關(guān)于癌癥成因的爭論

梅娣

作為“萬病之王”的癌癥，越來越多地襲擊我們身邊的人們，但它們究竟是怎樣在人身上發(fā)生的呢，這幾乎是所有人都想弄清的問題。本刊過去也曾刊登相關(guān)文章，探討罹患癌癥是否因?yàn)檫\(yùn)氣不好。實(shí)際上，科學(xué)家們一直孜孜不倦地尋找著癌癥發(fā)生的根本原因。讓我們看看他們有哪些發(fā)現(xiàn)。

癌癥會傳染嗎？

從目前為止的情況來看，盡管大家談癌色變，但癌癥似乎也有其“可取之處”：就算我們無論如何也無法阻止腫瘤的瘋狂生長，但癌最后也會和宿主同歸于盡。惡性癌細(xì)胞即使能夠從“擊敗”患者和腫瘤科醫(yī)生的抵抗過程中“學(xué)到”了什么，都會因此化為烏有。癌癥的下一次攻擊，必須從下一個(gè)受害者身上重新開始。

所以，我們試想，如果癌細(xì)胞有能力傳染給另一個(gè)個(gè)體，癌癥將不僅有能力從一個(gè)器官轉(zhuǎn)移到另一個(gè)器官，還可以從一個(gè)人轉(zhuǎn)移到另一個(gè)人，同時(shí)演化出新的致命“技能”。

到目前為止，雖然沒有明確跡象顯示癌癥的傳染性威脅迫在眉睫，但近期發(fā)表的許多論文提出，最終出現(xiàn)具有傳染性的人類癌癥，在醫(yī)學(xué)上是有可能的。它不會是一種疾病，比如由病毒傳播引起的宮頸癌;而是癌細(xì)胞實(shí)際上從一個(gè)人轉(zhuǎn)移到另一個(gè)人身上，并在這個(gè)新地方肆意生長。

迄今為止，只在極為罕見的狀況下發(fā)現(xiàn)過這種情況。比如有一位19歲的化驗(yàn)室工作人員被帶有結(jié)腸癌細(xì)胞的注射器戳傷后，她的手上長出一個(gè)腫瘤。一位外科醫(yī)生在手術(shù)工作中被意外割傷后，從患者身上感染了癌癥。癌細(xì)胞通過器官移植的途徑，從一個(gè)人轉(zhuǎn)移到另一個(gè)身上的案例，或者從母親轉(zhuǎn)移到胎兒身上的案例也有很多。

但在每一樁這樣的案例中，癌細(xì)胞都存活不了太久。所有現(xiàn)在已知的能躲過本體免疫系統(tǒng)的攻擊，且在個(gè)體之間轉(zhuǎn)移的癌癥，都是在其他動物身上發(fā)現(xiàn)的。比如，在實(shí)驗(yàn)室里，癌細(xì)胞通過蚊子從一只倉鼠轉(zhuǎn)移到另一只身上。目前，在野外環(huán)境中發(fā)現(xiàn)了三種傳染性癌癥，分別發(fā)生在犬類、袋獾以及砂海螂身上，后者是最近發(fā)現(xiàn)的。

犬類之間傳染的癌癥

我們所知道的最早的例子是一種癌在犬類之間通過交媾轉(zhuǎn)移的—不是感染病毒或細(xì)菌后導(dǎo)致的不良反應(yīng)，而是癌細(xì)胞直接從一只犬轉(zhuǎn)移到另一只犬體內(nèi)。英國劍橋大學(xué)的安德烈婭·斯特拉科娃和伊麗莎白·P·默奇森2014年發(fā)表的一篇名為《離開宿主依然存活的癌癥》的綜述文章，對相關(guān)研究進(jìn)行了梳理。

這種名為犬類生殖器傳染性腫瘤的疾病，被認(rèn)為是在1.1萬年前突然出現(xiàn)在一只犬身上，而且以一個(gè)單一癌細(xì)胞的形式一直傳播至今。為什么這種病會出現(xiàn)在犬類身上，而不是在貓等其他動物身上？原因或許在于作者用文明措辭所說的犬類之間“持久的交媾聯(lián)系”，即在一只母犬和一只公犬持續(xù)約半小時(shí)的交媾過程中，會撕裂生殖器官，使腫瘤細(xì)胞比較容易通過傷口發(fā)生轉(zhuǎn)移。

通常一種癌癥會在幾年或幾十年的時(shí)間里一直在一個(gè)生物體內(nèi)發(fā)展，突變積累到一定程度，就會開始顯現(xiàn)威力。但有研究人員提出，這種已經(jīng)存在上萬年之久的犬類癌癥細(xì)胞，有可能就像健康細(xì)胞一樣，發(fā)展出了一些機(jī)制，比如可以修復(fù)和穩(wěn)定自身的惡性基因。

早前，癌癥細(xì)胞往往是通過破壞患者DNA修復(fù)功能而快速生長，引發(fā)瘋狂的突變。中間的某個(gè)時(shí)刻，古老的犬類生殖器傳染性腫瘤細(xì)胞可能改變了行為方式，由此延長自身的壽命。還有一種猜測是，這種癌癥可能改變了犬類的交媾方式，使之更利于這種疾病的傳播和腫瘤細(xì)胞的存活。

袋獾

袋獾面部腫瘤的傳染

第二種傳染性癌癥是在20世紀(jì)90年代中期發(fā)現(xiàn)于袋獾身上。它們在相互撕咬對方的臉時(shí)，會把惡性腫瘤細(xì)胞傳給其他同類。盡管可能比較難以引起人們的同情，但這種袋獾面部腫瘤疾病的確威脅到了這一物種的生存，使它們?yōu)l臨滅絕。

因?yàn)槔臃浅Ｉ?，所以可轉(zhuǎn)移的癌癥很容易被當(dāng)作一種反常的現(xiàn)象，不予重視。但是2015年12月，澳大利亞塔斯馬尼亞大學(xué)和英國劍橋大學(xué)的科學(xué)家們聯(lián)合發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的論文表示，袋獾還在傳播另一種癌癥，與前一種癌癥的基因組成截然不同。這種生物身上會出現(xiàn)一種這樣的癌癥，就已經(jīng)夠奇怪的了，現(xiàn)在居然說有兩種，這種概率有多大？

有一種理論認(rèn)為，這種動物非常脆弱。因?yàn)闅夂蜃兓?，或許還有人類獵捕的因素，它們已經(jīng)幾乎要滅絕，因此缺乏基因多樣性。通過一個(gè)嚴(yán)重的傷口進(jìn)入體內(nèi)的另一只袋獾的細(xì)胞，可能會看似非常熟悉，以至被接收者的免疫系統(tǒng)忽略。如果這些細(xì)胞中有一部分?jǐn)y帶著面部腫瘤的基因突變，它們可能就會迅速裂變，發(fā)展成一種新的腫瘤。

出現(xiàn)傳染性癌癥的風(fēng)險(xiǎn)

但這些科學(xué)家也提出了一種更加讓人不安的解釋：傳染性癌癥可能并不那么罕見。“這種可能性給了我們進(jìn)行進(jìn)一步研究的理由，即研究這類疾病在人類身上出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)有多大?！彼麄儗懙馈?/p>

在我們最早的多細(xì)胞生物祖先于數(shù)億年前在地球上出現(xiàn)時(shí)，癌癥可能就已經(jīng)存在。就算是最長壽的動物，其生命周期對于癌癥而言也太過短暫，讓它來不及演化出跳轉(zhuǎn)到另一種生物身上的能力。否則，現(xiàn)在就到處都是傳染性癌癥了。

至少就目前來說，它還是一種很罕見的現(xiàn)象。比如發(fā)生在哥倫比亞麥德林一名41歲男子身上的事。2013年他因出現(xiàn)疲勞、發(fā)燒和體重下降等癥狀而接受醫(yī)生的檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他的淋巴結(jié)里長滿了癌細(xì)胞，還轉(zhuǎn)移到了他的肺部和肝部。

但是，相對于人類而言，這些癌細(xì)胞顯得太小，結(jié)構(gòu)也太過簡單?！斑@個(gè)病例成了一個(gè)難解的謎?！边@些醫(yī)生在去年11月發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的文章中寫道。但是，當(dāng)這名男子被發(fā)現(xiàn)還攜帶有微膜殼絳蟲時(shí)，謎底解開了。進(jìn)一步的分析推斷出，這名男子身上的癌細(xì)胞最初存在于這種寄生蟲內(nèi)，然后通過他的身體進(jìn)行了轉(zhuǎn)移。

目前還沒有理由認(rèn)為，絳蟲癌癥即將對我們的公共衛(wèi)生安全構(gòu)成威脅。這名病人的免疫系統(tǒng)之前就已經(jīng)因?yàn)楦腥景滩《径獾搅似茐模也槌鲞@種癌癥幾個(gè)月后，他也去世了。

人體內(nèi)的絳蟲

新證據(jù)證明癌癥主要由外因決定

最近的一些研究已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了組織特異性癌風(fēng)險(xiǎn)和組織特異性干細(xì)胞分裂次數(shù)之間有很強(qiáng)的相關(guān)性。也就是說，細(xì)胞分裂次數(shù)越多，罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)就越高。但是這是否存在著一個(gè)高的、不可避免的、內(nèi)在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)？這就派生出罹患癌癥是由于“壞運(yùn)氣”的假說。

許多人反對“壞運(yùn)氣”的假說，但都沒能提供癌癥外周風(fēng)險(xiǎn)因素究竟對癌癥有哪些定量的影響。在2016年1月7日的《自然》雜志中，研究人員提供的證據(jù)證明，他們應(yīng)用幾個(gè)不同的建模方法，判斷罹患癌癥的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)因素僅僅是適度的，即不超過10%～30%的相關(guān)性。

首先，他們展示干細(xì)胞分裂和癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間沒有區(qū)分出內(nèi)在和外在因素的影響。

他們提出了保守而傳統(tǒng)的假設(shè)：在細(xì)胞分裂過程中發(fā)生的錯(cuò)誤，是惡性轉(zhuǎn)化的路線，內(nèi)在的過程以及外在因素均有影響?！皟?nèi)在過程”包括那些基因突變，而“外在因素”是影響致突變概率的環(huán)境因素（如紫外線輻射、電離輻射和致癌物質(zhì)等）。例如，輻射會導(dǎo)致基因損傷，這將導(dǎo)致在細(xì)胞分裂后，有害基因突變致使癌癥發(fā)生。因此，外在因素可以通過細(xì)胞分裂過程中遺傳改變的積累來增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)。由此可見，那些顯然無法控制的內(nèi)在過程以及這些高度修飾從而可預(yù)防的外在因素將導(dǎo)致患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，癌癥的發(fā)生和細(xì)胞分裂之間的相關(guān)性分析，無論是干細(xì)胞或非干細(xì)胞，都無法區(qū)分內(nèi)在因素或外在因素的影響。

然后，他們表明，內(nèi)在的風(fēng)險(xiǎn)來自由控制干細(xì)胞分裂的較低風(fēng)險(xiǎn)。

他們用一個(gè)獨(dú)特的替代方法，重新研究了觀察到的生命風(fēng)險(xiǎn)和正常組織干細(xì)胞的分裂之間的定量關(guān)系。理由是，內(nèi)在的風(fēng)險(xiǎn)，或是它的上限，可以通過最低下限來對癌癥風(fēng)險(xiǎn)與總組織干細(xì)胞分裂進(jìn)行更好的評估。即內(nèi)在的癌癥風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該由控制干細(xì)胞分裂的、最小風(fēng)險(xiǎn)的癌癥發(fā)病率來確定。從結(jié)果來看大多數(shù)癌癥類型超出 “內(nèi)在”風(fēng)險(xiǎn)線很高。這說明大比例的風(fēng)險(xiǎn)，通常大于90%，無法由內(nèi)在因素負(fù)責(zé)。

最后，他們表明內(nèi)源性突變積累的內(nèi)在過程不能充分地對觀察到的癌癥風(fēng)險(xiǎn)負(fù)責(zé)。

研究人員分別收集了基于穩(wěn)態(tài)組織細(xì)胞數(shù)以及他們的轉(zhuǎn)變率、組織細(xì)胞分裂數(shù)據(jù)的總數(shù)，并分析了癌癥風(fēng)險(xiǎn)與總組織細(xì)胞分裂的關(guān)系?？傊Y(jié)果表明，無論是一個(gè)亞群還是所有分裂細(xì)胞促使癌癥發(fā)生，內(nèi)在因素不起主要的因果作用。流行病學(xué)和突變信號的分析也強(qiáng)有力地證明很多癌癥的風(fēng)險(xiǎn)因素和環(huán)境暴露等外在因素緊密相關(guān)。通過對因內(nèi)在干細(xì)胞突變造成錯(cuò)誤導(dǎo)致潛在壽命的癌癥風(fēng)險(xiǎn)建模，發(fā)現(xiàn)即使運(yùn)用各種不同的內(nèi)在突變率，通過干細(xì)胞分裂積累的內(nèi)在突變對癌癥的貢獻(xiàn)也非常小。

該研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)簡單的回歸分析無法區(qū)分內(nèi)在與外在之間的因素?，F(xiàn)在研究人員已經(jīng)提供了一個(gè)新的框架來量化建立在內(nèi)在和外在因素的基礎(chǔ)上的癌癥風(fēng)險(xiǎn)。該研究用了數(shù)據(jù)驅(qū)動、模型驅(qū)動、用與不使用干細(xì)胞這樣四種獨(dú)立的方法。更重要的是，這四種方法在最常見的癌癥類型中提供了一個(gè)一致的估值：外在因素的貢獻(xiàn)超過70%～90%。

總的來說，該研究得出這樣的結(jié)論：外在因素增大了罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。這些結(jié)果對癌癥預(yù)防、公共衛(wèi)生和健康研究都是非常重要的。