高尿酸血癥治療藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑的研究進(jìn)展

陸海波，魯傳華

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥　230012)

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高尿酸血癥治療藥物黃嘌呤氧化酶抑制劑的研究進(jìn)展

陸海波，魯傳華

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，安徽 合肥230012)

摘要：高尿酸血癥是由多種原因引起的代謝性疾病，黃嘌呤氧化酶(XO)是藥物治療高尿酸血癥的重要靶點(diǎn)。隨著黃嘌呤氧化酶晶體結(jié)構(gòu)的解析、計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)和高通量篩選等技術(shù)的運(yùn)用，近年涌現(xiàn)了許多具有良好的XO抑制活性的化合物。中藥也是我國治療高尿酸血癥的一種主要方式，對天然化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾也是尋找新化合物的重要方法。該文基于高尿酸血癥的產(chǎn)生機(jī)制，對具有良好XO抑制活性化合物進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞:高尿酸血癥；痛風(fēng)；尿酸；黃嘌呤氧化酶

隨著現(xiàn)代人們生活方式的改變、藥物的使用和人口的老齡化，高尿酸血癥的發(fā)病率近年呈逐漸增長的趨勢[1]。尿酸的過量產(chǎn)生和過少排泄會引發(fā)高尿酸血癥，血尿酸的濃度≥417 μmol·L-1時(shí)被認(rèn)為是高尿酸血癥。

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，人體內(nèi)嘌呤代謝如圖1所示。血清中98%的尿酸以尿酸鹽的形式存在，與細(xì)胞外液的鈉離子形成溶解度較低的尿酸鈉。長期高尿酸血癥會導(dǎo)致尿酸鈉晶體在關(guān)節(jié)、組織等處沉積，引發(fā)痛風(fēng)等癥狀[2]。高尿酸血癥也常伴發(fā)其他代謝性疾病，如高血壓、心血管疾病和腎損傷等[3]。治療高尿酸血癥的關(guān)鍵在于降低血清中尿酸的含量。

尿酸主要在肝臟產(chǎn)生，通過腎臟排泄。經(jīng)腎小管濾過的尿酸鹽90%通過尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)重吸收，包括尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(URAT1)[4]，因此抑制URAT1可增加尿酸的排泄。然而由于相關(guān)肝臟毒性的報(bào)道，此類藥物如苯溴馬隆的使用受到了限制[5]，一種新的URAT1抑制劑RDEA-594最近通過了臨床試驗(yàn)，被批準(zhǔn)用于痛風(fēng)的治療。

黃嘌呤氧化酶(XO)催化次黃嘌呤和黃嘌呤分別氧化生成黃嘌呤和尿酸，通過抑制黃嘌呤氧化酶能減少尿酸的合成，進(jìn)而降低血清中尿酸的濃度。XO的生物作用、機(jī)制和結(jié)構(gòu)明確，靶向XO的抑制劑是降尿酸藥物研究的重點(diǎn)。

圖1　體內(nèi)嘌呤代謝簡易圖

1XO的結(jié)構(gòu)和催化機(jī)制

黃嘌呤氧化還原酶由一個(gè)同源二聚體組成，每個(gè)亞基有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：一個(gè)鉬輔因子(Mo)，兩個(gè)鐵硫中心(2Fe-2S)和一個(gè)黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)。氧化反應(yīng)發(fā)生在鉬中心附近，鉬中心的結(jié)構(gòu)如圖2所示，通過兩個(gè)S原子與蝶呤相連，以Mo=O中的O為頂點(diǎn)形成一個(gè)四面錐體的結(jié)構(gòu)[8]。

次黃嘌呤和黃嘌呤作為底物與酶活性位點(diǎn)結(jié)合模式如圖3，4所示，其中氨基酸殘基Glu802和Arg880(牛乳XO的氨基酸順序)可以與底物形成氫鍵，促進(jìn)催化反應(yīng)的進(jìn)行[9]。

黃嘌呤氧化酶抑制劑(XOI)結(jié)合在Mo中心的催化活性位點(diǎn)，抑制黃嘌呤氧化酶，可阻斷底物的羥化反應(yīng)，減少尿酸的產(chǎn)生，從而降低血尿酸的濃度。

圖2　鉬蝶呤中心結(jié)構(gòu)

圖3　推測的次黃嘌呤的結(jié)合模式

圖4　推測的黃嘌呤的結(jié)合模式

2已上市和進(jìn)入臨床試驗(yàn)的黃嘌呤氧化酶抑制劑

2.1基于機(jī)制的黃嘌呤氧化酶抑制劑——別嘌醇別嘌醇是黃嘌呤氧化酶的抑制劑，該藥物由Elion等[10]發(fā)明于20世紀(jì)60年代，是第一個(gè)上市的XOI，應(yīng)用于阻斷尿酸的產(chǎn)生以治療高尿酸血癥。

最初認(rèn)為別嘌醇是競爭性的抑制劑，后來發(fā)現(xiàn)別嘌醇的羥化產(chǎn)物別黃嘌呤是真正的強(qiáng)效抑制劑。研究人員通過分析別黃嘌呤和酶的晶體復(fù)合物，發(fā)現(xiàn)Mo原子和N-2之間形成了共價(jià)結(jié)合，此外別黃嘌呤4位和6位的羰基分別與Glu802和Arg880形成氫鍵，N-1也可與Glu1261形成氫鍵(圖5)，使得化合物和酶的結(jié)合非常牢固[11]。Glu802、Arg880和Glu1261是催化底物所必需的氨基酸殘基，別黃嘌呤通過在這個(gè)位點(diǎn)的作用，有效地抑制了酶的活性，阻斷了底物的羥化反應(yīng)。

圖5　黃嘌呤氧化酶在活性位點(diǎn)和別黃嘌呤相互作用示意圖

別嘌醇自上市以來廣泛用于高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療，然而應(yīng)用別嘌醇治療高尿酸血癥會導(dǎo)致至少2%的患者出現(xiàn)別嘌醇過敏綜合征(AHS)，包括中毒性表皮壞死松解癥、肝炎、間質(zhì)性腎炎等癥狀[12]，別嘌醇可能引發(fā)的嚴(yán)重副作用限制了該藥物的使用。

2.2基于結(jié)構(gòu)的黃嘌呤氧化酶抑制劑

2.2.1非布索坦非布索坦(Febuxostat，TMX-67，TEI-6720)是一種強(qiáng)效的黃嘌呤氧化酶抑制劑，2008年率先在歐洲上市，2009年通過FDA的批準(zhǔn)，用于治療高尿酸血癥和痛風(fēng)[13]。

非布索坦具有復(fù)合的酶抑制作用，抑制常數(shù)Ki值為0.9 nmol·L-1。通過非布索坦和黃嘌呤脫氫酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)化合物在外部溶劑到Mo蝶呤輔酶的通道位置與酶鏈接[14]。非布索坦的羧基、氰基分別和Arg880、Glu802和Asn768等氨基酸殘基形成氫鍵(圖6)。噻唑環(huán)位于Phe914和Phe1009之間，產(chǎn)生π-π相互作用。此外，異丁基側(cè)鏈被Leu648，Phe649和Val1011和Leu1013圍繞，產(chǎn)生疏水作用。這些位于細(xì)長接入通道的相互作用，使非布索坦和氨基酸殘基形成非常緊密的連接。

圖6　非布索坦與黃嘌呤氧化酶的相互作用

臨床試驗(yàn)顯示[15]，高尿酸血癥患者在以80 mg·d-1的劑量接受的非布索坦治療3個(gè)月后，有53%的患者血尿酸濃度降至6.0 mg·dL-1以下，明顯高于接受300 mg·d-1劑量的別嘌醇治療組(21%)。使用非布索坦治療的患者副作用發(fā)生率低于2%，主要是肝酶升高、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛等[16]。非布索坦在降尿酸的療效和副作用方面明顯優(yōu)于別嘌醇，現(xiàn)在臨床被廣泛用于高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療。

2.2.2Y-700別嘌醇和別黃嘌呤是磷酸轉(zhuǎn)移酶的底物，形成N-1核糖衍生物，別黃嘌呤還會被尿苷磷酸化酶轉(zhuǎn)換成N-7核糖衍生物，這是別嘌醇長期給藥過程中可能的毒性物質(zhì)[17]。Ishibuchi等[18]通過如下方案對別嘌醇進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造(圖7)：(1)在N-1位引入苯環(huán)，阻斷在N-1位被轉(zhuǎn)化成非天然核苷酸衍生物的可能；(2)用羧基替代4位的羥基嘧啶部分，希望可以增加與催化中心Mo的相互作用。

通過對系列化合物進(jìn)行的活性研究，發(fā)現(xiàn)化合物1和Y-700(圖8)具有最佳的體外抑制活性，半抑制濃度IC50分別為7.1 nmol·L-1和5.8 nmol·L-1。在氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥動物模型降尿酸實(shí)驗(yàn)中，Y-700顯示了優(yōu)于別嘌醇的強(qiáng)效且持久的降尿酸作用。

Y-700對黃嘌呤氧化酶呈現(xiàn)混合型的抑制作用，Ki=0.6 nmol·L-1，Ki'=3.2 nmol·L-1。藥效動力學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Y-700具有劑量依賴的降尿酸作用，并且在口服10 h之后依然有效， Y-700是一類強(qiáng)效且作用持久的黃嘌呤氧化酶抑制劑[19]。

2.3混合機(jī)制的抑制劑—托匹司他 Sato等[20]發(fā)現(xiàn)三唑類化合物2、3具有良好的IC50值和體內(nèi)降尿酸活性，然而其藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)不佳,如最大血藥濃度值(Cmax),分別只有16.7 、712 μg · L-1。

圖7　不含嘌呤核的黃嘌呤氧化酶抑制劑設(shè)計(jì)路線

圖8　化合物1和Y-700的結(jié)構(gòu)式

研究人員注意到化合物4具有較高的Cmax[21]，同時(shí)在吡啶基的2位引入甲基，可以有效增加體內(nèi)的活性。通過保留2-甲基-4-吡啶-三唑部分，在另一個(gè)吡啶的2位引入氰基得到的化合物5具有更好的降尿酸作用和更高的Cmax值，達(dá)到3.97 mg · L-1。再對化合物5的甲基部分進(jìn)行修飾，發(fā)現(xiàn)沒有取代基的化合物6(FYX-051)具有最佳的降尿酸作用。同時(shí)化合物6的半衰期為19.7 h，具有良好的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)(圖9)。

圖9　化合物2、3、4、5、6的結(jié)構(gòu)式

FYX-051最初在酶的活性位點(diǎn)形成Mo-O-C的共價(jià)連接，同時(shí)與周圍的氨基酸殘基產(chǎn)生相互作用，是一種具有混合機(jī)制的XOI[9]。Matsumoto等[22]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)YX-051和酶作用后會氧化成三羥基化的產(chǎn)物，通過氰基和Mo原子形成Mo-N-C的連接，產(chǎn)生持久的酶抑制作用。

3其他在研的具有新穎結(jié)構(gòu)和良好酶抑制活性的化合物

3.1噻唑類Song等[23]通過電子等排原理，將非布索坦的苯環(huán)替換成吲哚，得到化合物7的IC50值為110 nmol·L-1，選作苗頭化合物。在吲哚的3位引入吸電子基團(tuán)后，IC50值顯著降低，其中化合物8的IC50值達(dá)到5.5 nmol·L-1，同時(shí)具有較好的代謝穩(wěn)定性，半衰期(T1/2)為105 min，它的結(jié)構(gòu)類似物9的IC50值為3.5 nmol·L-1，具有較低的細(xì)胞毒性，和良好的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)?；衔?～9結(jié)構(gòu)見圖10。

圖10化合物7、8、9的結(jié)構(gòu)式

對化合物9進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)現(xiàn)多數(shù)化合物保持了良好的XO的抑制活性，但體內(nèi)的降尿酸作用對比化合物9較弱。化合物9以10 mg·kg-1對高尿酸模型大鼠口服給藥，1 h后尿酸的抑制率為60%，Cmax=3.98 mg·L-1， T1/2=7.95 h，生物利用度為84.31%，化合物9有望進(jìn)一步進(jìn)入臨床研究。

3.2咪唑類 Chen等[24]設(shè)計(jì)合成了一系列1-羥基/甲氧基-4-甲基-2-苯基-1H-咪唑-5-羧酸類化合物。1-羥基取代的化合物顯示了較強(qiáng)的酶抑制活性，1-甲氧基取代的化合物多數(shù)沒有表現(xiàn)出活性(如化合物13)，表明1位羥基和化合物的效能有重要的關(guān)聯(lián)。1-羥基系列化合物中，苯環(huán)4’位分別用正丁氧基、仲丁氧基和異丁基取代的化合物10，11和12(圖11)，IC50值分別為0.003 μmol·L-1、0.003 μmol·L-1和0.006 μmol·L-1，優(yōu)于非布索坦的0.01 μmol·L-1。當(dāng)4’位用其他烷氧基取代活性均有所下降(化合物13)。

圖11　化合物10、11、12、13的結(jié)構(gòu)式

化合物10、11和12具有強(qiáng)效的XO抑制活性，可作為治療痛風(fēng)、高尿酸血癥及其他關(guān)聯(lián)黃嘌呤氧化酶疾病的候選化合物。

4天然化合物的衍生物

對天然化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，用來提高活性和改善藥物代謝性質(zhì)，是一種尋找新型化合物的重要方法。

Singh等[30]將具有XO抑制活性的萘吡喃骨架和黃酮類化合物骨架拼合，設(shè)計(jì)和合成了一系列萘黃酮類化合物，其中化合物14(圖12)具有最好的活性，IC50值為0.62 μmol·L-1。Niu等[31]通過對異甘草素的衍生化，得到化合物15具有較好的體內(nèi)降尿酸作用，并且沒有明顯的毒性反應(yīng)。

圖12　化合物14、異甘草素和化合物15的結(jié)構(gòu)式

芹菜素具有良好的XO抑制活性，由于較低的生物利用度，臨床使用效果不佳。羧基廣泛運(yùn)用于臨床使用的藥物中，Su等[32]通過引入羧基(圖13)，期望改善化合物的活性和代謝動力學(xué)性質(zhì)。酶抑制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，在4’位引入羧烷基，化合物的XO抑制活性明顯提高，化合物16的IC50值達(dá)到0.098 μmol·L-1，比芹菜素的活性提高30倍。然而在5、7位的羧烷基衍生物沒有XO的抑制活性。實(shí)驗(yàn)顯示化合物16具有降尿酸作用，但仍弱于別嘌醇。

圖13　芹菜素衍生物的設(shè)計(jì)策略

5總結(jié)

近年高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率逐漸上升，給人們的生活帶來了許多的痛苦和不便。同時(shí)，高尿酸血癥與心血管疾病、糖尿病和腎臟疾病顯著相關(guān)，降尿酸藥物受到了越來越多的關(guān)注。隨著高尿酸血癥產(chǎn)生的原因逐步明確，以及黃嘌呤氧化酶結(jié)構(gòu)被逐步解析，研究人員通過生物電子等排和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)等方法，設(shè)計(jì)合成了許多具有良好XO抑制活性的化合物。研究人員從臨床用于治療痛風(fēng)的中藥和天然植物中，發(fā)現(xiàn)了一些具有XO抑制作用的天然化合物，雖然活性相對不高，但普遍具有較好的安全性，也可作為先導(dǎo)化合物，通過進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾，以提高選擇性和活性，用于高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療。

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Research process of xanthine oxidase inhibitors as hyperuricemia drug

LU Hai-bo，LU Chuan-hua

(SchoolofPharmacy，AnhuiUniversityofChineseMedicine，Hefei,Anhui230012，China)

Abstract:Hyperuricemia is a metabolic disease resulting from multiple factors,and xanthine oxidase (XO) is an important target for hyperuricemia therapy.Due to the determination of crystal structure of the enzyme and application of CADD and HTS,there emerge a large number of xanthine oxidase inhibitors which have good activity for lowering uric acid in recent years.Using traditional Chinese medicine to treat hyperuricemia is prevalent in China. It is an important method to modificate natural product to find new compounds.In this article,we review the compounds which have excellent inhibitory activity of xanthine oxidase based on the pathological mechanism.

Key words：hyperuricemia;gout;uric acid;xanthine oxidase

(收稿日期：2015-11-19，修回日期：2016-01-15)

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.04.004

作者簡介:陸海波，男，碩士研究生通信作者:魯傳華，男，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向:藥用新材料及其藥物制劑新技術(shù)，E-mail:lchchem@126.com