甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎研究進展

劉禹全 呂新亮

【摘 要】 通過整理類風濕關節(jié)炎的治療現(xiàn)狀，突出強調早期治療、聯(lián)合用藥和個體化治療的原則。闡明甲氨蝶呤、艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎的機制，明確甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎的有效性，聯(lián)合用藥的優(yōu)勢及安全性，以期在治療中能夠最大程度把握效益與風險的平衡，兼顧個體化原則。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；甲氨蝶呤；艾拉莫德；治療；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.03.018

類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種由多種細胞（包括巨噬細胞、T細胞、B細胞、成纖維細胞、軟骨細胞和樹突狀細胞）參與發(fā)病的、主要累及手足小關節(jié)的對稱性炎性關節(jié)炎[1]。

目前，RA的病因和發(fā)病機制仍不確切。如果未進行規(guī)范治療，隨著病情的發(fā)展，可導致關節(jié)畸形、功能喪失，嚴重威脅人類健康[2]。早期干預抑制滑膜炎對RA患者的發(fā)病率和生存率有重要影響，現(xiàn)對甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）聯(lián)合艾拉莫德（iremod，IMD）治療RA研究進展綜述如下。

1 治療現(xiàn)狀

RA的治療目的是降低疾病活動度，達到臨床緩解，改善患者的生存質量。應強調規(guī)范化治療的理念，主張早期治療、聯(lián)合及強化治療和個體化治療的原則。目前，主要使用非甾體類抗炎藥、糖皮質激素、改善病情抗風濕藥（DMARDs）、免疫抑制劑、生物制劑，及其他新型治療技術[3-4]治療，最新研究已經證實了IMD聯(lián)合MTX的有效性。

1.1 MTX 是治療RA的鉚釘藥，美國風濕病協(xié)會（ACR）和歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）將此藥定為治療RA的首選藥物。遠期療效較好和耐受性較高是MTX作為首選藥物的重要原因。MTX屬于DMARDs，是一種葉酸類似物，可抑制二氫葉酸還原酶而降低四氫葉酸的形成并阻斷DNA的合成（四氫葉酸可提供嘌呤和嘧啶合成所必需的單碳）。MTX具有抗炎和免疫抑制作用，最先應用于抗腫瘤，20世紀50年代，國外最先開始使用小劑量用于治療RA[5-7]。前瞻性對照試驗已經確認了MTX在治療RA中的臨床效應和安全性，能有效控制早期RA患者的病情進展。常用劑量為每周7.5～15 mg，口服或靜脈注射，一般用藥1～

3個月后起效。陳楠等[8]認為，早期使用MTX治療RA，除了控制疾病炎癥的活動性外，還可以延長RA患者的總體生存時間。許百潔等[9]將110例

RA患者隨機分為對照組和觀察組，治療12周后觀察各組臨床癥狀，MTX聯(lián)合IMD治療組臨床癥狀均較治療前顯著減輕，且不增加不良反應。

1.2 IMD 又名T-614，是一種具有獨特作用機制的DMARDs，是唯一能選擇性下調滑膜細胞白細胞介素（IL）-17信號通路的DMARDs[10]。IMD可以抑制IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子等細胞因子及免疫球蛋白的產生，同時還可以抑制環(huán)氧化酶-2（COX-2），其抑制COX-2的作用是吲哚美辛的60倍，與其他DMARDs相比起效時間迅速、效果相對更好，對使用其他DMARDs無效的患者也會產生作用。相關的國內外IMD對照試驗及臨床研究報道，IMD具有較輕微的不良反應事件，主要是氨基轉移酶升高、白細胞減少、胃部不適、納差、皮疹，停藥后上述不良反應可以消退，一般無需停藥。陳艷霞等[11]關于IMD治療RA的Meta分析顯示，IMD治療RA患者ACR20及ACR50應答率更高，出現(xiàn)的不良事件與對照組比較無明顯差異。黃浩等[12]使用前瞻性、開放、對照的方法，比較IMD與依托考昔治療RA的療效與安全性。通過將80例RA患者隨機分為數(shù)量相等的A組、B組，其中A組服用IMD，B組服用依托考昔，經過3個月的治療后，對

2組療效與不良反應率進行比較。結果A組出現(xiàn)不良反應9例（22.50%），B組7例（17.50%），經處理后均好轉，2組比較，差異無統(tǒng)計學意義

（P > 0.05）。IMD與依托考昔對治療RA均安全、有效，且IMD的療效更佳。據此可知，IMD治療RA的療效是確切的。

1.3 聯(lián)合用藥的優(yōu)勢 傳統(tǒng)DMARDs是治療RA的公認首選用藥，2012年ACR指南推薦MTX和其他DMARDs聯(lián)合的治療方案[13]，2013年EULAR指南再次確立了DMARDs的首選地位且建議聯(lián)合用藥[14]。聯(lián)合及強化治療已成為治療RA的原則。

1.3.1 作用機制優(yōu)勢 MTX與IMD兩者的作用靶點不同，可以起到協(xié)同互補的作用。IMD選擇性抑制了FLS中IL-17信號相關的趨化因子和炎性因子[10]，MTX對二氫葉酸還原酶有高親和力，與之結合后使其失活，導致細胞內葉酸生成受阻，嘌呤合成受阻，對抗細胞增殖有重大意義[15]。聯(lián)合使用具有協(xié)同互補作用，抑制炎性因子[16]，在免疫調節(jié)方面具有協(xié)同作用[17]。因其作用于不同的細胞增殖周期而產生協(xié)同效應，且在藥代動力學上無拮抗作用，是一種“抗增殖DMARDs”聯(lián)合“不干預細胞周期DMARDs”以及“抑制T細胞DMARDs”聯(lián)合“抑制B細胞DMARDs”。

1.3.2 臨床優(yōu)勢 臨床研究表明，MTX聯(lián)合IMD對主要療效指標的作用均顯著優(yōu)于MTX單藥組，大幅度降低了RA患者的疾病活動度[18]。一項安慰劑對照、24周雙盲、28周開放標簽的對比研究顯示，單用MTX組加用IMD后ACR20緩解率得以迅速提升[19]。張家永等[20]將86例難治性RA患者隨機分為實驗組和對照組，實驗組采用MTX聯(lián)合IMD治療，對照組采用MTX聯(lián)合羥氯喹、柳氮磺吡啶治療，24周為1個療程，2組在12，24周時進行療效評估。結果表明，實驗組和對照組的ACR20有效率分別為82.9%和48.6%（P < 0.01），

ACR50有效率為63.4%和37.0%（P < 0.05）。說明MTX聯(lián)合IMD對難治性RA遠期療效比MTX聯(lián)合羥氯喹、柳氮磺吡啶好。臨床試驗研究證明，MTX聯(lián)合T-614治療RA的臨床效果佳，起效快，早期緩解癥狀相對更明顯，治療優(yōu)勢明顯，值得臨床推廣應用[21-22]。

1.3.3 經濟優(yōu)勢 RA具有慢性、反復發(fā)作的特點，患者需要長期規(guī)律服藥，給社會和家庭造成負擔，部分患者由于收入水平低甚至放棄治療[23-24]。研究表明，MTX聯(lián)合IMD 24周ACR20達到70%（類似MTX聯(lián)合生物制劑）。20世紀90年代末開始，在風濕病中使用的具有明確靶點的新型藥物生物制劑價格高昂，增加了藥品的花費，從效價比角度來衡量，MTX聯(lián)合IMD治療RA更具有優(yōu)勢[25]。且生物制劑往往需要通過注射給藥，存在產生抗體的潛在危險。與生物制劑相比，MTX聯(lián)合IMD治療更容易被患者接受。

1.4 聯(lián)合用藥的安全問題 聯(lián)合用藥的原理是將不同作用機制的藥物聯(lián)合使用，在保持一個最低副作用或毒性的同時提高療效[26]。安全性是聯(lián)合用藥后醫(yī)生及患者關注的重中之重。IMD的不良反應主要表現(xiàn)為氨基轉移酶升高，其次為皮膚瘙癢、皮疹，消化系統(tǒng)不適，多數(shù)不良反應在停藥后自行緩解或消失。史曉東等[27]將60例RA患者隨機分為研究組和對照組，發(fā)現(xiàn)MTX聯(lián)合IMD治療RA不良事件與對照組相比未見明顯增多（P > 0.05）。

也有報道IMD導致患者肝損害的案例[28]。每個藥物均有其不同的作用機制及不良反應，因此在選擇聯(lián)合用藥后，必須密切觀察藥物的療效，及時監(jiān)測不良反應。臨床醫(yī)師要熟練掌握藥物的功用及聯(lián)合應用的指征，在臨床實踐中規(guī)范聯(lián)合用藥。

2 展 望

RA是一種慢性、進行性、反復發(fā)作的全身性自身免疫性疾病。起病方式多種多樣，根據起病緩急可分為隱匿性、亞急性和突發(fā)性。積極規(guī)范治療可使多數(shù)患者病情完全緩解、預后改善，其關鍵是正確使用藥物。因此，要把握住RA治療的黃金期，早期合理規(guī)范用藥。MTX聯(lián)合IMD治療RA在臨床上取得了明顯的療效，且比生物制劑具有明顯的經濟優(yōu)勢。然而，其安全性仍需進一步前瞻性對照試驗研究，期待有更安全、經濟、有效的RA治療方案。

3 參考文獻

[1] 菲爾斯坦.凱利風濕病學[M].8版.栗占國，唐福林，譯.北京：北京大學醫(yī)學出版社，2011：1089.

[2] 栗占國，張奉春，鮑春德.類風濕關節(jié)炎[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：6-9.

[3] Tuková J，Chládek J，Hroch M，et al.677TT genotype is associated with elevated risk of methotrexate （MTX） toxicity in juvenile idiopathic arthritis：treatment outcome，erythrocyte concentrations of MTX and folates，and MTHFR polymorphisms[J].J Rheumatol， 2010，37（10）：2180-2186.

[4] Nishimoto N，Hashimoto J，Miyasaka N.Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis，an IL-6 inhibitor（SAMURAI）：evidence of clinical and radiographic benefit from an x ray reader-blinded randomised controlld trial of tocilizumab[J].Ann Rheum Dis，2007，66（9）：1162-1167.

[5] Cutolo M，Sulli A，Pizzorni C，et al.Anti-inflammatory mecha-nisms of methotrexate in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2001，60（8）：729-735.

[6] Tian H，Cronstein BN.Understanding the mechanism of action of methotrexate：implications for the treatment of rheumatoid arthritis[J].Bull NYU Hosp Jt Dis，2007，65（3）：168-173.

[7] 李慧慧，呂新亮.甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療類風濕關節(jié)炎的新進展[J].風濕病與關節(jié)炎，2012，1（3）：61-63.

[8] 陳楠，王振剛.以甲氨蝶呤為核心的類風濕關節(jié)炎的聯(lián)合藥物治療[J].中國醫(yī)刊，2013，48（7）：5-7.

[9] 許百潔，莫守崎，薛曉倩.甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎的臨床研究[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（1）：120-122.

[10] Luo Q，Sun Y，Liu W，et al.A Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drug，Iguratimod，Ameliorates Murine Arthritis by Blocking IL-17 Signaling，DIStinct from Methotrexate and Leflunomide[J].J Immunol，2013，191（10）：4969-4978.

[11] 陳艷霞，蘇研，房向東，等.系統(tǒng)評價艾拉莫德治療類風濕性關節(jié)炎的療效與安全性[J].重慶醫(yī)學，2015，44（18）：2572-2574.

[12] 黃浩，師伯省.艾拉莫德與依托考昔治療類風濕關節(jié)炎的療效與安全性比較[J].中國藥物經濟學，2014，1（1）：75-76.

[13] Singh JA，F(xiàn)urst DE，Bharat A，et al.2012 update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease-modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis Care Res（Hoboken），2012，64（5）：625-639.

[14] Smolen JS，Landewé R，Breedveld FC，et al.EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs：2013 update[J].Ann Rheum Dis，2014， 73（3）：492-509.

[15] Genestier L，Paillot R，F(xiàn)ournel S，et al.Immunosuppressive properties of methotrexate：apoptosis and clonal deletion of activated peripheral T cells[J].J Clin Investig，1998，102（2）：322-328.

[16] May M.IL-17R signaling：new players get in on the Act1[J].Nature Immunology，2011，12（9）：813-815.

[17] Du F，Lü LJ，F(xiàn)u Q，et al.T-614，a novel immunomodulator，

attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis[J].Arthritis Res Ther，2008，10（6）：R136.

[18] Tanaka Y，Harigai M，Takeuchi T，et al.Golimumab in combination with methorexate in Japanese patients with active rheumatoid arthritis：results of the GO-FORTH study[J].Ann Rheum Dis，2012，71（6）：817-824.

[19] Ishiguro N，Yamamoto K，Katayama K，et al.Concomitant iguratimod therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate：a randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Mod Rheumatol，2013，23（3）：430-439.

[20] 張家永，郭進，沈潔，等.MTX聯(lián)合艾拉莫德治療難治性類風濕關節(jié)炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南，2014，1（12）：98-99.

[21] 周卉，朱蕓，張濱，等.艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕關節(jié)炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)學工程，2014，22（5）：35-36.

[22] 馬玲.艾拉莫德聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風濕性關節(jié)炎療效觀察[J].藥物與臨床，2014（9）：265-266.

[23] 楊榮，閆慧明，王永福，等.包頭地區(qū)類風濕關節(jié)炎患者生活質量及其影響因素分析[J].中國當代醫(yī)藥，2013，20（9）：174-176，179.

[24] 賴愛云，呂昭萍，徐健，等.類風濕關節(jié)炎發(fā)病危險因素及治療依從性的調查研究[J].云南醫(yī)藥，2010，31（3）：276-279.

[25] 鄭文潔，曾小峰.生物制劑在類風濕關節(jié)炎中的應用與進展[J].臨床藥物治療雜志，2014，12（4）：1-7.

[26] 李果，成建釗，劉碧華，等.類風濕關節(jié)炎藥物治療的規(guī)范化及臨床實踐探析[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2013，13（35）：6879-6811.

[27] 史曉東，張秀靈，段新旺.甲氨蝶呤聯(lián)合艾拉莫德治療活動期類風濕關節(jié)炎的療效和安全性[J].南昌大學學報（醫(yī)學版），2015，55（1）：33-36.

[28] 劉維，孫淳，吳沅皞.艾拉莫德致肝損害1例及其相關文獻復習[J].風濕病與關節(jié)炎，2015，4（2）：44-45，47.

收稿日期：2015-10-23；修回日期：2015-12-01