化療期間骨髓抑制與感染的防治

趙建國(guó)

感染性疾病是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的死亡原因。在某些情況下，惡性腫瘤本身可以導(dǎo)致患者嚴(yán)重或反復(fù)感染。中性粒細(xì)胞減少被公認(rèn)為癌癥患者并發(fā)感染的最主要危險(xiǎn)因素。此外，惡性血液病、造血干細(xì)胞移植以及接受高劑量糖皮質(zhì)激素、嘌呤類似物或單克隆抗體治療而免疫力低下的患者同樣具有較高的感染風(fēng)險(xiǎn)。盡管隨著對(duì)中性粒細(xì)胞減少患者進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)、預(yù)防和管理，特別是抗生素治療的進(jìn)步，大大改善了合并感染性疾病的惡性腫瘤患者的治療現(xiàn)狀，但是絕大多數(shù)惡性腫瘤患者在不同的病程階段接受過(guò)不同種類、不同方案細(xì)胞毒藥物的治療，而多數(shù)細(xì)胞毒藥物可以引起骨髓抑制，其中白細(xì)胞減少最為常見(jiàn)，因此化療期間并發(fā)感染仍然較為常見(jiàn)，值得臨床醫(yī)師密切關(guān)注。

感染性并發(fā)癥的宿主易感因素

某些惡性腫瘤本身伴有內(nèi)在性免疫缺陷，如急慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生異常綜合征等，由于腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓或骨髓功能異常導(dǎo)致白細(xì)胞減少。慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）和多發(fā)性骨髓瘤患者因常伴有丙種免疫球蛋白降低而增加對(duì)肺炎鏈球菌等莢膜細(xì)菌的易感性，此類患者常常合并肺部感染和敗血癥。而金黃色葡萄球菌和革蘭氏陰性菌感染發(fā)生多常見(jiàn)于晚期腫瘤和中性粒細(xì)胞減少患者。一項(xiàng)回顧性研究顯示，近90%的氟達(dá)拉濱耐藥的CLL患者在住院期間經(jīng)歷了嚴(yán)重的感染，病原體主要是細(xì)菌、病毒、真菌和其他條件致病菌。

實(shí)體腫瘤可能因解剖因素而增加患者的感染易感性。腫瘤過(guò)度生長(zhǎng)、血供相對(duì)不足引起壞死，從而形成感染病灶。支氣管內(nèi)腫瘤可引起阻塞性肺炎。腹部腫瘤可能會(huì)阻塞泌尿生殖道或膽道，誘發(fā)腎盂腎炎和膽管炎。腫瘤直接浸潤(rùn)結(jié)腸黏膜可形成局部膿腫和引發(fā)敗血癥。

胃腸道、呼吸道、泌尿道襯覆的黏膜是防御各種病原體的第一道防線。放化療可致黏膜免疫不同程度的破壞，局部的正常菌群即可侵入。中性粒細(xì)胞減少和上皮細(xì)胞解剖屏障的破壞可致患者并發(fā)盲腸炎（中性粒細(xì)胞減少性腸炎）?；熛嚓P(guān)胃腸黏膜炎易使患者并發(fā)草綠色鏈球菌、革蘭氏陰性桿菌以及念珠菌等的血性感染。

粒細(xì)胞減少被公認(rèn)為癌癥患者化療期間并發(fā)感染重要的危險(xiǎn)因素。粒細(xì)胞缺失，表皮、黏膜及黏膜纖毛的破壞和使用抗生素所致的菌群失調(diào)易致中性粒細(xì)胞減少患者并發(fā)感染。中性粒細(xì)胞缺乏并發(fā)感染早期往往沒(méi)有癥狀和體征，發(fā)熱仍是一個(gè)早期而非特異性的標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，約50%～60%的發(fā)熱患者有確診性或隱匿性感染。中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)少于0.1×109/L的粒缺患者中10%～20%會(huì)并發(fā)血行感染，主要的感染部位為消化道（即口、咽、食管、大小腸、直腸）、鼻竇、肺和皮膚。

粒細(xì)胞減少與感染

研究表明，當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低至小于0.5×109/L時(shí)，對(duì)感染的易感性顯著增高。感染的頻率和嚴(yán)重程度與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)成反比，當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于0.1×109/L時(shí)并發(fā)嚴(yán)重和血行感染的風(fēng)險(xiǎn)最大。中性粒細(xì)胞下降速率和持續(xù)時(shí)間也是重要的影響因素，是衡量骨髓儲(chǔ)備和感染嚴(yán)重程度的重要因素。新版《指南》定義的粒細(xì)胞缺乏是：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值（ANC）<0.5×109/L或ANC<1.0×109/L，并預(yù)測(cè)在以后的48小時(shí)內(nèi)降至≤0.5×109/L。《指南》中關(guān)于粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱的定義是：無(wú)明確原因的單次口腔溫度（或等效非口腔體溫）≥38.3℃，或者≥38.0℃持續(xù)1小時(shí)以上。

粒細(xì)胞缺乏伴感染癥狀或體征（腹痛、嚴(yán)重黏膜炎、肛周疼痛）的患者即使沒(méi)有發(fā)熱也應(yīng)考慮存在活動(dòng)性感染。發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少過(guò)程中，起初感染致病菌主要是細(xì)菌，而耐藥細(xì)菌、酵母、其他真菌和病毒則是后續(xù)感染的常見(jiàn)病原體。中性粒細(xì)胞減少并發(fā)感染的革蘭氏陽(yáng)性病原菌主要是凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌和腸球菌。大腸桿菌、克雷伯氏菌和銅綠假單胞菌則是最常見(jiàn)的革蘭氏陰性病原菌。

粒細(xì)胞缺乏伴肺滲出性病變

粒細(xì)胞缺乏少于7天的患者的肺部感染常常由腸桿菌（如大腸桿菌、克雷伯菌屬）、銅綠假單胞菌屬、金黃色葡萄球菌及見(jiàn)于非免疫缺陷患者的致病菌引起。由于粒細(xì)胞缺乏患者可能沒(méi)有痰或炎癥反應(yīng)，所以若有可能應(yīng)行血培養(yǎng)、胸部X片及痰液革蘭氏染色和培養(yǎng)。疑似急性細(xì)菌性肺炎時(shí)應(yīng)立即給予適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗生素治療并入院密切觀察療效，治療時(shí)需兼顧既往抗生素治療、是否社區(qū)或醫(yī)院獲得性肺炎及當(dāng)?shù)丶?xì)菌藥敏等因素。

如果懷疑是社區(qū)獲得性肺炎，推薦在抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺藥物基礎(chǔ)上加用一種大環(huán)內(nèi)酯或氟喹諾酮類藥物，以治療非典型病原體；對(duì)于院內(nèi)獲得性肺炎，建議采用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類，同時(shí)應(yīng)考慮加用一種氨基糖苷類或氟喹諾酮類；院內(nèi)肺炎懷疑是醫(yī)院感染軍團(tuán)病時(shí)，推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類或氟喹諾酮類；MRSA定植性院內(nèi)獲得性肺炎通常加用萬(wàn)古霉素或利奈唑胺；社區(qū)呼吸道病毒，如呼吸道合胞病毒（RSV）、副流感病毒和流感病毒是粒細(xì)胞缺乏患者常見(jiàn)的致病病毒。

如果治療48～72小時(shí)后患者的病情改善，無(wú)需進(jìn)一步診斷性檢查，抗生素治療應(yīng)一直持續(xù)到中性粒細(xì)胞恢復(fù)，至少使用10～21天。一旦中性粒細(xì)胞恢復(fù)可在余下療程中采用合適的口服抗生素治療。胸部CT掃描有助于確定病變的位置和形態(tài)，并指導(dǎo)診斷程序。持續(xù)發(fā)熱的粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)“暈征”時(shí)高度提示侵襲性曲霉菌病，但其他絲狀真菌和銅綠假單胞菌的血管侵襲性感染也可出現(xiàn)類似征象。粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)（>10天）的患者，在接受廣譜抗菌藥物治療過(guò)程中出現(xiàn)新的滲出性病灶或原病灶進(jìn)展提示侵襲性曲霉菌或其他霉菌感染。在等待診斷結(jié)果的同時(shí)應(yīng)考慮加用伏立康唑或脂質(zhì)體兩性霉素B。對(duì)于快速進(jìn)展性肺炎應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院主要的病原體作抗生素治療方案的經(jīng)驗(yàn)性修改。