摭談“MERS—CoV”

王元軍

1 MERS—CoV的發(fā)現(xiàn)

2015年5月29日，在我國廣東省確診了首例“MERS”患者，從而引起了人們對MERS—CoV的高度關(guān)注。MERS—CoV是2012年才發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，最早出現(xiàn)在中東。2013年5月，世界衛(wèi)生組織將這種新型冠狀病毒稱為中東呼吸綜合征冠狀病毒，將其導致的感染性疾病命名為“中東呼吸綜合征（MERS）”。目前，此病毒感染產(chǎn)生的中東呼吸綜合征已引起全球各國的高度關(guān)注。

2 MERS—CoV的形態(tài)和結(jié)構(gòu)

MERS-CoV屬于網(wǎng)巢病毒目冠狀病毒科的冠狀病毒屬。病毒粒子呈球形，直徑為120～160 nm，結(jié)構(gòu)與SARS-CoV相似（圖1）。2012年國際病毒學分類委員會將冠狀病毒科分為α、β、γ和δ共4大類， 其中β屬冠狀病毒又可分為A、B、C、D 4個譜系。目前共發(fā)現(xiàn)6種可致人類疾病的冠狀病毒，其中MERS-CoV為第6種，并且是第一種致人類疾病的β冠狀病毒屬C系的冠狀病毒，致死率很高。

MERS-CoV是一種單股正鏈RNA病毒。該病毒全長含30 119個核苷酸，包含至少10個以上的開放讀碼框，可以編碼4個結(jié)構(gòu)蛋白，即糖棘突蛋白（S）、基質(zhì)蛋白（M）、包膜蛋白（E）和核衣殼蛋白（N）。MERS-CoV的S蛋白包括N端結(jié)構(gòu)域（NTD）、S1、S2及跨膜區(qū)（TM）等4個區(qū)域，S1主要負責受體DPP4的識別，S2則起錨定的作用。

3 MERS—CoV的增殖

MERS-CoV主要在人肺上皮細胞內(nèi)進行復(fù)制，其增殖過程與其他病毒類似，主要包括吸附、侵入、增殖、裝配和釋放。目前認為，MERS-CoV感染宿主細胞是通過糖棘突蛋白與相應(yīng)的受體（DPP4）結(jié)合進入宿主細胞，包膜蛋白是關(guān)鍵，病毒吸附在細胞膜上，細胞膜內(nèi)陷，將病毒包裹形成小囊泡，向內(nèi)移動，通過內(nèi)吞作用進入細胞。冠狀病毒成熟粒子中，并不存在RNA病毒復(fù)制所需的RNA聚合酶，它進入宿主細胞后，直接以病毒基因組RNA為翻譯模板，表達出病毒RNA聚合酶，再利用這個酶完成負鏈亞基因組RNA的轉(zhuǎn)錄合成、各種結(jié)構(gòu)蛋白mRNA的合成以及病毒基因組RNA的復(fù)制（圖2、圖3）。結(jié)構(gòu)蛋白和基因組RNA復(fù)制完成后，將在宿主細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處裝配生成新的冠狀病毒顆粒，并通過高爾基體分泌至細胞外，完成其生命周期。

4 MERS—CoV的傳播

自MERS-CoV被人類發(fā)現(xiàn)后，與其相近的冠狀病毒序列已陸續(xù)在非洲、亞洲、歐洲、美洲的蝙蝠身上檢測到。Memish ZA等在埃及墓蝠的糞便中分離出的病毒RNA樣本與從沙特首例中東呼吸綜合征患者身上提取到的病毒RNA比對顯示核苷酸100%同源，從而推測蝙蝠可能是MERS-CoV的動物源頭。但人與蝙蝠很少直接接觸，故蝙蝠不太可能直接將病毒傳染給人，可能還須借助其他中間宿主。研究人員在阿曼、阿聯(lián)酋、卡塔爾、埃及及沙特阿拉伯等地的單峰駱駝中均檢測到MERS-CoV中和抗體，相當高比例的單峰駱駝具有MERS-CoV中和抗體證實了單峰駱駝最有可能是MERS-CoV的中間宿主。

目前在相關(guān)的暴發(fā)疫情中，MERS呈現(xiàn)出由“動物—人”和“有限人—人”傳播兩種傳播方式。其中“動物—人”傳播模式在MERS疫情中具有重要的流行病學意義，因為MERS-CoV人群的傳入通常是通過該途徑實現(xiàn)。但在眾多散發(fā)病例中，許多病例并無明確的類似病例暴露史，提示更多的通過環(huán)境或動物源性而獲得感染。最近在韓國、沙特、英國、法國、突尼斯、意大利和阿聯(lián)酋等國的相關(guān)報道中也都出現(xiàn)了“有限人—人”的傳播方式。

5 MERS—CoV病例癥狀及治療

MERS—CoV的致病機理與SARS-CoV很相似，多數(shù)MERS-CoV病例的潛伏期在7～14 d之間，病例現(xiàn)象可表現(xiàn)為由無癥狀至重癥肺炎伴ARDS（肺容量小，并無心臟擴大癥）、感染性休克及多器官衰竭最終導致死亡。對于免疫功能低下的患者，癥狀可能更加嚴重；而對于身體健康的個體，癥狀會比較溫和。通常初期癥狀為發(fā)熱、咳嗽、寒顫、咽喉痛、肌痛和關(guān)節(jié)痛， 隨后呼吸困難，并迅速發(fā)展至肺炎，往往需要呼吸機等支持。幾乎所有有癥狀的患者都表現(xiàn)出呼吸道癥狀，至少1/3的患者有胃腸道癥狀如嘔吐和腹瀉，近一半的患者（44.1%）發(fā)展為肺炎，12.4%的患者發(fā)展為ARDS。

目前尚未發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)能夠特異抵抗冠狀病毒的有效藥物。針對MERS使用的抗菌藥物包括抗病毒藥物對嚴重的進行性疾病無明顯改善作用。研究發(fā)現(xiàn)，對MERS-CoV感染的恒河猴使用利巴韋林和IFNα-2b進行治療時，可減少冠狀病毒復(fù)制并減輕宿主的免疫反應(yīng)。相對于突如其來的冠狀病毒，常規(guī)藥物的研發(fā)過程相當漫長，當一種新的化合物通過所有必需的臨床試驗，疾病可能暴發(fā)已經(jīng)結(jié)束。

6 MERS—CoV的疫苗研究

隨著實驗室確診人數(shù)的不斷增多以及群體病例的暴發(fā)，研發(fā)相關(guān)疫苗成為預(yù)防該病的非常重要的措施。先前曾通過多種方法研發(fā)SARS-CoV疫苗?；谌《尽缁頢ARS-CoV、S蛋白亞單位、重組病毒表達ARS-CoV蛋白、DNA質(zhì)粒表達SARS-CoV蛋白或病毒樣顆粒等一系列疫苗均已完成體內(nèi)或體外試驗，但目前尚無食品藥物管理局批準的針對高致病性冠狀病毒的疫苗或治療藥物。現(xiàn)已有研究利用改造的牛痘病毒表達MERS-CoV S蛋白，利用S蛋白制備的亞單位疫苗在小鼠體內(nèi)可誘導產(chǎn)生MERS-CoV中和抗體。關(guān)于MERS—CoV的疫苗研究有望得到解決。

7 MERS—CoV的預(yù)防

從傳染病的預(yù)防來看，首先醫(yī)療機構(gòu)要加強控制，要持續(xù)開展急性重癥呼吸道感染（SARI）病例監(jiān)測，密切關(guān)注異常疾病的發(fā)生。尤其是醫(yī)務(wù)人員保持警覺，對從中東旅行歸國人員中如果出現(xiàn)SARI癥狀者開展MERS-CoV檢測。其次，醫(yī)護人員在與疑似或在醫(yī)院進行治療的MERS患者接觸時，應(yīng)有恰當?shù)膫€人保護裝備和對接觸及空氣傳播的預(yù)防措施，例如戴口罩，使接觸最小化。再者，對于易感人群，目前尚無疫苗預(yù)防或治療冠狀病毒感染的直接方法，為了減少罹患該病的風險，個人應(yīng)養(yǎng)成良好的呼吸道衛(wèi)生習慣，包括勤洗手，避免手部接觸眼睛、口和鼻以及避免接觸類似患者。同時，要利用相關(guān)媒體，積極加強對MERS—CoV的社會性正確宣傳與引導，提倡健康的社會生活方式等。

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