杏仁核：大腦的“恐懼中心”

楊揚(yáng)

高等動(dòng)物和人的基本情緒包括快樂(lè)、憤怒、恐懼和悲哀，大腦中由海馬、穹窿、扣帶回、海馬回、隔區(qū)、杏仁核等構(gòu)成的邊緣系統(tǒng)，對(duì)情緒和記憶起很大作用。其中，杏仁核在恐懼情緒的控制中起著極其重要的作用，也與一系列精神疾病有關(guān)，包括焦慮癥、阿爾茨海默癥、自閉癥等。杏仁核的研究有望為治療這些與恐懼情緒失調(diào)有關(guān)的病癥提供新方法和新思路。杏仁核的發(fā)現(xiàn)

與很多其他科學(xué)發(fā)現(xiàn)一樣，杏仁核的發(fā)現(xiàn)也是一個(gè)意外。

1930年代，美國(guó)芝加哥大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家克呂弗（H.Klüver）和布西（P.Bucy）在研究致幻劑麥司卡林（mescaline）的功能時(shí)，手術(shù)切除了一只獼猴的雙側(cè)顳葉。接下來(lái)發(fā)生的事情讓他們目瞪口呆，把原本想研究的致幻劑徹底拋到了腦后。他們發(fā)現(xiàn)，顳葉切除手術(shù)大大改變了獼猴的行為習(xí)慣。通常情況下，獼猴與人類一樣，對(duì)蛇這種危險(xiǎn)的動(dòng)物有著天生的懼怕。然而，當(dāng)切除了雙側(cè)顳葉的獼猴看見(jiàn)蛇的時(shí)候，它不但絲毫沒(méi)有表現(xiàn)出害怕，反而抓起蛇就往嘴里送，似乎在好奇這是個(gè)什么東西。而且不僅僅是不再怕蛇，這些切除了雙側(cè)顳葉的獼猴成了無(wú)所畏懼的動(dòng)物：他們不再害怕人類，見(jiàn)到陌生人后不是躲在角落縮成一團(tuán)，而是像對(duì)待一個(gè)普通玩具一樣又抓又摸。正常獼猴在遇到以前曾經(jīng)欺負(fù)過(guò)自己的強(qiáng)壯獼猴時(shí)，都會(huì)避之唯恐不及，然而這些獼猴碰見(jiàn)這些揍過(guò)自己的同類，居然會(huì)若無(wú)其事地主動(dòng)迎上前去。

視覺(jué)測(cè)試表明，這些猴并沒(méi)有失明，也沒(méi)有喪失辨別物體的能力。它們?nèi)匀徽J(rèn)識(shí)食物，認(rèn)識(shí)同類，認(rèn)識(shí)“熟人”；但他們卻似乎再也感覺(jué)不到危險(xiǎn)的臨近，對(duì)什么都不再害怕。于是，克呂弗和布西用了一個(gè)新詞來(lái)描述他們：“精神失明（psychic blindness）”。

這是科學(xué)家第一次觀察到“恐懼缺失”現(xiàn)象。在動(dòng)物能夠感知到的情緒中，“恐懼”可以說(shuō)是至關(guān)重要的一種情緒。與直接關(guān)乎生死存亡的“恐懼”相比，我們常說(shuō)的“喜怒哀樂(lè)”都可以算奢侈品。不喜不悲的生命或許會(huì)缺少色彩，而不知恐懼的后果往往是死亡。羊群對(duì)獵豹、獅子、老虎的恐懼，讓它們知道要在危險(xiǎn)來(lái)臨時(shí)拼命奔跑；而對(duì)森林之王老虎來(lái)說(shuō)，懸崖、山火、獵人，也都會(huì)讓它感到恐懼，從而自覺(jué)退避三舍?？謶肿寗?dòng)物得以趨利避害，以獲得生物最基本的權(quán)利：生存。在克呂弗和布西的實(shí)驗(yàn)中失去了顳葉的獼猴，幾乎可以肯定，在自然界中是活不久的。

但是，顳葉的范圍很大，包含了很多大腦皮層區(qū)域和核團(tuán)。那么，究竟是顳葉中哪個(gè)部分真正控制了我們的恐懼情緒呢？

1956年，韋斯克蘭茨（L.Weiskrantz）發(fā)現(xiàn)，控制恐懼情緒的是顳葉中形如杏仁狀的核團(tuán)，左右側(cè)半腦各一個(gè)。杏仁核的英文名amygdala，即來(lái)自于希臘語(yǔ)的“杏仁（αμυγδαλη）”。韋斯克蘭茨發(fā)現(xiàn)，只要切除獼猴大腦雙側(cè)的杏仁核，不必?fù)p毀整個(gè)顳葉，就可以重復(fù)出克呂弗和布西的“精神失明”癥狀。隨著杏仁核研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)，杏仁核在下至爬行動(dòng)物，上至人類的大腦中都存在，而且都行使著“恐懼中心”的功能。在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程中，杏仁核出現(xiàn)后就再也沒(méi)有消失。它在動(dòng)物生存中的重要性，由此可見(jiàn)一斑。

“無(wú)所畏懼”的人

缺少了杏仁核的獼猴“精神失明”了，那么假如人類沒(méi)有杏仁核又會(huì)怎樣呢？

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，居然真的有這樣的人。有一位SM女士（為保證個(gè)人隱私，以其姓名縮寫(xiě)代之），由于患有一種極其罕見(jiàn)的基因疾病——類脂質(zhì)蛋白沉積癥（又稱Urbach.Wiethe?。?，她的雙側(cè)杏仁核由于病變而萎縮，到她成年時(shí)，雙側(cè)杏仁核徹底消失。SM女士膽子比一般人大，但她是不是真的無(wú)所畏懼呢？

研究人員為“嚇?！边@位什么都不怕的女士費(fèi)盡了心機(jī)。他們先帶她去寵物店，不是一般的寵物店，而是專門(mén)出售蛇、蝎子的獵奇寵物店——然而SM女士很開(kāi)心地與這些毒蟲(chóng)玩了起來(lái)。玩到興起她甚至主動(dòng)要求去抓一條劇毒蛇，嚇得研究人員連忙制止。用可怕的動(dòng)物嚇住SM女士的嘗試就此宣告失敗。接下來(lái)，再把SM女士帶到位于肯塔基州的美國(guó)最著名的鬼屋——韋弗利山療養(yǎng)院。每年萬(wàn)圣節(jié)，這個(gè)早已被廢棄的療養(yǎng)院都會(huì)布置成鬼屋，場(chǎng)景可怖，還到處游走著扮成鬼怪惡魔的人?？茖W(xué)家讓SM女士和5位同齡女性一起進(jìn)入鬼屋，這樣可以比較她們的恐懼程度。他們?cè)俅问耍篠M女士一直帶頭走在前面，還不時(shí)招呼被嚇得夠嗆的同伴們“快來(lái)快來(lái)”。至于對(duì)不時(shí)竄出來(lái)嚇唬人的“惡魔”們，她是一點(diǎn)也不害怕。更令人無(wú)語(yǔ)的是，SM女士因?yàn)楹闷娑ッ艘晃宦愤^(guò)的“惡魔”，把這位“惡魔”給嚇壞了。于是，鬼屋嘗試也宣告失敗。

研究人員最后祭出了幾乎無(wú)往而不利的殺手锏——恐怖電影。包含恐怖情節(jié)、音效、畫(huà)面的恐怖電影所營(yíng)造出的恐怖氣氛，是毒蛇和鬼屋都無(wú)法比擬的。在以往的研究中，膽子再大的人也無(wú)法對(duì)恐怖電影無(wú)動(dòng)于衷，會(huì)不由自主地心跳加速、手心出汗、血壓升高。然而SM女士不在此列。她淡定地看完了10部恐怖電影的片段，然后問(wèn)旁邊快被嚇哭的科學(xué)家：我在哪里能租到這些碟？——就這樣，科學(xué)家嚇唬SM的最后嘗試也失敗了。

除了感受不到恐懼，SM女士其他的情緒都與常人無(wú)異；非要說(shuō)有什么不同的話，她比大部分人要更樂(lè)觀，抗壓能力也更強(qiáng)。即使經(jīng)歷過(guò)很多很可怕的遭遇，包括被人用槍和用刀指著、多次接到死亡威脅、險(xiǎn)些在家庭暴力中喪生，她也沒(méi)有任何創(chuàng)傷后遺癥。她樂(lè)觀、友善、富有同情心，是三個(gè)健康孩子的母親。

是不是聽(tīng)起來(lái)很不錯(cuò)？也許會(huì)有人想，看來(lái)沒(méi)有杏仁核也挺好的。

并不是！

SM女士有過(guò)如此多命懸一線的可怕經(jīng)歷，固然與她出身在不太好的環(huán)境中有一定關(guān)系；但不可否認(rèn)的是，不懂得害怕和規(guī)避危險(xiǎn)，是她命途多舛的重要原因。想象一下，大部分人在治安很差的地方行走時(shí)，一定會(huì)盡量加快腳步并注意周圍；而對(duì)SM來(lái)說(shuō)，治安黑洞和警察局門(mén)口是一樣安全的。即使有可疑的腳步聲，她也不會(huì)感到害怕。在面對(duì)被激怒、手里拿著武器的人時(shí)，正常人一定會(huì)表現(xiàn)出順從和躲避；但在SM女士眼里，這些人和其他人并沒(méi)有什么兩樣。

幸運(yùn)的是，SM女士生活在文明世界。所以，盡管經(jīng)歷了諸多危險(xiǎn)，她還是生存了下來(lái)。與SM女士一樣，沒(méi)有雙側(cè)杏仁核的人，全世界至今只報(bào)道了不到10例。我們必須感謝SM女士，因?yàn)檎撬浜献龅倪@一系列研究，幫助我們了解了杏仁核在人類大腦中起的作用。

杏仁核與精神疾病

杏仁核的缺失是非常罕見(jiàn)的，然而與杏仁核異常有關(guān)的病癥卻很常見(jiàn)。杏仁核是控制情緒的邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，因此與很多的情緒異常，特別是恐懼情緒異常的精神系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默癥、自閉癥、焦慮癥等。

阿爾茨海默癥在阿爾茨海默癥患者中，杏仁核和海馬同為最早開(kāi)始形成“斑塊”、神經(jīng)元死亡并萎縮的區(qū)域。因此，患者在發(fā)病早期的癥狀往往是迷失方向（海馬區(qū)功能下降）和性格變化（杏仁核功能異常）。80%的早期阿爾茨海默癥患者都會(huì)表現(xiàn)出各種情緒異常，包括焦慮、狂躁、易怒等。這些癥狀早于記憶障礙的出現(xiàn)，往往可用于阿爾茨海默癥的診斷。

自閉癥

正常人對(duì)他人情緒的讀取，主要依靠觀察對(duì)方的雙眼。而自閉癥患者通常難以解讀他人用眼睛傳遞的情緒。在對(duì)杏仁核缺失的SM女士的研究中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，SM也難以通過(guò)觀察雙眼判斷對(duì)方的情緒。由于這個(gè)一致性，2000年，巴倫一科恩（S.Baron-Cohen）等提出了“自閉癥的杏仁核假說(shuō)”。他們認(rèn)為自閉癥患者感知其他個(gè)體情緒的能力異常，他們稱為“社會(huì)智能（social intelligence）”異常，而杏仁核等腦區(qū)組成的邊緣神經(jīng)系統(tǒng)恰恰掌管著“社會(huì)智能”。因此，他們認(rèn)為自閉癥是由杏仁核功能異常所導(dǎo)致的。然而，由于自閉癥的癥狀并不局限于“社會(huì)智能”的下降或缺失，2013年，扎薩莉亞（T.Zalla）等對(duì)這一假說(shuō)進(jìn)行了修正。他們認(rèn)為，除了杏仁核本身的活動(dòng)性異?？稍斐缮鐣?huì)智能下降之外，杏仁核異常還可能損害大腦中通過(guò)杏仁核互聯(lián)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而引起其他相關(guān)癥狀，如記憶力難以集中、溝通交流障礙等。

焦慮癥

有統(tǒng)計(jì)表明，三分之一的人在人生的某一階段都會(huì)受到焦慮癥的困擾。這是一個(gè)非?？膳碌臄?shù)字。焦慮癥可分為兩大類：一類是泛焦慮癥，即長(zhǎng)時(shí)間（6個(gè)月以上）無(wú)時(shí)無(wú)刻不處于焦慮狀態(tài)，癥狀有煩躁、易怒、睡眠障礙、易疲勞，嚴(yán)重影響患者的工作和生活。泛焦慮癥患者在面對(duì)與情緒有關(guān)的刺激和普通刺激時(shí)，都會(huì)表現(xiàn)出杏仁核的過(guò)度激活，且杏仁核的激活程度與病癥的嚴(yán)重程度正相關(guān)。另一類則與特定的刺激信號(hào)有關(guān)，包括社交恐懼癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣場(chǎng)恐懼癥等。其中與杏仁核“恐懼中心”功能聯(lián)系最緊密、研究最多的是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumaticstress disorder，PTSD）。

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的病因與癥狀

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是患者在經(jīng)歷或目睹過(guò)一些極端痛苦的創(chuàng)傷經(jīng)歷后，產(chǎn)生與該經(jīng)歷相關(guān)的恐懼情緒失調(diào)。其癥狀主要有三類：再體驗(yàn)、回避和過(guò)度反應(yīng)。

再體驗(yàn)通常表現(xiàn)為場(chǎng)景閃回、噩夢(mèng)、反復(fù)陷入創(chuàng)傷回憶。從戰(zhàn)場(chǎng)上歸來(lái)的戰(zhàn)士很多都不愿意看戰(zhàn)爭(zhēng)電影，因?yàn)檫@些虛擬的場(chǎng)景會(huì)喚起他們對(duì)戰(zhàn)場(chǎng)的可怕回憶。在退伍戰(zhàn)士中，由于噩夢(mèng)而造成嚴(yán)重失眠的也比比皆是?；乇馨ㄌ颖芘c創(chuàng)傷經(jīng)歷有關(guān)的活動(dòng)，如車禍幸存者不敢再乘坐汽車，打球受傷后不愿意再踏上球場(chǎng)。這些癥狀會(huì)改變?nèi)藗兊纳钴壽E，尤其對(duì)因運(yùn)動(dòng)受傷的職業(yè)運(yùn)動(dòng)員，這往往是對(duì)他們職業(yè)生涯的毀滅性打擊。過(guò)度反應(yīng)的癥狀包括易受驚嚇、緊張、失眠、易怒，常可導(dǎo)致患者性格改變，從而影響患者與親友的正常生活。

在汶川地震后，受災(zāi)中心區(qū)域居民的PTSD發(fā)病率在70%以上。除受災(zāi)群眾外，很多參加救援的志愿者也由于耳聞目睹現(xiàn)場(chǎng)的慘狀而患上PTSD。在地震19個(gè)月后的調(diào)查中，仍有54.6%參加調(diào)查的重慶志愿者有明顯的PTSD癥狀。

PTSD患者在面對(duì)恐懼刺激時(shí)，杏仁核表現(xiàn)出過(guò)度激活，而且，杏仁核的激活程度不僅與PTSD的嚴(yán)重程度正相關(guān)，還與PTSD患者的治療難度正相關(guān)。目前PTSD的治療主要使用認(rèn)知行為療法（cognitivebehavioral therapy，CBT），輔以抗焦慮、抗抑郁藥物治療。杏仁核激活越強(qiáng)的患者，對(duì)CBT治療的反應(yīng)越弱。

動(dòng)物模型的研究

目前使用的行為和藥物療法可緩解PTSD的癥狀，但治療的長(zhǎng)期效果不佳。科學(xué)家試圖通過(guò)建立PTSD的動(dòng)物模型對(duì)此病癥的機(jī)理進(jìn)行深入研究，從而尋找更有效的治療PTSD的方法。

最常見(jiàn)的用于研究PTSD的動(dòng)物行為范式是條件恐懼（fear conditioning）?！皸l件恐懼”與“條件反射”有相似之處。在著名的“條件反射”實(shí)驗(yàn)中，巴甫洛夫先給狗聽(tīng)鈴聲，然后喂食，重復(fù)多次以后，即使只給狗聽(tīng)鈴聲而不喂食，狗也會(huì)分泌唾液。類似地，在“條件恐懼”訓(xùn)練中，先給小鼠聽(tīng)一個(gè)聲音，然后對(duì)它進(jìn)行電擊，重復(fù)若干次后，即使只給聲音而不電擊，小鼠也會(huì)表現(xiàn)出恐懼反應(yīng)。因?yàn)樵谟?xùn)練之后，小鼠學(xué)會(huì)了把聲音與電擊關(guān)聯(lián)起來(lái)，也就是產(chǎn)生了聲音與電擊關(guān)聯(lián)的記憶。與PTSD十分類似的是，小鼠不僅僅會(huì)懼怕訓(xùn)練過(guò)的特定聲音，而且對(duì)與其相近的聲音也會(huì)有恐懼反應(yīng)，這被稱為恐懼反應(yīng)的泛化，提示條件恐懼行為范式可以一定程度上模擬人類的PTSD。

條件恐懼與杏仁核密切相關(guān)。無(wú)論是在學(xué)習(xí)過(guò)程中，記憶鞏固過(guò)程中，還是在記憶提取時(shí)，損毀或抑制杏仁核活動(dòng)都可大大降低小鼠的恐懼反應(yīng)。因此，杏仁核在條件恐懼中起著無(wú)可替代的核心作用。以往的研究發(fā)現(xiàn)，聽(tīng)覺(jué)條件恐懼中信息的流向是：從大腦的聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)區(qū)，包括聽(tīng)覺(jué)丘腦和聽(tīng)覺(jué)皮層，通往杏仁核的主要輸入亞區(qū)側(cè)杏仁核（lateral amygdala），在側(cè)杏仁核與來(lái)自體感皮層的電擊信息整合，整合后的信息依次通往基底杏仁核（basolateral amygdala）、中央杏仁核（central amygdala），再到下游中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)（Periaqueductal gray）等直接控制運(yùn)動(dòng)、血壓、肌力的腦干區(qū)域?？茖W(xué)家還發(fā)現(xiàn)，在恐懼學(xué)習(xí)過(guò)程中，從聽(tīng)覺(jué)丘腦和聽(tīng)覺(jué)皮層到側(cè)杏仁核的連接增強(qiáng)了。也就是說(shuō)，給予同樣的聽(tīng)覺(jué)刺激，在恐懼訓(xùn)練后，杏仁核的反應(yīng)增強(qiáng)了。這與在人類PTSD患者中觀察到的針對(duì)恐懼刺激的杏仁核過(guò)度激活的結(jié)果一致。在小鼠中抑制杏仁核活動(dòng)可以降低恐懼反應(yīng)，那么如果能選擇性地降低PTSD患者的杏仁核活動(dòng)，是否也可以緩解PTSD的癥狀呢？

答案也許是肯定的。在多個(gè)臨床試驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)，對(duì)前額皮層（prefrontal cortex）進(jìn)行經(jīng)顱磁刺激（transcranial magnetic stimulation.TMS），可以緩解PTSD患者的癥狀。前額皮層對(duì)杏仁核有抑制作用，因此，這種治療之所以有效，可能是因?yàn)榧せ钋邦~皮層抑制了杏仁核的活性，從而減輕了患者的癥狀。

一條全新的神經(jīng)通路

以往的研究表明，PTSD患者在看到與創(chuàng)傷經(jīng)歷有關(guān)的畫(huà)面時(shí)，杏仁核的過(guò)度激活可增強(qiáng)視覺(jué)皮層的反應(yīng)。那么，杏仁核是如何反過(guò)來(lái)影響感覺(jué)皮層的呢？

我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中，通常被認(rèn)為是杏仁核主要輸入亞區(qū)的側(cè)杏仁核，會(huì)直接投射回大腦的初級(jí)感覺(jué)皮層——聽(tīng)覺(jué)皮層。在以往的聽(tīng)覺(jué)恐懼學(xué)習(xí)相關(guān)研究中，人們關(guān)注的主要是聽(tīng)覺(jué)皮層/聽(tīng)覺(jué)丘腦一側(cè)杏仁核通路，而從杏仁核到聽(tīng)覺(jué)皮層的反饋通路從未被報(bào)道過(guò)。我們使用病毒示蹤技術(shù)和免疫電鏡技術(shù)確認(rèn)了這一反饋通路的存在。并且，運(yùn)用化學(xué)遺傳和光遺傳技術(shù)發(fā)現(xiàn)，降低小鼠對(duì)特定聲音的恐懼反應(yīng)不需要像以往那樣抑制整個(gè)杏仁核，而只需要選擇性抑制此通路的神經(jīng)活動(dòng)即可。當(dāng)這一通路被抑制時(shí)，小鼠表現(xiàn)得不再害怕曾與電擊同時(shí)出現(xiàn)的聲音。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，恐懼學(xué)習(xí)可特異性地增強(qiáng)杏仁核一聽(tīng)皮層通路。這意味著，PTSD患者看到可怕畫(huà)面時(shí)視覺(jué)皮層反應(yīng)的增強(qiáng)可能基于類似原理。以前的解剖學(xué)研究表明，在人類的近親——獼猴中，確實(shí)存在杏仁核一視覺(jué)皮層通路，這提示人類也可能有著類似的神經(jīng)環(huán)路，且其作用是選擇性地增強(qiáng)對(duì)可怕視覺(jué)信息的反應(yīng)。當(dāng)杏仁核活動(dòng)異常（過(guò)度激活）時(shí)，就會(huì)造成對(duì)有關(guān)甚至無(wú)關(guān)信息的過(guò)度反應(yīng)，即PTSD。

在小鼠中，我們只觀察到杏仁核一聽(tīng)覺(jué)皮層和杏仁核一嗅覺(jué)皮層通路?？紤]到小鼠所處的環(huán)境（小鼠是夜行性動(dòng)物，視覺(jué)很差），相對(duì)于視覺(jué)，它們的生存更依賴于嗅覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)：黑暗的環(huán)境使它們無(wú)法看到天敵，但對(duì)天敵的氣味或腳步聲的敏感可以幫助它們快速做出反應(yīng)，逃離危險(xiǎn)。而獼猴和人都是非常依賴視覺(jué)的動(dòng)物，所接收到的信息主要來(lái)自視覺(jué)。因此，對(duì)人類及其他靈長(zhǎng)類動(dòng)物來(lái)說(shuō)，對(duì)生存最重要的感覺(jué)是視覺(jué)。杏仁核在不同物種中對(duì)不同感覺(jué)皮層的反饋投射，也反映了在進(jìn)化過(guò)程中，各物種對(duì)不同感覺(jué)信息的依賴程度。我們?cè)谛∈笾邪l(fā)現(xiàn)的杏仁核一聽(tīng)覺(jué)皮層這一新通路在恐懼記憶提取中的功能，提示了人類中類似通路的功能，也為治療PTSD增加了一個(gè)新的思路。

目前，與杏仁核有關(guān)的精神疾病的治療主要依靠行為治療與藥物治療相結(jié)合。然而，行為治療的效果因人而異，尤其對(duì)重度患者收效甚微。藥物治療往往缺少針對(duì)性，對(duì)整個(gè)大腦甚至全身起效，常伴隨著嚴(yán)重的副作用。隨著神經(jīng)科學(xué)的發(fā)展，對(duì)各種精神疾病相關(guān)機(jī)理的研究的增多，科學(xué)家有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)研發(fā)出可針對(duì)特定腦區(qū)的新治療方法，減輕患者病痛。杏仁核作為“恐懼中心”，也將是新療法的重要靶點(diǎn)之一。

關(guān)鍵詞：杏仁核 情緒 恐懼 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙 阿爾茨海默癥 自閉癥 焦慮癥