IP化療聯(lián)合參芪注射液對(duì)小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素的影響

李　倩,陳明燕,劉　穎

(1. 重慶市第六人民醫(yī)院/重慶市職業(yè)病防治院,重慶 400060;2. 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院,重慶 400038)

?

IP化療聯(lián)合參芪注射液對(duì)小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素的影響

李倩1,陳明燕1,劉穎2

(1. 重慶市第六人民醫(yī)院/重慶市職業(yè)病防治院,重慶 400060;2. 第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院,重慶 400038)

[摘要]目的觀察IP化療聯(lián)合參芪注射液對(duì)小細(xì)胞肺癌患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及內(nèi)皮抑素的影響。方法將88例小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各44例，對(duì)照組給予單純IP化療，觀察組同時(shí)加用參芪注射液，觀察2組化療前后血清VEGF及內(nèi)皮抑素的變化情況。結(jié)果治療后觀察組的治療有效率及腫瘤控制率明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；治療后2組血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)；且觀察組Ⅳ期患者的血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平較Ⅲ期患者改善幅度明顯增大(P<0.05)。觀察組WBC計(jì)數(shù)與惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論IP化療聯(lián)合參芪注射液治療小細(xì)胞肺癌能明顯改善患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平，對(duì)提高臨床療效及預(yù)后有積極意義。

[關(guān)鍵詞]IP化療；參芪注射液；小細(xì)胞肺癌；血清VEGF；內(nèi)皮抑素

小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌中比較特別的一種，具有極高的發(fā)病率，占全部肺癌患者的80%左右，且惡性程度高，病死率高，轉(zhuǎn)移早，經(jīng)臨床確診時(shí)70%左右的患者已病變至不適宜手術(shù)治療的晚期，因此臨床上對(duì)小細(xì)胞肺癌的治療多以綜合治療(化療、放療、生物治療等)為主[1]。IP化療是較為常用的化療手段，但化療結(jié)束后患者機(jī)體免疫力下降，易發(fā)生各種并發(fā)癥。2012年4月—2014年5月筆者聯(lián)合應(yīng)用參芪注射液治療小細(xì)胞肺癌取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取上述時(shí)期在重慶市第六人民醫(yī)院診治的88例小細(xì)胞肺癌患者，符合《實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)》關(guān)于肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣虛證候標(biāo)準(zhǔn)[2-3]；均為初次治療，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月，心電圖、血常規(guī)檢查及肝腎功能無明顯異常，患者依從性好，無精神異常，均不適宜選擇手術(shù)或不愿接受手術(shù)治療，無化療禁忌證，患者及家屬知情同意。排除年齡<18歲者；妊娠、哺乳期患者；出現(xiàn)不能控制的胸腔積液者；伴其他類腫瘤病史者；腦轉(zhuǎn)移患者；有“實(shí)熱癥”或伴出血、發(fā)熱者；不能配合治療者。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組：對(duì)照組44例，男31例，女13例；年齡38～70(51.5±3.7)歲；TNM分期Ⅲ期23例，Ⅳ期21例；病理類型為鱗癌25例，腺癌19例。觀察組44例，男30例，女14例；年齡39～72(51.8±4.2)歲；TNM分期Ⅲ期24例，Ⅳ20例；病理類型為鱗癌24例，腺癌20例。2組性別、年齡、TNM分期、病理類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組應(yīng)用IP化療，伊立替康(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20061276)80 mg/m2在治療開始后的第1天和第8天靜脈滴注；順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021357)60 mg/m2，治療第1—3天靜脈滴注，3周為1個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組化療的基礎(chǔ)上給予參芪注射液(麗珠集團(tuán)利民制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990065)250 mL/次靜脈滴注，1次/d。

1.3觀察指標(biāo)①2個(gè)療程結(jié)束后對(duì)比分析2組臨床療效及毒副反應(yīng)發(fā)生情況。②于化療前后抽取患者的清晨空腹靜脈血5 mL，經(jīng)室溫下放置30 min后用高速離心機(jī)分離血清1 mL，置于-80 ℃下冷凍，應(yīng)用ELLSA法檢測(cè)血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平。

1.4判定標(biāo)準(zhǔn)[4-5]根據(jù)CT檢查腫瘤大小評(píng)判療效。完全緩解(CR)：腫瘤病灶消失；部分緩解(PR)：基線病灶的長(zhǎng)徑總和減小范圍超過30%；穩(wěn)定(SD)：基線病灶的長(zhǎng)徑總和減小但不能達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，或是有所增加但不能達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展(PD)：基線病灶的長(zhǎng)徑總和增加超過20%，或有新的腫瘤病灶發(fā)生。CR+PR計(jì)為有效，CR+PR+SD計(jì)為控制。化療毒副反應(yīng)采用WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)。

2結(jié)果

2.12組治療后臨床療效比較觀察組治療有效率及腫瘤控制率均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療后臨床療效比較　　　例(%)

注：①與對(duì)照組比較,P<0.05。

2.22組治療前后血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平比較治療前2組血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平比較±s)

注：①與治療前比較,P<0.05;②與對(duì)照組比較,P<0.05。

2.3觀察組不同TMN分期患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平比較治療后Ⅲ期、Ⅳ期患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平均明顯改善(P均<0.05)，Ⅳ期患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平較Ⅲ期患者改善幅度明顯增大(P均<0.05)。見表3。

表3　觀察組不同TMN分期患者血清VEGF及

注：①與治療前比較,P<0.05;②與Ⅲ期患者比較,P<0.05。

2.4毒副反應(yīng)對(duì)照組WBC與惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率明顯高于觀察組(2=7.582，P<0.05)。見表4。

表4　2組化療引起的毒副反應(yīng)情況　例(%)

3討論

肺癌在世界范圍內(nèi)都具有較高的發(fā)病率、病死率以及增長(zhǎng)率，也是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，小細(xì)胞肺癌發(fā)現(xiàn)后只有25%～40%的患者可選擇手術(shù)治療，而完全有效的也僅有20%左右[6]。惡性腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移和侵襲是其主要的惡性特征及標(biāo)志，同時(shí)也是患者治療失敗，導(dǎo)致死亡的首要因素，因此對(duì)肺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲進(jìn)行有效控制是改善預(yù)后，提高患者生存率的重要方法。有研究表明，肺癌血管的新生以及生長(zhǎng)是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移、侵襲的重要前提[7]。血清VEGF是促腫瘤生成因子，而內(nèi)皮抑素則是血管生成抑制因子，兩者對(duì)血管的新生及生長(zhǎng)共同作用。

血清VEGF在眾多的血管生成因子中具有作用強(qiáng)及專屬性高的特點(diǎn)，在腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移中有主導(dǎo)地位[8]。其主要促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，在形成新生血管時(shí)有激活劑的效果，同時(shí)還能加強(qiáng)血管的通透性，特別是對(duì)腫瘤血管具有明顯的特異性。在小細(xì)胞肺癌中，上升的血清VEGF主要是腫瘤細(xì)胞和腫瘤浸潤(rùn)的肥大、巨噬細(xì)胞分泌而來，但也有研究發(fā)現(xiàn)，患者血清VEGF升高與血小板密切相關(guān)[9]。內(nèi)皮抑素經(jīng)由腫瘤組織生成，能反應(yīng)腫瘤的生長(zhǎng)狀況，其能夠抑制血管的生成，可下調(diào)與血管生成相關(guān)的信號(hào)通路，同時(shí)上調(diào)和抑制血管生成相關(guān)的基因，激活劑和抑制劑互助整合，形成了信號(hào)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[10]。

臨床在治療小細(xì)胞肺癌時(shí)還是以化療為主，IP化療方案主要應(yīng)用藥物是伊立替康和順鉑，現(xiàn)在臨床應(yīng)用較為廣泛。伊立替康是由喜樹堿衍生而來，為細(xì)胞S期的特異性藥物，是DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ(TopoⅠ-DNA)抑制劑，在與TopoⅠ-DNA生成復(fù)合物作用后，可對(duì)其復(fù)合物產(chǎn)生穩(wěn)定作用，阻斷DNA單鏈重新銜接，使DNA復(fù)制及RNA合成受阻[11]。伊立替康具有強(qiáng)抗瘤活性，對(duì)小細(xì)胞肺癌的作用尤為明顯，同時(shí)與依托泊苷、鉑類等不存在交叉耐藥[12]。IP化療方案即是應(yīng)用兩者的協(xié)同作用，有研究顯示其治療小細(xì)胞肺癌的療效相較于其他化療具有一定的優(yōu)勢(shì)，目前已成為治療小細(xì)胞肺癌的一線化療方法。

雖然IP化療占有一定優(yōu)勢(shì)，但類似研究也發(fā)現(xiàn)與其他化療方案相比療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此中藥聯(lián)合應(yīng)用治療的方案被提出來。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為惡性腫瘤多是因“正氣虛弱而邪毒入侵”引起的，中醫(yī)理論有“邪之所湊，其氣必虛”的說法，患者化療會(huì)對(duì)其正氣進(jìn)一步損傷，使機(jī)體免疫力下降，因此扶正祛邪、標(biāo)本兼治是治療小細(xì)胞肺癌的基本原則[13]。參芪注射液是聯(lián)合化療較為常用的中成藥，其主要成分是黨參和黃芪，每瓶注射液中所含生藥約為黨參10 g、黃芪10 g。黨參具有益氣、生津、養(yǎng)血、調(diào)和脾胃的作用，黃芪則能補(bǔ)中益氣、益衛(wèi)固表，兩者聯(lián)合應(yīng)用益氣扶正，作為氣虛證肺癌的輔助治療手段，可保護(hù)血常規(guī)，改善機(jī)體免疫力、生存質(zhì)量以及氣虛癥狀[14]。參芪注射液對(duì)實(shí)體瘤有明顯的抑制、殺傷效果，能夠在轉(zhuǎn)錄、翻譯水平對(duì)癌組織的血清VEGF及蛋白的表達(dá)產(chǎn)生抑制作用，降低血清VEGF水平，并在一定程度上促進(jìn)內(nèi)皮抑素的形成[15]。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清VEGF及內(nèi)皮抑素改善程度明顯高于對(duì)照組，且觀察組Ⅳ期患者的血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平較Ⅲ期患者改善幅度明顯增大；觀察組WBC計(jì)數(shù)與惡心嘔吐Ⅲ～Ⅳ發(fā)生率明顯低于對(duì)照組。提示參芪注射液能夠下調(diào)腫瘤細(xì)胞血清VEGF表達(dá)，從而降低了可溶性血清VEGF釋放，而與內(nèi)皮抑素產(chǎn)生的拮抗作用消失，促進(jìn)其增長(zhǎng)；且對(duì)小細(xì)胞肺癌的血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平效果明顯，可對(duì)其產(chǎn)生多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的作用，腫瘤病變程度越高，其作用效果越明顯；且參芪注射液能夠減輕化療對(duì)骨髓產(chǎn)生的抑制作用，從而促進(jìn)骨髓細(xì)胞生成，促使白細(xì)胞的恢復(fù)，同時(shí)還能調(diào)和脾胃，改善患者化療后的食欲下降及消化道反應(yīng)等。

綜上所述， IP化療聯(lián)合參芪注射液治療小細(xì)胞肺癌臨床療效顯著，對(duì)降低血清VEGF及升高內(nèi)皮抑素水平作用明顯，尤其是對(duì)Ⅳ期患者血清VEGF、內(nèi)皮抑素水平的改善更為顯著，同時(shí)還有明顯的減毒作用，對(duì)改善預(yù)后及提高患者生存質(zhì)量有積極意義。本次研究?jī)H對(duì)近期療效進(jìn)行了觀察，長(zhǎng)期生存率未詳細(xì)分析探討，且單純針對(duì)血清VEGF及內(nèi)皮抑素水平也存在一定的局限性，我院會(huì)繼續(xù)跟進(jìn)研究，做進(jìn)一步的研究證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]董雪峰，杜大新，寇文科. 復(fù)方苦參注射液聯(lián)合EP方案治療小細(xì)胞肺癌的臨床觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21(18)：1939-1940

[2]周際昌. 實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：537-538

[3]中國(guó)中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[S]. 北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002:220-224

[4]林菜梅，潘妙君，羅澤民，等. 拓?fù)涮婵德?lián)合順鉑方案與足葉乙甙聯(lián)合順鉑方案治療小細(xì)胞肺癌的療效分析[J]. 中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2015，23(12)：53-54

[5]王阿曼，蔡欣，周濤，等. MMP-2、VEGF、CD105和Ki-67在小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及預(yù)后相關(guān)性研究[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志，2012，17(11)：988-993

[6]張貴芳，王莉莉，曾瓊. 化療后序貫放療與夾心治療在廣泛期小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用比較[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2015，11(10)：1055-1056

[7]盧紅陽，張谷，蔡菊芬，等. 小細(xì)胞肺癌腫瘤組織VEGF表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系[J]. 腫瘤學(xué)雜志，2013，12(10)：768-771

[8]毛春譜，李小毅，李偉. 參芪降糖顆粒對(duì)早期糖尿病腎病患者血清TGF-β1、VEGF的影響[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，32(13)：1475-1476

[9]黃維，陳潔儀，周成宇，等. 化療對(duì)小細(xì)胞肺癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J]. 實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(6)：42-44

[10] 魏萍. IP方案化療對(duì)小細(xì)胞肺癌患者血清VEGF及內(nèi)皮抑素的影響[J]. 山東醫(yī)藥，2014，54(5)：12-14

[11] Lara PN Jr，Natale R，Crowley J，et al. PhaseⅢtrial of irinotecan/cisplatin compared with etoposide/cisplatin in extensive-stage small-cell lung cancer：clinical and pharmacogenomic results from SWOG S0124[J]. J Clin Oncol，2009，27(15)：2530-2535

[12] 王慧娟，閆相濤，路平，等. 伊立替康聯(lián)合順鉑與依托泊苷聯(lián)合順鉑方案一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的多中心臨床研究結(jié)果[J]. 中國(guó)癌癥雜志，2011，21(10)：783-788

[13] 趙永利，宋繼福. 參芪扶正注射液輔助EP方案治療小細(xì)胞肺癌的臨床效果[J]. 中國(guó)腫瘤臨床與康復(fù)，2013，14(1)：27-29

[14] 廖曉東，袁明，文祥飛，等. 參芪扶正注射液聯(lián)合NP方案在非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療中的臨床應(yīng)用[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，11(19)：87-89

[15] 王海波，陳紅，宋文廣，等. 參芪扶正注射液配合適形放療及同步化療治療小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床觀察[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2011，13(19)：2222-2224

[收稿日期]2015-11-16

[中圖分類號(hào)]R734.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]B

[文章編號(hào)]1008-8849(2016)15-1675-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.028