采用一些軟件圖形界面如PyMOL、SPDview等，直接生動地展示和分析一些生物大分子三維結(jié)構(gòu)，將抽象的生物分子、藥物分子，通過色彩鮮艷的三維立體形象界面予以展示，引起學(xué)生關(guān)注。另外，我還做一些動畫展示藥物如何與受體相互作用，如何引起受體結(jié)構(gòu)改變等。

為了進(jìn)一步加強(qiáng)學(xué)生的動手能力，在課堂上我安排的有實(shí)例操作和專業(yè)軟件的學(xué)習(xí)，比如學(xué)習(xí)免費(fèi)開源的圖形顯示軟件PyMOL，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)商業(yè)套裝軟件Molecular Operating Environment（MOE）、免費(fèi)開源的分子對接軟件Autodock和Dock等。做計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)需要對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，鑒于此，我在課堂上重點(diǎn)講解了PyMOL軟件，它是目前應(yīng)用最廣泛的生物大分子顯示軟件，可以準(zhǔn)確地顯示生物大分子的空間結(jié)構(gòu)，PyMOL既可以鼠標(biāo)操作也可以命令行操作，其中命令行操作功能更強(qiáng)大，可以完成許多鼠標(biāo)操作難以完成的任務(wù)。在課堂上我首先教給他們?nèi)绾斡檬髽?biāo)操作來旋轉(zhuǎn)、移動、縮放和疊加結(jié)構(gòu)，如何用鼠標(biāo)操作來改變分子的顯示形式和顏色，如何測量鍵長、鍵角和二面角，以及如何顯示分子的帶電性和表面性質(zhì)等。等學(xué)生基本掌握了鼠標(biāo)操作，我會教給他們?nèi)绾芜\(yùn)用命令行模式來快速選擇想要突出的殘基，以及如何疊加分子的結(jié)構(gòu)域而不是整個(gè)結(jié)構(gòu)等，這樣一節(jié)課下來，學(xué)生基本都能掌握PyMOL的用法，可以熟練地運(yùn)用這個(gè)工具做出漂亮的圖形。對于計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)來說，我重點(diǎn)講解了MOE，它是目前比較流行的藥物分子設(shè)計(jì)軟件，涵蓋了藥物設(shè)計(jì)研發(fā)的各個(gè)階段，可以有效地加速藥物研發(fā)流程。在課堂上，我以MOE為主要工具，圍繞兩個(gè)主題：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和基于配體的藥物設(shè)計(jì)介紹藥物研發(fā)的應(yīng)用。講授內(nèi)容涵蓋了蛋白預(yù)處理、蛋白-配體相互作用界面分析及展示、藥效團(tuán)建模、分子對接、骨架替換、構(gòu)效關(guān)系分析、小分子構(gòu)象搜索和比對、藥效團(tuán)構(gòu)建與搜索、蛋白序列突變、蛋白屬性計(jì)算、蛋白同源模建等。另外，我還講解了分子對接軟件Autodock和Dock，這些免費(fèi)的軟件有它們自身的優(yōu)點(diǎn)，學(xué)生在以后的科研生涯中如果有需要就可以用。此外，我還介紹了一些免費(fèi)又好用的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器，比如可用來做同源模建的SWISSMODEL，用來做蛋白序列比對的BLAST等，還有國內(nèi)一些課題組開發(fā)的免費(fèi)服務(wù)器，比如上海華東理工大學(xué)李洪林教授課題組開發(fā)的Chemmapper，可以用來幫助尋找藥物靶標(biāo)，還可以根據(jù)分子相似性尋找結(jié)構(gòu)相似的小分子藥物。這些輔助工具在藥物研發(fā)的各個(gè)階段發(fā)揮了重要作用，學(xué)生了解這些軟件和網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器對于他們將來要從事的科研工作是很有幫助的。

三、開展計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)教學(xué)的必要性

生命科學(xué)發(fā)展的歷史和規(guī)律表明，多學(xué)科的優(yōu)勢集成促進(jìn)了最基本的微觀過程和最復(fù)雜的宏觀過程的統(tǒng)一認(rèn)識。在這個(gè)信息大爆炸的時(shí)代，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生。它是一門高度交叉的新興學(xué)科，是基于分子模擬（計(jì)算化學(xué)）的分子設(shè)計(jì)技術(shù)，它涉及生命科學(xué)、應(yīng)用化學(xué)、理論化學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)等眾多領(lǐng)域。目前，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)已經(jīng)成為藥物設(shè)計(jì)中的常規(guī)方法之一，它被廣泛應(yīng)用于藥物研發(fā)前期的每一個(gè)工作流程中，比如靶標(biāo)識別與確認(rèn)、先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化以及臨床前的測試，它指導(dǎo)有目的地開發(fā)新藥、減少盲目性和偶然性、加快研究新藥的速度、節(jié)省人力物力和財(cái)力。

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)數(shù)十年來取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，已在許多藥物的研究中取得成功，比如治療流感的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的設(shè)計(jì)（扎那米韋和奧司他韋），治療艾滋病的HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計(jì)（沙奎那韋），治療慢性粒細(xì)胞白血病的酪氨酸激酶抑制劑的設(shè)計(jì)（伊馬替尼）等等。我國的創(chuàng)新藥物研究發(fā)展迅速，醫(yī)藥工業(yè)正處于從仿制藥為主向自主創(chuàng)新轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵時(shí)期，從專業(yè)發(fā)展的角度而言，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)具有非常廣闊的應(yīng)用前景和發(fā)展空間。國內(nèi)外很多高校的醫(yī)藥類專業(yè)已經(jīng)將計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)列入了本科生和研究生培養(yǎng)計(jì)劃，而我院才剛剛開始嘗試。我院的人才培養(yǎng)應(yīng)緊跟時(shí)代的步伐，培養(yǎng)能夠滿足醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)院、學(xué)校以及其他用人單位需求的專業(yè)人才，為國家和社會做貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

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