4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成

曾令康，馮菊紅，葛燕麗，馮　麗，熊　剛，張?zhí)m馨，胡學(xué)雷

(1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074;2.綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074；3.武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430072)

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4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈的合成

曾令康1,2，馮菊紅1,2，葛燕麗1,2，馮麗1,2，熊剛1,2，張?zhí)m馨3，胡學(xué)雷1,2

(1.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430074;2.綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074；3.武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430072)

摘要：先以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)為原料，與亞鐵氰化鉀發(fā)生氰基取代反應(yīng)生成3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)；再以水為介質(zhì)、DMF為有機溶劑，化合物Ⅲ與二硫化碳反應(yīng)得到中間體3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸鹽(Ⅳ)；最后在三聚氯氰的作用下脫硫得到目標產(chǎn)物4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)，反應(yīng)總收率70.8%。目標產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和HPLC確證，HPLC純度達99.5%。

關(guān)鍵詞：亞鐵氰化鉀；二硫化碳；三聚氯氰；4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈

恩雜魯胺(enzalutamide)，商品名為Xtandi?，由Medivation公司和Astellas公司合作開發(fā)，用于治療去勢抵抗性前列腺癌(castrationresistantprostatecancer,CRPC)[1]。 恩雜魯胺能夠通過3種不同的方式抑制雄激素受體信號[2]：抑制睪酮與雄激素結(jié)合；抑制核易位的雄激素受體；阻遏DNA與激活的雄激素受體結(jié)合。相比于第一代前列腺癌治療藥物，恩雜魯胺以其獨特的藥理性質(zhì)和更好的臨床療效備受青睞。

4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)是合成恩雜魯胺的關(guān)鍵中間體，屬異硫氰酸酯類化合物。一般以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)為原料，經(jīng)氰基化反應(yīng)生成3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)，最后與硫光氣(或二硫化碳)反應(yīng)得到。中間產(chǎn)物化合物Ⅲ含有三氟甲基、氰基等強吸電子基團且惰性較強，因此合成目標產(chǎn)物的難度較大。

目前文獻已報道的合成方法主要有3種。

方法一：以3-三氟甲基-4-溴苯胺為原料，與氰化亞銅發(fā)生氰基化反應(yīng)生成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈[3]，再與硫光氣于室溫下反應(yīng)3h后經(jīng)柱層析分離得到目標產(chǎn)物，總收率 38.0%。該方法使用的硫光氣為揮發(fā)性劇毒試劑，不穩(wěn)定，極易分解產(chǎn)生有毒煙霧SO2，對人體有害[4]；且反應(yīng)生成了大量的硫脲類副產(chǎn)物, 影響收率。其合成路線見圖1。

圖1方法一的合成路線

Fig.1Synthetic route for the first method

方法二：以3-三氟甲基-4-溴苯胺為原料, 在氰化亞銅的作用下生成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈[3]，氮氣保護下加入氫化鈉，滴加二硫化碳后回流20 h，用硝酸鉛水溶液脫硫后經(jīng)柱層析純化得到目標產(chǎn)物，總收率42.7%。該方法采用二硫化碳替代硫光氣[5-6]，但后續(xù)過程采用硝酸鉛水溶液脫硫，生成大量的硫化鉛沉淀，產(chǎn)物包覆于沉淀之中難以分離，操作繁瑣、收率低且對環(huán)境有害。其合成路線見圖2。

方法三：也叫兩步一鍋合成法[7]。以2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈為原料, 在有機堿三乙烯二胺(DABCO)的作用下與二硫化碳反應(yīng)生成中間體3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸鹽，然后在脫硫試劑雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)的作用下脫去1分子H2S得到目標產(chǎn)物，收率83.7%。該方法收率較高，但所用原料價格昂貴，且后處理純化采用柱層析，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。其合成路線見圖3。

圖2方法二的合成路線

Fig.2Synthetic route for the second method

圖3方法三的合成路線

Fig.3Synthetic route for the third method

綜合考慮上述3種合成方法的利弊，作者以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)為原料，與氰化劑亞鐵氰化鉀反應(yīng)得到3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)，之后與二硫化碳反應(yīng)得到3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸鹽(Ⅳ)，最后通過三聚氯氰脫硫得到4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)，合成路線如圖4所示。

圖4目標化合物Ⅰ的合成路線

Fig.4Synthetic route of target compound Ⅰ

1實驗

1.1試劑與儀器

3-三氟甲基-4-溴苯胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、Pd/C(5%，含水量50%)、亞鐵氰化鉀、二硫化碳、三聚氯氰、乙酸乙酯、二氯甲烷、碳酸鈉、碳酸鉀、硫酸等均為分析純。

SGWX-1型顯微熔點儀(溫度計未校正)，上海物理光學(xué)儀器廠；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，鞏義英峪高科儀器廠；Impact 420型紅外光譜儀，美國尼高力公司；Avance 400 MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司；Agilent 1100型高效液相色譜儀，安捷倫科技公司。

1.2合成方法

1.2.13-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)的合成[8]

在50 mL三口燒瓶中依次加入3.60 g(15 mmol)3-三氟甲基-4-溴苯胺、1.59 g(15 mmol)碳酸鈉、1.34 g(0.15 mmol)Pd/C、25 mL DMAC；氮氣保護下升溫至140 ℃，加入12.66 g(3 mmol)K4[Fe(CN)6]·3H2O，反應(yīng)3 h；反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，加入30 mL乙酸乙酯稀釋反應(yīng)液，過濾；濾液用水洗(30 mL×3)，收集有機相，用無水硫酸鈉干燥過夜，減壓除去溶劑，得到粗品；用稀乙醇(1∶1，體積比)重結(jié)晶，得白色固體化合物Ⅲ 2.51 g。

1.2.24-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)的合成

在25 mL三口燒瓶中加入1.38 g(10 mmol)無水碳酸鉀粉末和7 mL水，攪拌溶解，再加入1.8 g DMF混合均勻，投入化合物Ⅲ0.93 g(5 mmol)后升溫至25 ℃攪拌溶解，30 min后向反應(yīng)液中滴加二硫化碳1.14 g(15 mmol)，20 min內(nèi)滴加完畢，升溫至45 ℃后保持反應(yīng)10 h，反應(yīng)完全后將體系溫度降至0 ℃，緩慢滴加溶有0.37 g(2 mmol)三聚氯氰的二氯甲烷溶液，繼續(xù)反應(yīng)2 h，反應(yīng)結(jié)束后滴加10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至11，體系逐漸分層，分離出有機相，水相用30 mL二氯甲烷萃取3次，用10%的硫酸水溶液調(diào)節(jié)pH值至2，迅速析出淺黃色固體2,4,6-三巰基-1,3,5-均三嗪(Ⅴ)。分離出的有機相合并后加入無水硫酸鈉干燥過夜，抽濾，將濾液減壓脫溶得粗品，用異丙醇重結(jié)晶后干燥稱重，得目標產(chǎn)物Ⅰ 0.89 g。

2結(jié)果與討論

2.1中間體及目標產(chǎn)物的表征

中間體Ⅲ：收率90%；m.p.141～143 ℃(文獻值[9]：142～143 ℃)；IR(KBr)，ν，cm-1：3 485，3 449，3 361，2 218，1 615，1 468，1 361，1 184，1 120，1 044。

目標產(chǎn)物Ⅰ：收率78%；m.p.41～43 ℃(文獻值[10]：40～43 ℃)；1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)，δ：8.25(d，J=12.8 Hz，1H)，8.14(d，J=10.4 Hz，1H)，7.98(dd，J=10.8 Hz、30 Hz，1H)。

采用面積歸一化法測得目標產(chǎn)物Ⅰ的純度為99.53%。

色譜條件：色譜柱為Hypersi BDS-C18色譜柱(200 mm×4.6 mm，5 μm)，流動相為甲醇-水(80∶20，體積比)，檢測波長254 nm，流速1.0 mL·min-1，柱溫25 ℃。

目標產(chǎn)物Ⅰ的HPLC圖譜及含量測定結(jié)果見圖5，1HNMR圖譜見圖6。

2.2氰基化反應(yīng)中氰化劑的選擇

氰基化反應(yīng)中常用的氰化劑主要有CuCN、NaCN、KCN、Zn(CN)2、K4[Fe(CN)6]·3H2O等，其中CuCN是應(yīng)用最早和最普遍的氰化劑，價格低，無需添加催化劑即可反應(yīng)；但CuCN屬于劇毒品，反應(yīng)條件苛刻、收率低(65%)且后處理麻煩，不利于環(huán)保。K4[Fe(CN)6]·3H2O性質(zhì)穩(wěn)定、清潔環(huán)保，本實驗采用K4[Fe(CN)6]·3H2O作為氰化劑，反應(yīng)收率高達90%。

No.Ret.timeminHeightmAUAreamAU·minRel.area%Type12.821.3940.1250.07BMB*23.290.1370.0190.01BMB*33.710.1260.0090.01Ru43.851.5910.2280.13BMB54.212.2260.2710.16BM*64.591.2990.1740.10M*75.30982.744173.98099.53MB*Total989.518174.806100.00

圖5目標產(chǎn)物Ⅰ的HPLC圖譜及含量測定結(jié)果

Fig.5HPLC Spectrum and content determination

result of target compound Ⅰ

圖6　目標產(chǎn)物Ⅰ的1HNMR圖譜

2.3脫硫反應(yīng)中脫硫試劑的選擇

中間體Ⅳ在脫硫試劑的作用下脫去1分子H2S得到目標產(chǎn)物Ⅰ。脫硫試劑的選擇對目標產(chǎn)物Ⅰ的后處理及收率影響較大。如，采用無機試劑Pb(NO3)2脫硫，生成大量PbS，不僅收率低而且污染環(huán)境[6]；采用雙(三氯甲基)碳酸酯(BTC)為脫硫試劑會產(chǎn)生有毒廢氣COS，嚴重危害人體健康且污染環(huán)境。本實驗采用價格便宜的三聚氯氰為脫硫試劑，反應(yīng)收率達到78%，且反應(yīng)副產(chǎn)物Ⅴ在化學(xué)工業(yè)中應(yīng)用廣泛，具有較高的應(yīng)用價值；另外，副產(chǎn)物Ⅴ易溶于水，無需柱層析即可與目標產(chǎn)物Ⅰ迅速分離。

2.4兩步一鍋法的工藝優(yōu)化

由3-三氟甲基-4-氰基苯胺合成目標產(chǎn)物Ⅰ的過程采用了兩步一鍋法，無需中間體分離，操作簡便。其中，3-三氟甲基-4-氰基苯胺、二硫化碳以及三聚氯氰的投料量是影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素，反應(yīng)時間的控制也很重要。本實驗對兩步一鍋法工藝進行了優(yōu)化，確定最優(yōu)反應(yīng)條件為：投料比n(3-三氟甲基-4-氰基苯胺)∶n(二硫化碳)∶n(三聚氯氰)=5∶15∶2、成鹽反應(yīng)時間10 h、脫硫反應(yīng)時間2 h。

3結(jié)論

以3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅱ)為原料，經(jīng)氰基化取代反應(yīng)生成3-三氟甲基-4-氰基苯胺(Ⅲ)，滴加二硫化碳生成3-三氟甲基-4-氰基苯基二硫代甲酸鹽(Ⅳ)，最后通過三聚氯氰脫硫得到4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)，反應(yīng)總收率為70.8%，目標產(chǎn)物純度達到99.5%。該方法克服了傳統(tǒng)方法中用到劇毒試劑、原料成本高、產(chǎn)物需柱層析分離、反應(yīng)收率不理想、產(chǎn)生有毒氣體等問題，為恩雜魯胺中間體4-異硫氰基-2-(三氟甲基)苯甲腈(Ⅰ)的合成提供了新的思路。

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Synthesis of 4-Isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrile

ZENG Ling-kang1,2,FENG Ju-hong1,2,GE Yan-li1,2,FENG Li1,2,XIONG Gang1,2,ZHANG Lan-xin3,HU Xue-lei1,2

(1.SchoolofChemicalEngineeringandPharmacy,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430074,China;2.KeyLaboratoryofGreenChemicalProcessofMinistyofEducation,Wuhan430074,China；3.CollegeofChemistryandMolecularSciences,WuhanUniversity,Wuhan430072,China)

Abstract：Using 3-trifluoromethyl-4-bromoaniline(Ⅱ) as a starting material,3-trifluoromethyl-4-cyano-aniline(Ⅲ) was obtained by cyano substitution reaction with potassium ferrocyanide.Then using water as media,intermediate 3-trifluoromethyl-4-cyano-phenyldithiocarboxylic formate(Ⅳ) was obtained by reaction of the compound Ⅲ with carbon disulfide in presence of organic solvent DMF.Finally,the target compound 4-isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrile(Ⅰ) was obtained by desulfurization of cyanuric chloride.The total yield was 70.8%.The structure of target compound was confirmed by1HNMR and HPLC,and the HPLC purity reached 99.5%.

Keywords：potassium ferrocyanide；carbon disulfide;cyanuric chloride；4-isothiocyanato-2-(trifluoromethyl)benzonitrile

中圖分類號：TQ 242.1TQ 463.5

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2016)04-0033-04

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.04.009

作者簡介：曾令康(1989-)，男，湖北云夢人，碩士研究生，研究方向：藥物合成，E-mail：1289233486@qq.com；通訊作者：馮菊紅，博士，講師，E-mail：jhfeng@wit.edu.cn。

收稿日期：2015-12-31

基金項目：湖北省自然科學(xué)基金重點項目(2011CDA048)，武漢工程大學(xué)研究生創(chuàng)新基金資助項目(CX2014006)