尿酸引發(fā)的氧化應(yīng)激與相關(guān)疾病關(guān)系的研究

杭建花　陳　真（中國藥科大學(xué)藥學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心　南京　211198）

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尿酸引發(fā)的氧化應(yīng)激與相關(guān)疾病關(guān)系的研究

杭建花陳真＊（中國藥科大學(xué)藥學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心南京211198）

摘要：尿酸是一種強(qiáng)大的促氧化劑，在黃嘌呤氧化還原酶（XOD）催化次黃嘌呤生成尿酸的過程中，會(huì)伴隨活性氧分子（ROS）的生成，過量的ROS可在多種細(xì)胞（內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞等）中通過不同的信號通路導(dǎo)致細(xì)胞或組織器官產(chǎn)生多樣的病理性改變，從而引發(fā)各種相關(guān)性病癥或疾病。此外，尿酸具有抗氧化作用，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有一定保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：尿酸氧化應(yīng)激活性氧信號通路疾病

尿酸（Uric acid，UA）是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，諸多因素如遺傳的易感性、環(huán)境因素、治療干預(yù)、營養(yǎng)失衡都會(huì)促使代謝紊亂，進(jìn)而發(fā)展成高尿酸血癥[1]。高尿酸會(huì)導(dǎo)致多種組織細(xì)胞產(chǎn)生氧化應(yīng)激，如脂肪細(xì)胞[2]、血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）[3]、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）[4]、胰島β細(xì)胞[5]等。尿酸過高容易在關(guān)節(jié)、腎臟或皮下組織中形成病理性的尿酸鈉和尿酸結(jié)晶，這會(huì)引發(fā)多種尿酸相關(guān)性疾病，如腫瘤溶解綜合癥、痛風(fēng)等[6]；高尿酸血癥還會(huì)引發(fā)多種與痛風(fēng)相關(guān)的并發(fā)癥，尤其是高血壓、糖尿病腎?。桓吣蛩嵫Y還會(huì)伴隨代謝綜合征，包括如腹部肥胖、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗、血脂異常、高血壓等[6]。

1　尿酸與氧化應(yīng)激

尿酸是一種弱的有機(jī)酸，是人體內(nèi)嘌呤核苷酸降解的終產(chǎn)物。黃嘌呤氧化還原酶（XOR）是參與嘌呤核苷酸降解的一種重要的酶，能夠使次黃嘌呤氧化生成黃嘌呤，進(jìn)而催化黃嘌呤氧化生成尿酸。在該反應(yīng)中，活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）作為副產(chǎn)物產(chǎn)生，這種途徑是ROS生成的關(guān)鍵來源。ROS包括分子氧及各種細(xì)胞氧化代謝產(chǎn)物，如超氧化物（O2－）、羥基自由基（OH-）。其他的還有如過氧化氫（H2O2）、過氧亞硝基陰離子（ONOO-）、次氯酸（HOCl）雖不是自由基，但也具有氧化性能[7]。因此，尿酸被認(rèn)為是氧化應(yīng)激的一個(gè)標(biāo)志。然而，尿酸具有抗氧化作用，可作為自由基清除劑和過渡金屬離子螯合劑（一種將金屬離子轉(zhuǎn)化為低活性狀態(tài)的能力）起作用。

2　尿酸與心血管系統(tǒng)

活性氧（ROS）產(chǎn)生增強(qiáng)是導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙的主要因素，主要機(jī)制是氧化應(yīng)激引起一氧化氮（NO）生物利用度和／或信號的減少，從而影響血管張力，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，ROS也會(huì)促使血管細(xì)胞增殖或遷移、炎癥、細(xì)胞凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)的改變，所有這些與ROS相關(guān)的過程會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[8]。ROS生成酶在血管組織中參與氧化應(yīng)激，如NADPH氧化酶（NOX）、黃嘌呤氧化酶和線粒體呼吸鏈。超氧陰離子可直接與NO反應(yīng)，從而促使NO與超氧陰離子反應(yīng)產(chǎn)物過氧亞硝基陰離子（ONOO–）的生成，反過來使內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）解耦聯(lián)，進(jìn)而使一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的NO生成酶變成一種ROS生成酶，加速動(dòng)脈粥樣硬化[9]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，尿酸抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)衰老與凋亡局部激活氧化應(yīng)激和腎素-血管緊張素系統(tǒng)。

在血管系統(tǒng)中氧化應(yīng)激的增加不僅發(fā)生在內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，還發(fā)生在平滑肌細(xì)胞及外膜內(nèi)。ROS產(chǎn)物增加對可溶性鳥苷酸環(huán)化酶和環(huán)磷酸鳥苷依賴性激酶I有重要影響，這些酶的活性和表達(dá)是由氧化還原敏感性調(diào)節(jié)的。當(dāng)尿酸通過有機(jī)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后，會(huì)導(dǎo)致活性氧的生成，如過氧化氫、8異前列腺素[10]，增加氧化應(yīng)激和活化有絲分裂原活化蛋白激酶（ERK和p38），增加單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）的表達(dá)，導(dǎo)致促炎癥效應(yīng)[10]。

3　尿酸與脂肪組織

在脂肪細(xì)胞中，尿酸誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，刺激NADPH氧化酶或腎素-血管緊張素系統(tǒng)[11]?？扇苄阅蛩峥纱偈筊OS生成增加，刺激成熟的脂肪細(xì)胞中NADPH氧化酶使其活化，但對前脂肪細(xì)胞中的NADPH氧化酶無影響。近年有報(bào)道稱腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（氯沙坦、卡托普利）可防止尿酸誘導(dǎo)的活性氧的增加[11]。在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，尿酸會(huì)導(dǎo)致活性氧生成增加，上調(diào)腎素-血管緊張素系統(tǒng)中相關(guān)蛋白（血管緊張素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-1、腎素、血管緊張素1受體、血管緊張素2受體）的表達(dá)以及導(dǎo)致血管緊張素II蛋白分泌增加[11]。尿酸刺激NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS，活化絲裂原活化蛋白（MAP）激酶p38及細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2，降低NO的生物利用度，增加蛋白質(zhì)亞硝基化和脂質(zhì)氧化。最新的報(bào)道認(rèn)為脂肪組織中氧化應(yīng)激是導(dǎo)致與肥胖相關(guān)炎癥和代謝綜合征的主要致病因素，因此，由尿酸誘導(dǎo)的氧化修飾會(huì)導(dǎo)致脂肪組織功能障礙[12]。

超氧清除劑或NADPH氧化酶抑制劑可完全阻止脂肪細(xì)胞中尿酸誘導(dǎo)的MCP-1 mRNA表達(dá)的增加，這表明脂肪細(xì)胞中尿酸誘導(dǎo)的MCP-1蛋白表達(dá)和蛋白分泌的活化是由超氧依賴性ROS介導(dǎo)的，NADPH氧化酶也具有類似的作用[12]。18月齡的黃嘌呤氧化還原酶雜合基因敲除小鼠氧化應(yīng)激水平增加，特征是產(chǎn)生丙二醛和過氧化氫，并伴隨附睪脂肪組織中MCP-1 mRNA表達(dá)的增加[13]。

4　尿酸與免疫細(xì)胞

尿酸在免疫細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）中通過氧化應(yīng)激引發(fā)的一系列病理性改變是與炎癥小體（主要是NLRP3炎癥小體）息息相關(guān)的。炎癥小體是一種大分子細(xì)胞內(nèi)信號平臺(tái)，包括細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體，如NOD樣受體（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor，NLRs）[14]。在NLR炎癥小體復(fù)合物中，對NLRP3炎癥小體的報(bào)道最廣泛，NLRP3是一個(gè)關(guān)鍵的信號節(jié)點(diǎn)，可控制兩種促炎因子（IL-1β、IL-18）的成熟。模式識(shí)別受體的激活可招募適配器凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（C-terminal caspase recruitment domain，ASC），從而激活胱天蛋白酶-1（caspase-1）前體物轉(zhuǎn)換成切割形式。caspase-1是一種眾所熟知的炎性蛋白，能促進(jìn)IL-1β和IL-18成熟體轉(zhuǎn)變成活性細(xì)胞因子及通過自催化或活化導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[15]。

尿酸鹽晶體作為一種損傷相關(guān)分子模式信號（damage-associated molecular patterns，DAMPs）可激活NLRP3炎癥小體。激活NLRP3炎癥小體至少需要兩種信號，信號I是啟動(dòng)信號，激活轉(zhuǎn)錄因子蛋白家族NF-κB通路，導(dǎo)致IL-1b前體物和NLRP3蛋白水平上調(diào)；信號II是由大量DAMP信號分子刺激介導(dǎo)，促使ASC和caspase-1前體物組裝，激活NLRP3炎癥小體復(fù)合物[15]。尿酸誘導(dǎo)ROS在巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)生成，線粒體產(chǎn)生的ROS可引起NLRP3的激活；Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）信號也伴隨ROS的產(chǎn)生，但在缺乏第二種信號時(shí)不能激活NLRP3炎性小體。有研究表明線粒體產(chǎn)生的ROS會(huì)引起NF-κB介導(dǎo)NLRP3的上調(diào)和IL-1β前體物的表達(dá)但不會(huì)激活NLRP3炎癥小體[15]。

尿酸鹽晶體可以直接促使募集的中性粒細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸激酶產(chǎn)生磷酸化，進(jìn)而產(chǎn)生大量超氧負(fù)離子，從而刺激中性粒細(xì)胞活化及炎癥小體組裝[16]?；罨闹行粤＜?xì)胞又可進(jìn)一步通過自噬的發(fā)生及IL-1β等細(xì)胞因子的大量分泌而加劇尿酸鹽沉積部位的炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致炎性反應(yīng)在機(jī)體中進(jìn)一步放大[16]。巨噬細(xì)胞亦可直接吞噬尿酸鹽晶體，同時(shí)產(chǎn)生大量ROS，直接促使炎癥小體的活化。

5　尿酸與胰島β細(xì)胞

高尿酸會(huì)在β細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激的生成，從而導(dǎo)致細(xì)胞損傷，最終影響胰島素的生成，主要機(jī)制是氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致胰島素基因表達(dá)必需轉(zhuǎn)錄因子的缺失，進(jìn)而使得胰島素生成和分泌減少[17]。此外，AMP活化蛋白激酶（AMPK）作為“代謝主開關(guān)”可通過抑制胰島素原基因的表達(dá)參與β細(xì)胞中胰島素的生成。尿酸會(huì)影響β細(xì)胞的增殖、胰島素分泌、活性氧的水平、信號通路（AMPK和ERK）的激活[5]。

6　尿酸與神經(jīng)系統(tǒng)

尿酸除了具有強(qiáng)大的促氧化作用，還具有一定的抗氧化作用。有文獻(xiàn)報(bào)道高尿酸血癥對神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展具有一定的保護(hù)作用，如帕金森綜合癥（Parkinson’s disease，PD）、多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默癥（老年癡呆癥）。高尿酸水平會(huì)降低帕金森綜合癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及減緩疾病的進(jìn)展[6]。盡管相關(guān)的機(jī)制有些復(fù)雜，但目前多數(shù)理論認(rèn)為這與尿酸的抗氧化作用有關(guān)。

7　結(jié)語

隨著高尿酸血癥發(fā)生率的逐年上升，以及可誘導(dǎo)多種疾病發(fā)生發(fā)展，高尿酸的危害性逐漸受到各界人士關(guān)注。尿酸通過氧化應(yīng)激使組織細(xì)胞產(chǎn)生大量的活性氧，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞、胰島β細(xì)胞等的損傷，最終引發(fā)諸如動(dòng)脈粥樣硬化、腹部肥胖、胰島素抵抗等相關(guān)疾病?？傊?，由于血尿酸長期持續(xù)過高會(huì)引發(fā)多種危害，人們應(yīng)及早重視高尿酸血癥的發(fā)生，防患于未然。

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對照組：給予阿莫西林，口服，2次/d，500mg/次，每日早、晚兩餐后服用，1周為1個(gè)療程。

1.5判定標(biāo)準(zhǔn)：癥狀程度分為0～Ⅲ級。無癥狀為0級；偶爾感覺到癥狀，不對正常生活造成影響為Ⅰ級；感到明顯不適，對正常生活造成影響為Ⅱ級；不適感強(qiáng)烈，無法正?；顒?dòng)為Ⅲ級。

癥狀頻度分為0～Ⅲ級。無癥狀發(fā)生為0級；偶發(fā)，持續(xù)時(shí)間短，僅數(shù)分鐘為Ⅰ級；每天發(fā)生，但持續(xù)時(shí)間短，僅數(shù)分鐘為Ⅱ級；頻發(fā)，反復(fù)發(fā)作，持續(xù)時(shí)間＞1h為Ⅲ級。

癥狀程度達(dá)到Ⅰ級同時(shí)癥狀頻度達(dá)到Ⅰ級示為癥狀緩解。

1.6藥敏試驗(yàn)：細(xì)菌鑒定和體外藥敏試驗(yàn)采用VITEK全自動(dòng)細(xì)菌分析儀嚴(yán)格按照操作說明書執(zhí)行，藥敏試驗(yàn)結(jié)果評價(jià)根據(jù)美國CLSI的抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)操作方法和判定標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用SPSS20.00軟件處理，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用X2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05表示有顯著差異。

2　結(jié)果

經(jīng)過1個(gè)療程的治療，觀察組有65例癥狀明顯緩解，緩解率為95.6%，對照組有52例癥狀明顯緩解，總緩解率為76.5%，觀察組優(yōu)于對照組，P＜0.05，兩組耐藥性、HP根除率以及不良反應(yīng)發(fā)生率見表1～2。

表1　兩組耐藥性和HP根除率比較（n）

表2　兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n）

3　討論

目前認(rèn)為，治療HP感染理想的方案為HP根除率＞90%，潰瘍能夠迅速愈合，癥狀在短時(shí)間內(nèi)消失，患者有良好的依從性，不會(huì)產(chǎn)生耐藥性等[6]。針對HP感染引起的胃病，臨床廣泛采用阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮等抗生素藥物治療，但隨著藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥性不斷增高，不良反應(yīng)增加，容易導(dǎo)致貧血或血小板減少，因此，阿莫西林等藥物的使用尚存在局限性。

HP感染是導(dǎo)致胃病常見的原因，HP的侵入損害了胃的保護(hù)機(jī)制，胃酸侵襲胃壁而發(fā)病。HP是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的微需氧菌，在胃黏膜上皮細(xì)胞表面常呈典型的螺旋狀或弧形，環(huán)境氧的要求在5%～8%之間，所以在大氣或絕對厭氧環(huán)境下是不能生長的。該細(xì)菌較易寄生在人體的胃部和十二直腸的黏膜組織中，會(huì)導(dǎo)致胃部pH值急劇下降，破壞人體胃部的正常胃酸環(huán)境[7]。除此之外，幽門螺旋桿菌還會(huì)在胃部不斷繁衍，造成患者胃部胃黏膜損傷，進(jìn)而導(dǎo)致胃的消化功能受到嚴(yán)重影響，形成胃炎，甚至發(fā)展成胃癌。

莫西沙星是一種為8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物，也是第四代氟喹諾酮類廣譜抗菌藥物，這種藥物的殺菌機(jī)制是通過DNA的螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ和Ⅳ達(dá)到抑制細(xì)菌生長的目的[8]。拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ是解開DNA超螺旋的解旋酶，拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ分離DNA復(fù)制過程中DNA分子的子鏈。莫西沙星抑制DNA的復(fù)制是通過與酶-DNA復(fù)合體相結(jié)合完成的，與其他氟喹諾酮類藥物相比，其對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌以及厭氧菌的抗菌活性非常強(qiáng)，該藥物口服后吸收迅速、完全，首關(guān)消除不明顯，在組織內(nèi)的穿透性較好，從血漿中排除的平均半衰期為12h，且不受進(jìn)食或空腹用藥的影響，絕對生物利用度＞90%。研究顯示[9]，以莫西沙星為基礎(chǔ)的三聯(lián)用藥治療明顯優(yōu)于質(zhì)子泵抑制劑、阿莫西林、克拉霉素的標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)用藥，HP根除率較高，副作用小。莫西沙星的8-甲氧基部分可以提高對革蘭氏陽性菌的活性，使其對厭氧菌的抗菌活性大大增強(qiáng)，同時(shí)還減少了耐藥菌株的產(chǎn)生，使光素性大大降低。莫西沙星抗菌活性高，pk/pd參數(shù)良好，抗菌譜可覆蓋全部呼吸道主要致病菌，殺菌作用快，過敏反應(yīng)少。研究表明[10]，莫西沙星不僅能夠有效對人體微生菌起到良好的抗菌性，還對喹諾酮類藥物的耐藥性有良好的敏感作用。

綜上所述，莫西沙星治療HP感染胃病可有效清除HP，提高治療效果，患者依從性良好，不良反應(yīng)少。本組研究中，觀察組緩解率為95.6%，對照組緩解率為76.5%，觀察組優(yōu)于對照組，P＜0.05，觀察組不良反應(yīng)、HP根除率以及耐藥率方面均優(yōu)于對照組，均P＜0.05，可見莫西沙星有良好的抗菌效果，治療HP感染胃病療效確切，效果較滿意。

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·經(jīng)驗(yàn)交流·

*通訊作者用，1周為1個(gè)療程。

中圖分類號：R363

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

文章編號：1672-8351（2016）04-0137-03