狼瘡性腎炎、胰島素抵抗

許一新 杜 宏

·臨床集錦·

狼瘡性腎炎、胰島素抵抗

許一新 杜 宏

男性 29歲，2007年診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎，2013年行自體外周血干細(xì)胞移植治療。發(fā)現(xiàn)血糖升高半年，口服降糖藥物治療效果不佳后予胰島素治療，血糖仍未能控制。經(jīng)我院檢查診為B型胰島素抵抗，予免疫抑制治療后胰島素抵抗改善，逐漸停用胰島素及降糖藥物，血糖恢復(fù)正常。

B型胰島素抵抗 特殊類型糖尿病 狼瘡性腎炎

病史摘要

現(xiàn)病史 29歲男性，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高半年余”于2015-10-21日入院?；颊哂?007年診斷“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(累及腎臟、血液系統(tǒng))，狼瘡性腎炎Ⅳ+Ⅴ型”，給予“潑尼松+雷公藤多苷+他克莫司(FK506)”誘導(dǎo)治療后緩解并采用此方案維持治療， 2年后逐漸停用雷公藤多苷和他克莫司，潑尼松單用維持。2012年患者定期隨訪時發(fā)現(xiàn)尿蛋白升高，行甲潑尼龍0.5g×3d沖擊治療，后續(xù)以30 mg/d，尿檢無緩解?；颊哂?013年11月行“自體外周血干細(xì)胞移植治療”，治療后尿蛋白恢復(fù)正常，后長期服用潑尼松10 mg/d，環(huán)孢素A 150 mg/d。2015年5月發(fā)現(xiàn)血糖升高；空腹血糖8.4 mmol/L，餐后2h血糖13.4 mmol/L，糖化血紅蛋白8.5%，外院予阿卡波糖、格列吡嗪控釋片等治療，血糖控制不佳，逐漸升高，空腹血糖波動于15～20 mmol/L，餐后2h血糖波動于18～30 mmol/L。2015年10月外院住院治療，尿常規(guī)示尿糖++++，尿酮++，尿蛋白+，胰島相關(guān)抗體陰性，甲狀腺功能和抗體正常，給予胰島素泵治療，最大劑量為三餐前25 IU、22 IU、24 IU，基礎(chǔ)量24 IU，全天血糖波動在15～30 mmol/L。為進(jìn)一步診治入院。病程中體重?zé)o明顯改變。

既往史 青光眼病史3年，控制良好。 個人史、婚育史無特殊。

家族史 無糖尿病、狼瘡家族史?；颊呦氮氉?，父母體健，否認(rèn)家族中同樣疾病患者，否認(rèn)家族性遺傳病史。

體格檢查 體溫 36.4℃，心率77次/min，血壓118/64 mmhg，身高 173 cm，體重55.6 kg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 18.58 kg/m2。神志清楚，體型偏瘦。頸部、肩背部及腋下皮膚可見黑棘皮樣改變(圖1)，全身毛發(fā)正常。心肺、腹部無異常。雙下肢無水腫。

圖1 腋下黑棘皮癥

輔助檢查

尿常規(guī) 尿酮++，葡萄糖+++，蛋白-。

血液 血紅蛋白129 g/L，白細(xì)胞計數(shù)4.7×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.67×1012/L，血小板90×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)107.3 mg/L。血清白蛋白38.8 g/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶16 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶14 U/L，血清肌酐57 μmol/L， 空腹血糖11.1 mmol/L，總膽固醇 4.28 mmol/L，三酰甘油0.75 mmol/L。電解質(zhì)正常。糖化血紅蛋白14.7%。

空腹皮質(zhì)醇 100 ng/ml；空腹促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)：44.8 pg/ml。

胰島相關(guān)抗體 IAA++，GAD-，ICA-。

甲狀腺功能及抗體 T3 1.28 nmol/L：T4 90.45 nmol/L；FT3 3.37 pmol/L；FT4 9.9 pmol/L；TSH 3.20 mIU/L；TrAb 0.30 IU/L，TPO 165.20 IU/mL，TgAb 2102.0 IU/Ml。

免疫學(xué) 免疫球蛋白：IgG 14.9 g/L， IgA 3.13g/L， IgM 1.21 g/L， IgE 973.0 IU/mL，C3 0.839 g/L， C4 0.199 g/L,ASO 41.9 IU/ml,RF<20 IU/ml?？购丝贵w譜中A-Ro52 陽性，其余均陰性。

診斷分析 青年男性，體型消瘦，曾診斷“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(累及腎臟、血液系統(tǒng))狼瘡性腎炎Ⅳ+Ⅴ型”，長期使用免疫抑制劑，此次因發(fā)現(xiàn)血糖升高半年入院，外院使用口服降糖藥聯(lián)合胰島素治療，血糖控制不佳，無糖尿病家族史，2型糖尿病可能性不大。患者出現(xiàn)明顯黑棘皮癥，有胰島素抵抗表現(xiàn)，雖血糖升高明顯，但無酮癥現(xiàn)象，胰島素抗體(胰島素治療前)陰性，提示1型糖尿病可能也較小。結(jié)合患者患有狼瘡性腎炎，長期使用激素，不能排除類固醇糖尿病。

初步診斷：(1)特殊類型糖尿病，類固醇糖尿??？(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎Ⅳ+Ⅴ型；(3)青光眼。

診療經(jīng)過 患者入院后繼續(xù)服用潑尼松10 mg/d，環(huán)孢素A 75 mg/d。針對糖尿病，給予胰島素泵治療，起始基礎(chǔ)量24 IU，三餐前各10 IU，并加用二甲雙胍0.5g 2次/d控制血糖，血糖控制不佳，空腹血糖11～16 mmol/L，餐后2h血糖20～26 mmol/L。調(diào)整二甲雙胍為0.5g 3次/d，加用西格列汀 0.1g 1次/d，胰島素泵量逐漸增加至三餐前30 IU、26 IU、30 IU，基礎(chǔ)量46 IU，血糖情況無改善。1周后停胰島素泵，改為甘精胰島素 46 IU 1/晚，諾和銳胰島素三餐前30 IU、26 IU、30 IU，繼續(xù)原劑量使用二甲雙胍和西格列汀，逐漸加用利拉魯肽1.2 mg 1次/d，瑞格列奈2 mg 3次/d，吡格列酮30 mg 1次/d，繼續(xù)觀察10d，血糖亦無明顯改善。進(jìn)一步實驗室檢查結(jié)果顯示：脂聯(lián)素191.8 μg/ml，瘦素極低。饅頭餐試驗(表1)可見患者空腹和餐后2h血糖均升高，且餐后升高更為顯著，空腹和餐后的胰島素水平一直為檢測的最大值，C肽水平也升高(圖2)。動態(tài)血糖監(jiān)測(圖3A)發(fā)現(xiàn)患者全天血糖水平升高(均>11.1 mmol/L)，餐后2h血糖升高更為明顯，患者3d的血糖曲線重合度良好。

表1 饅頭餐實驗

*我院實驗室血清胰島素檢測最大值為300 mU/L

總結(jié)患者病史特點如下：(1)青年男性，體型偏瘦，無糖尿病家族史；(2)患系統(tǒng)性紅斑狼瘡多年；(3)胰島素強化治療效果差，提示存在明顯的胰島素抵抗；(4)伴黑棘皮癥；(5)血漿胰島素水平和脂聯(lián)素水平明顯升高。根據(jù)上述特點，考慮診斷為B型胰島素抵抗(TBIR)。遂于2015-12-02開始使用免疫抑制劑沖擊治療：當(dāng)日開始使用環(huán)磷酰胺600 mg靜脈滴注，次日開始使用20 mg/d；2周后再次循環(huán)前次環(huán)磷酰胺和治療，其余降糖治療維持不變。血糖逐漸出現(xiàn)好轉(zhuǎn)趨勢，空腹血糖下降至6～12 mmol/L，餐后2h血糖下降至15～22 mmol/L，緩慢減少基礎(chǔ)胰島素劑量。12月24日患者出院，出院時方案為甘精胰島素 10 IU 1/晚，諾和銳胰島素三餐前30 IU、26 IU、30 IU，二甲雙胍0.5g 3次/d，西格列汀 0.1g 1次/d，利拉魯肽1.2 mg 1次/d，瑞格列奈2 mg 3次/d，吡格列酮30 mg 1次/d，20 mg 1次/d，環(huán)孢素A 75 mg 1次/d。

圖2 饅頭餐試驗曲線圖A：患者曲線； B：正常人曲線；正常人饅頭餐試驗血糖在正常范圍內(nèi)且平穩(wěn)，無明顯峰值，胰島素峰值在0.5～1h，C肽峰值較胰島素稍延后，胰高糖素與胰島素相反，而圖A該患者血糖逐漸升高，胰島素一直處于最大值，胰高糖素節(jié)律紊亂

圖3 治療前后動態(tài)血糖對比

最后診斷 (1)特殊類型糖尿?。築型胰島素抵抗；(2)系統(tǒng)性紅斑狼瘡，狼瘡性腎炎Ⅳ+Ⅴ型；(3)青光眼。

后續(xù)治療及隨訪 患者出院后甲潑尼龍1周減至12 mg，以后每周減4 mg至8 mg/d維持，環(huán)孢素A 75 mg/d。監(jiān)測血糖逐漸下降，2016-01-02開始夜間3點出現(xiàn)低血糖，最低至2 mmol/L，停甘精胰島素，血糖仍低。2016-01-11停用二甲雙胍、西格列汀、瑞格列奈、利拉魯肽，諾和銳用量為早12U、中16U、晚12U?？崭寡怯兴撸栽?.5～4.0 mmol/L，胰島素逐漸減量，1月16日后停胰島素。 2016-01-19再次入院復(fù)查，血糖基本恢復(fù)正常(表2)，空腹血清胰島素大幅降低。再次動態(tài)血糖監(jiān)測(圖3B)顯示患者血糖明顯改善。

表2 入院復(fù)查監(jiān)測血糖表

討 論

患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎病史9年，發(fā)現(xiàn)血糖升高半年。口服降糖藥物及胰島素治療效果不佳，極度胰島素抵抗，高胰島素血癥明顯。最終診斷為特殊類型糖尿病TBIR。予環(huán)磷酰胺沖擊并維持治療后病情改善(圖4)，逐漸?？诜堤撬幬锖鸵葝u素，血糖逐漸恢復(fù)正常。

圖4 治療流程

特殊類型糖尿病共有8類：(1)基因缺陷所致胰島β細(xì)胞功能異常；(2)基因缺陷所致胰島素作用降低；(3)胰腺外分泌疾??；(4)內(nèi)分泌疾病；(5)藥物及化學(xué)制劑所致糖尿病；(6)感染；(7)非常見型免疫介導(dǎo)的糖尿??；(8)其他遺傳綜合征有時伴發(fā)糖尿病。TBIR屬于上述第7類。

本例患者首次入院時雖CRP升高，不排除在院外發(fā)生病毒或其他特殊感染的可能性，但入院后反復(fù)監(jiān)測無感染的征象，且血胰島素水平極度升高，未發(fā)現(xiàn)其他內(nèi)分泌疾病，胰腺外分泌功能正常，未發(fā)現(xiàn)其他遺傳缺陷，因此可排除第1～4類及第6和第8類。藥物及化學(xué)制劑所致的糖尿病大部分是通過破壞胰島B細(xì)胞，降低胰島功能所致，而本例患者的胰島功能未被破壞，而是在胰島素的作用通路上發(fā)生障礙，因此也不符合第5類。最終診斷為TBIR。

TBIR是一類非常罕見的疾病，以產(chǎn)生特異性胰島素受體抗體為特征，表現(xiàn)為嚴(yán)重的胰島素抵抗及高胰島素血癥，常發(fā)生在合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化、自身免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫疾病的患者[1-3]。部分細(xì)菌或病毒感染如幽門螺桿菌或HIV病毒感染也可導(dǎo)致TBIR，此外一些惡性腫瘤如霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤[4]也可引起該病。TBIR的發(fā)病率非常低，目前全球有文獻(xiàn)報道的僅50余例，國內(nèi)報道不足5例。該病的生理機制是機體某種特異的自身免疫狀態(tài)下產(chǎn)生了針對胰島素受體的抑制性抗體，主要為IgG，抗體結(jié)合在胰島素受體上，從而阻止了胰島素與胰島素受體的結(jié)合，其次抗體和胰島素受體結(jié)合可通過內(nèi)化作用使受體的自噬增加，減少胰島素受體的數(shù)目，再次，抗體和胰島素受體結(jié)合可抑制細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)。體內(nèi)葡萄糖的代謝必須有胰島素的參與，而TBIR患者由于以上幾個方面的作用，抑制了胰島素作用的發(fā)揮，從而使機體無法利用葡萄糖，體內(nèi)葡萄糖逐漸蓄積造成了體內(nèi)的高血糖。而患者的B細(xì)胞未受破壞，功能大致正常，極高濃度的血糖刺激又刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素，引起血胰島素濃度的升高，然而升高的胰島素仍然被阻攔在糖代謝之外，高血糖的狀況仍舊得不到緩解，形成了體內(nèi)高血糖與極高胰島素同時并存的狀態(tài)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，抗體的抗原結(jié)合片段的數(shù)目不同，其對胰島素受體的作用也不同，當(dāng)抗體含有1個抗原結(jié)合片段時，抗體對受體是抑制作用，而當(dāng)含有2個抗原結(jié)合片段時則為刺激作用[5]。同時Arioglu等[5]統(tǒng)計了45例TBIR的患者，其中28例患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡，系統(tǒng)性紅斑狼瘡為TBIR最常見的并發(fā)癥。本例患者基礎(chǔ)疾病為系統(tǒng)性紅斑狼瘡，可能存在免疫功能亢進(jìn)，產(chǎn)生可以與胰島素受體相結(jié)合的特異性抗體，該抗體與胰島素受體結(jié)合并不能誘導(dǎo)底物水平的磷酸化發(fā)揮降糖作用，反而因此抑制了胰島素與受體的結(jié)合，從而使胰島素難以發(fā)揮生物學(xué)作用，導(dǎo)致了血糖的升高。

TBIR主要有以下表現(xiàn)：(1)難治性糖尿病。發(fā)生糖尿病后治療效果不佳，針對常規(guī)1型糖尿病和2型糖尿病的各種口服藥物和胰島素及GLP-1受體激動劑均無明顯療效；(2)體內(nèi)胰島素水平極高。該病患者體內(nèi)的胰島素水平往往是正常人的10倍以上，文獻(xiàn)報道中可高達(dá)1 000～2 000 mIU /L，本例患者我院監(jiān)測空腹及餐后血清胰島素均為300 mIU/L(為我院實驗室檢測的最大值)，推測其真實胰島素水平更高；而極高濃度的血清胰島素可表現(xiàn)為明顯的黑棘皮，這也是TBIR的一個特點，Arioglu等[5]曾報道了24例TBIR，這也是首次對TBIR進(jìn)行的較大規(guī)模的報道，發(fā)現(xiàn)其中87.5%的患者有黑棘皮；(3)輸注大劑量胰島素仍不能達(dá)到理想的降糖效果。文獻(xiàn)報道的差異較大，每日胰島素使用劑量從100U最高至29 000U[5]，本例患者最大日劑量為142 U/L，血糖仍無明顯改善，也提示了患者體內(nèi)存在極度的胰島素抵抗；(4)雄激素增多。女性患者可出現(xiàn)多毛等雄激素增多的表現(xiàn)，在男性患者中該表現(xiàn)不明顯；(5)部分患者可出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。機制不明，有研究者認(rèn)為可能的機制為：與受體結(jié)合使受體13亞單位發(fā)生磷酸化[4-5]；胰島素受體的增殖[4]；在抗體滴度較高時，抗體與受體結(jié)合發(fā)揮拮抗效應(yīng)，而在滴度較低時，可能為激動效應(yīng)[4]；(6)確診的“金標(biāo)準(zhǔn)”是體內(nèi)可檢出胰島素受體抗體。本例患者符合TBIR表現(xiàn)中的1、2、3、5項，因此可診斷TBIR。對于診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”：胰島素受體抗體，雖然本例患者缺乏胰島素受體抗體的檢測結(jié)果，但實驗性免疫抑制治療取得了良好的結(jié)果，進(jìn)一步驗證了之前的診斷。

TBIR作為一種罕見的自身免疫疾病，目前尚無特定的治療方法，總體原則是在治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上行免疫抑制治療。文獻(xiàn)報道，多使用大劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療[6]。Eriksson等[7]對嚴(yán)重病例治療經(jīng)驗表明可使用血漿置換短期內(nèi)去除使抗體，續(xù)以硫唑嘌呤和環(huán)孢素A等免疫抑制劑長期維持。最近發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗可以聯(lián)合環(huán)磷酰胺、激素一起使用，以達(dá)到緩解[3,8]。另有報道IGF-1可緩解高血糖狀態(tài)[9-11]。本例患者使用環(huán)磷酰胺600 mg 每2周一次，沖擊2次，沖擊間隙及沖擊后使用20 mg/d治療，從開始沖擊治療至完全緩解共2月余。協(xié)和醫(yī)院近期報道3例患者，其中僅1例在免疫抑制治療后病情即刻緩解，其余2例經(jīng)針對原發(fā)病治療和免疫抑制治療后也得到了緩解[12]。Malek等[3]觀察了7例TBIR患者發(fā)現(xiàn)，經(jīng)利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素沖擊的聯(lián)合治療后，這些患者的病情均得到了緩解，平均治療期為8個月，而這遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于單獨使用免疫球蛋白治療，盡管如此，免疫球蛋白仍非TBIR的首選治療。僅常規(guī)治療均無效時，免疫球蛋白可作為挽救性治療手段[9]。

本病的預(yù)后差異性較大，主要與原發(fā)病的種類及嚴(yán)重程度有關(guān)， Arioglu等[5]曾報道18例患者，1/3可自行緩解，1/3經(jīng)免疫調(diào)節(jié)治療等積極治療后緩解，1/3經(jīng)積極治療也未緩解，作者還認(rèn)為本病的預(yù)后也和患者發(fā)病時的表現(xiàn)相關(guān)，如果患者表現(xiàn)為高血糖和低血糖交替出現(xiàn)，往往提示預(yù)后較差，甚至可導(dǎo)致死亡。

小結(jié)：本例患者系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎患者，在病中出現(xiàn)難治性高血糖，胰島素治療不敏感，血胰島素濃度極度升高，診斷為TBIR，予免疫抑制治療后病情迅速改善。雖然TBIR較罕見，但臨床表現(xiàn)較為特異，但診斷并不困難。當(dāng)患者有自身免疫疾病病史，臨床表現(xiàn)為難治性高血糖，有胰島素抵抗的體征，體內(nèi)可測到高濃度的胰島素，或從頑固性高血糖轉(zhuǎn)變?yōu)榈脱菚r，應(yīng)考慮該病可能。

1 Flier JS,Kahn CR,Roth J,et al.Antibodies that impair insulin receptor binding in an unusual diabetic syndrome with severe insulin resistance.Science,1975,190(4209):63-65.

2 Kahn CR,Flier JS,Bar RS, et al.The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans.Insulin-receptor disorders in man.N Engl J Med,1976,294(14):739-745.

3 Malek R,Chong AY,Lupsa BC,et al.Treatment of type B insulin resistance:a novel approach to reduce insulin receptor autoantibodies.J Clin Endocrinolo Metab,2010,95(8):3641-3647.

4 Lupsa BC,Chong AY,Cochran EK,et al．Autoimmune forms of hypoglycemia．Medicine(Baltimore),2009,88(3):141-153.

5 Arioglu E,Andewelt A,Diabo C,et al．Clinical course of the syndrome of autoantibodies to the insulin receptor(type B insulin resistance)：a 28-year perspective．Medicine (Baltimore),2002,81(2)：87-100．

6 Zhang S,Wang G,Wang J.Type B insulin resistance syndrome induced by systemic lupus erythematosus and successfully treated with intravenous immunoglobulin:case report and systematic review.Clin Rheumatol,2013,32(2):181-188.

7 Eriksson JW,Bremell T,Eliasson B,et al．Successful treatment with plasmapheresis，cyclophosphamide，and cyclosporin A in type B syndrome ofinsulin resistance.Case report.Diabetes Care,1998,21(8):1217-1220.

8 Takei M,Ishii H,Kawai Y,et al.Efficacy of oral glucocorticoid and cyclosporine in a case of rituximab-refractory type B insulin resistance syndrome.J Diabetes Investig,2015,6(6):734-738.

9 Yamamoto T,Sato T,Mori T,et al．Clinical efficacy of insulin-like growth factor-1 in a patient with autoantibodies to insulin receptors：a case report．Diabetes Res Clin Pract,2000,49(1):65-69.

10 Hirano T,Adachi M.Insulin-like growth factor 1 therapy for type B insulin resistance．Ann Intern Med,1997,127(3):245-246.

11 Manikas ED,Isaac I,Semple RK,et al.Successful treatment of type B insulin resistance with rituximab.J Clin Endocrinol Metab,2015,100(5):1719-1722.

12 楊國慶, 竇京濤,呂朝暉,等.B型胰島素抵抗綜合征三例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).中華內(nèi)科雜志，2016,55 (1):11-15.

(本文編輯 律 舟 凡 心)

A case of systemic lupus eythematosus and type B insulin resistence

XUYixin,DUHong

DepartmentofEndocrinology，JinlingHospital,NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

A 29 year old male was diagnosed diabetes six months ago. He has history of systemic lupus eythematosus and lupus nephritis, and had been treated by stem cell transplantation. Both the oral hypoglycemic drug and insulin treatment failed to control the blood glucose level. After the diagnosis of type B insulin resistance in our hospital, he was given immunosuppressive therapy. The insulin resistance improved after then, and insulin and hypoglycemic drugs gradually withdraw, the glucose level returned to normal finally.

trpe B insulin resistence special type diabetes lupus nephritis

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.03.019

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院內(nèi)分泌科(南京 210016)

2016-04-06