和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液對慢性腎小球腎炎蛋白尿及炎癥指標(biāo)的影響研究

衣芳亮

(遼寧省丹東市中醫(yī)院,遼寧 丹東 118000)

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和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液對慢性腎小球腎炎蛋白尿及炎癥指標(biāo)的影響研究

衣芳亮

(遼寧省丹東市中醫(yī)院,遼寧 丹東 118000)

[摘要]目的探討和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液對慢性腎小球腎炎蛋白尿及炎癥指標(biāo)的影響。方法選取140例慢性腎小球腎炎患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為對照組和觀察組各70例。2組均予以慢性腎臟病的常規(guī)治療，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以腎炎康復(fù)片，每次5片，每天3次。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液治療，每天1次。2組治療周期均為4周。比較2組療效、24 h尿蛋白定量、腎功能、炎癥指標(biāo)、不良反應(yīng)等。結(jié)果觀察組中醫(yī)證候總有效率和臨床總有效率均顯著高于對照組(P均<0.05)；2組治療前24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后24 h尿蛋白定量均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；2組治療前IL-17、IL-4、IFN-γ水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),治療后2組IL-17、IFN-γ水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組下降得更明顯(P均<0.05)；治療后2組IL-4水平均明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組上升得更明顯(P<0.05)。結(jié)論在慢性腎小球腎炎患者中應(yīng)用和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液治療，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫紊亂，改善患者的炎癥，減輕蛋白尿。

[關(guān)鍵詞]炎癥反應(yīng);蛋白尿;慢性腎小球腎炎;黃芪注射液;和解少陽法

慢性腎炎多為臟腑功能虛損，正氣不足，或外邪侵襲，復(fù)感外邪，入臟腑而致，符合少陽病正邪紛爭[1]。和解少陽法來源于《傷寒論》，主要是通過和解少陽對少陽證進(jìn)行治療的一種方法。當(dāng)前治療慢性腎炎的主要方法仍然是以長期大劑量激素及對癥治療為主，該方法短期療效尚可，但也會引起較大的不良反應(yīng)，且容易導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效尚不明確?！昂徒馍訇枴敝委熌I臟慢性腎炎主要立足于平衡陰陽，調(diào)和氣機(jī)，從整體調(diào)節(jié)，使邪氣得去，正氣得復(fù)。小柴胡湯是治療慢性腎炎的一種常見和解少陽法，本研究主要采用小柴胡湯作為治療的方劑[2]。研究表明，黃芪注射液具有扶正祛邪、疏經(jīng)通絡(luò)、益氣活血之功效，能有效改善慢性腎炎患者氣虛血瘀的狀態(tài)，并減少患者的尿蛋白。本研究旨在探討和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液對慢性腎小球腎炎蛋白尿及炎癥指標(biāo)的影響，以期為慢性腎小球腎炎的治療提供一些理論參考依據(jù)。

1臨床資料

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(2012年版)關(guān)于原發(fā)性腎小球疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：①起病較緩慢，病情遷延不愈，病程>3個(gè)月，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)酸堿平衡紊亂、水電解質(zhì)紊亂、貧血、腎功能減退等。②可出現(xiàn)管型尿、血尿、蛋白尿、高血壓、水腫等臨床表現(xiàn)。嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)重度高血壓或腎病綜合征。③常因感染誘發(fā)腎炎的急性發(fā)作，急性發(fā)作的表現(xiàn)類似急性腎炎的表現(xiàn)。④預(yù)后不一，有些病患能自行緩解，有些病患則可能出現(xiàn)病情加重。

1.1.2少陽病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《傷寒論·少陽病篇》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：①凡證見目眩、咽干、口苦者，則診斷為少陽病。②近2個(gè)月內(nèi)有外感病史，有“心煩喜嘔，不欲飲食，胸脅苦滿，往來寒熱”4證中至少1證，且脈象、舌苔表現(xiàn)均支持診斷者，可診為少陽證。③可兼見“心中煩而不嘔，或腹中痛，或渴，或小便不利、心下悸，或脅下痞硬，或咳”等癥狀。

1.2病例的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1病例的納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③尿常規(guī)：尿蛋白(+)～()，尿蛋白量0.5～2.5 g/d；④未使用過ARB或ACEI類藥物治療，或使用后已經(jīng)過了2周的洗脫期；⑤血鉀控制在正常范圍內(nèi)、血壓控制在130～90/80～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；⑥腎小球?yàn)V過率(GFR)≥30 mL/(min·1.73 m2)；⑦均簽署知情同意書。

1.2.2病例的排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠期或哺乳期婦女；②繼發(fā)性慢性腎小球疾病患者；③精神病患者；④合并有造血系統(tǒng)、肝和心血管系統(tǒng)等嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病的患者；⑤3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用雷公藤制劑、免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素；⑥同時(shí)參加其他臨床藥物試驗(yàn)的患者；⑦對小柴胡湯或黃芪注射液禁忌的患者。

1.3脫落標(biāo)準(zhǔn)①合并嚴(yán)重的不良反應(yīng)及事件；②出現(xiàn)感染等急性合并癥、并發(fā)癥者；③在治療過程中同時(shí)服用規(guī)定以外的藥物者；④臨床資料不完整者。

1.4一般資料入選病例共140例，均為2013年3月—2015年3月丹東市中醫(yī)院門診及住院患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組：對照組70例，男34例，女36例；年齡(53.5±12.4)歲；病程(5.1±4.2)年；SCr(111.6±59.9) μmol/L；24 h尿蛋白定量(1.9±1.1)g。治療組70例，男26例，女44例；年齡(54.1±11.9)歲；病程(5.2±4.3)年；SCr(112.1±60.3) μmol/L；24 h尿蛋白定量(1.8±1.2)g。2組年齡、性別構(gòu)成、病程、病情等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.5治療方法

1.5.1常規(guī)治療所有病例均予以慢性腎臟病(CKD)的常規(guī)治療：①飲食方面：對于CKD 1，2期的輕型患者，可不嚴(yán)格限制膳食；對于CKD 3期的患者，予以優(yōu)質(zhì)低蛋白、低鹽飲食，保證攝入足夠的熱量。②根據(jù)患者的血鈉及病情確定鈉鹽的攝入量。當(dāng)患者合并有全身水腫、心力衰竭、肺水腫、高血壓時(shí)，鈉鹽量控制在3 g/d左右。根據(jù)尿量確定水分的攝入量。③積極控制血壓，降壓藥選擇鈣通道受體阻滯劑(CCB)類為主，禁用ARB及ACEI類藥物，尿蛋白<1 g/24 h時(shí)，將平均動脈壓控制在80/130 mmHg以下；尿蛋白≥1 g/24 h時(shí)，將平均動脈壓控制在75/125 mmHg以下。

1.5.2對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以腎炎康復(fù)片(天津同仁堂集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，批號：A91124，規(guī)格：0.48 g/片,由山藥、西洋參、白花蛇舌草、丹參、土茯苓、生地黃、益母草、杜仲(炒)、黑豆、白茅根、澤瀉、人參、桔梗組成)口服，8片/次，3次/d。

1.5.3觀察組觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以小柴胡湯聯(lián)合黃芪注射液治療。小柴胡湯組方：黃芩10 g、柴胡15 g、制半夏10 g、黨參15 g、炙甘草6 g、大棗4枚組方：生姜3片，每天1劑煎300 mL，分2次口服，每次150 mL。加減：兼有表證者加雞蘇散15 g(包煎)、防風(fēng)5 g、荊芥炭10 g；兼有血瘀者加丹參15 g、積雪草30 g、虎杖15 g、紅花5 g、桃仁10 g；兼有濕熱者加碧玉散15 g(包煎)、白花蛇舌草30 g、薏苡仁根30 g、石葦15 g；兼有水濕者加玉米須15 g、澤蘭15 g、車前子30 g、薏苡仁根30 g。黃芪注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020179)2 mL足三里注射，每日1次，左右交替。首先用安爾碘對足三里穴位進(jìn)行消毒，消毒后左手進(jìn)行定位并固定，同時(shí)右手持注射器，將針頭刺入足三里穴位，并緩慢推進(jìn)，待患者訴有脹、麻、酸等感覺后行回抽，確認(rèn)無回血后，緩慢推入黃芪注射液。2組治療周期均為4周。

1.6觀察指標(biāo)比較2組療效、24 h尿蛋白定量、腎功能、炎癥指標(biāo)、不良反應(yīng)等。治療前后收集患者24 h尿行24 h尿蛋白定量檢測。所有病例均采空腹靜脈血4 mL后，立即分離血清，檢測2組腎功能：血清尿素氮(BUN)、SCr、GFR，GFR采用簡化的MDRD公式計(jì)算。分裝血清-80 ℃保存采用ELISA法測定IL-17、IL-4、IFN-γ，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供(R&D公司，美國)，按操作說明書進(jìn)行操作。

1.7療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥治療慢性腎炎的臨床研究指導(dǎo)原則》(2002版)。

1.7.1證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)無效：證候積分減少<30%，患者的體征、臨床癥狀無明顯改善甚至加重；有效：證候積分減少30%～69%，患者的體征、臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)；顯效：證候積分減少70%～94%，患者的體征、臨床癥狀明顯改善；臨床痊愈：證候積分減少≥95%，患者的體征、臨床癥狀消失或基本消失。

1.7.2疾病療效評定標(biāo)準(zhǔn)無效：患者的臨床表現(xiàn)、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均無改善甚至加重；有效：腎功能有所改善，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少<40%，尿紅細(xì)胞減少1個(gè)“+”或<3個(gè)/HP，24 h尿蛋白定量減少<40%，尿蛋白減少1個(gè)“+”；顯效：腎功能基本正常，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少≥40%，尿紅細(xì)胞減少2個(gè)“+”或≥3個(gè)/HP，24 h尿蛋白定量減少≥40%，尿蛋白減少2個(gè)“+”；臨床控制：腎功能正常，尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，尿紅細(xì)胞數(shù)正常，24 h尿蛋白定量正常，尿蛋白檢查呈陰性。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用2檢驗(yàn)、Ridit分析；計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組中醫(yī)證候療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組中醫(yī)證候療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組臨床療效比較觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2　2組臨床療效比較　例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后24 h尿蛋白定量比較2組治療前24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后24 h尿蛋白定量均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

注：①與治療前比較；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后免疫指標(biāo)比較2組治療前IL-17、IL-4、IFN-γ水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；2組治療后IL-17、IFN-γ水平均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組下降得更明顯(P均<0.05)；2組治療后IL-4水平明顯高于治療前(P均<0.05)，且觀察組上升得更明顯(P均<0.05)。見表4。

2.5不良反應(yīng)經(jīng)多重安全性檢測，治療前后8周2組肝腎功能和血尿便常規(guī)均未發(fā)現(xiàn)有異常變化。

表4　2組治療前后免疫指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3討論

慢性腎小球腎炎(CGN)是指由各種因素引起的腎小球局灶性或彌漫性炎癥改變。該病特點(diǎn)是：長期持續(xù)性血尿和/或蛋白尿、慢性進(jìn)行性腎功能損害、可伴水腫或高血壓，若不能及時(shí)有效治療，長期存在的蛋白尿可通過細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等損害腎小球及其腎小管，甚至引起腎臟纖維化，最終發(fā)展為腎衰竭。因此減輕蛋白尿、緩解炎癥反應(yīng)成為治療慢性腎小球腎炎的關(guān)鍵。研究表明，免疫性炎癥介導(dǎo)的病理損傷是慢性腎小球腎炎的發(fā)病機(jī)制，而T淋巴細(xì)胞功能的紊亂與免疫炎癥介導(dǎo)的慢性腎小球腎炎息息相關(guān)[5]。IFN-γ、IL-4分別是Th1和Th2亞型細(xì)胞的代表因子，Th1和Th2亞型細(xì)胞效應(yīng)在慢性腎小球腎炎的免疫機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。實(shí)驗(yàn)表明，Th1型免疫應(yīng)答介導(dǎo)新月體形成、腎小球細(xì)胞浸潤及增殖，從而導(dǎo)致腎小球的增殖性病變。Th2型免疫應(yīng)答能減少新月體形成、減輕腎小球細(xì)胞浸潤及增殖，導(dǎo)致腎小球膜性病變。Th17是一種與Th1和Th2不同的新型CD4+T細(xì)胞亞群，其能介導(dǎo)炎性反應(yīng)、自身免疫性疾病等，IL-17是Th17的重要效應(yīng)因子，能促進(jìn)前炎性細(xì)胞因子的釋放，從而使炎癥反應(yīng)擴(kuò)大[6]。本研究中，治療后2組IL-17均有所降低，且觀察組IL-17水平明顯低于對照組，表明和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液能有效緩解Th型細(xì)胞功能的紊亂。

小柴胡湯來源于張仲景《傷寒論》，是治療少陽病的一種典型方劑。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，小柴胡湯有免疫調(diào)節(jié)的功效，可對巨噬細(xì)胞的功能產(chǎn)生激活作用，從而增強(qiáng)機(jī)體的非特異性免疫應(yīng)答及特異性免疫應(yīng)答?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，柴胡皂甙是小柴胡湯的主要抗炎成分，能有效抑制炎癥的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)還能對晚期炎癥組織的增生產(chǎn)生明顯的抑制作用，另一方面還能抑制炎癥介質(zhì)的釋放。其抗炎機(jī)制是對腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生刺激，增加糖皮質(zhì)激素的分泌。小柴胡湯中半夏生物堿類成分能產(chǎn)生類糖皮質(zhì)激素作用；黃芩的主要抗炎成分為黃芩素和黃芩苷，能抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生及淋巴細(xì)胞的功能；生姜揮發(fā)油具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗過敏、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫和調(diào)節(jié)中樞等功效；甘草的主要抗炎成分是甘草次酸和甘草甜素，其作用與氫化可的松相似，但相對比較弱；人參具有增強(qiáng)非特異性免疫力之功效；大棗有免疫調(diào)節(jié)及抗炎的功效，其作用可能與其的清除活性氧功能有關(guān)[7]。

雙足三里穴位注射黃芪注射液，足三里的針刺可起到扶正祛邪、益氣活血、補(bǔ)益脾腎之功效，能有效改善慢性腎小球腎炎患者御邪無力,正氣不足的內(nèi)因，且由于足三里是一個(gè)足陽明胃經(jīng)的下合穴，對該穴行針刺能有效疏經(jīng)通絡(luò)，從而達(dá)到陰陽平衡的作用。且黃芪注射液具有利水、托毒生肌、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、補(bǔ)氣健脾等功效，協(xié)同穴位注射能起到扶正、抗外邪侵襲之功效，從而減少慢性腎小球腎炎患者產(chǎn)生的瘀、毒、濕(熱)、水等病理產(chǎn)物。雙足三里穴位注射黃芪注射液治療慢性腎炎患者具有扶正祛邪、疏經(jīng)通絡(luò)、益氣活血之功效，并能有效改善患者血瘀氣虛的狀態(tài)，從而有效減少尿蛋白?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，由足三里穴位注射黃芪注射液治療慢性腎小球腎炎，能快速吸收局部的藥物，發(fā)揮黃芪注射液的抑制炎癥、免疫調(diào)節(jié)以及改善血流動力學(xué)之功效。同時(shí)，通過刺激足三里，能有效激活內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而有效提高機(jī)體的免疫功能。雙足三里注射黃芪能有效抑制機(jī)體的免疫及炎癥損害，減少尿蛋白的滲漏，抑制疾病的進(jìn)展。針刺足三里還具改善胃腸功能之功效，在一定程度上緩解了藥物對胃腸道的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液治療的觀察組的中醫(yī)證候總有效率及臨床總有效率均明顯高于對照組，表明采用和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液治療能有效提高慢性腎小球腎炎的臨床療效，與許艷丹等[8]報(bào)道結(jié)果相符。觀察組24 h尿蛋白定量明顯低于對照組，表明和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液治療能有效減輕慢性腎炎患者尿蛋白表現(xiàn)，與鄧英輝等[9]研究結(jié)果相符。觀察組IL-17、IFN-γ水平明顯低于對照組，IL-4水平明顯高于對照組，表明和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液治療能有效減輕慢性腎炎患者的炎癥反應(yīng)，與任芳等[10]研究結(jié)果一致。

綜上所述，在慢性腎小球腎炎患者中應(yīng)用和解少陽法聯(lián)合黃芪注射液治療，能有效調(diào)節(jié)機(jī)體免疫紊亂，改善患者的炎癥，減輕蛋白尿。

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[收稿日期]2015-12-20

[中圖分類號]R692.31

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)15-1669-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.15.026