磺胺對(duì)甲氧基嘧啶的合成及表征*

周石洋,陳　玲

(1. 重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，重慶 401331;

2.重慶市墊江第二中學(xué)，重慶　408318)

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磺胺對(duì)甲氧基嘧啶的合成及表征*

周石洋1,陳玲2

(1. 重慶師范大學(xué) 化學(xué)學(xué)院，重慶 401331;

2.重慶市墊江第二中學(xué)，重慶408318)

摘要：以苯胺和2-氯-5-甲氧基嘧啶為原料，經(jīng)過(guò)磺化、縮合兩步合成磺胺對(duì)甲氧基嘧啶.并用IR、1H NMR和13C NMR對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征.考察了乙酸酐用量、硫酸用量、回流時(shí)間對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響；氨水用量、回流時(shí)間對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響.在最佳合成條件下，合成產(chǎn)率可達(dá)93.2%.結(jié)果表明，該合成方法可提高產(chǎn)率，具有較好的工業(yè)應(yīng)用前景.

關(guān)鍵詞：苯胺；2-氯-5-甲氧基嘧啶；磺胺對(duì)甲氧基嘧啶

磺胺藥物是一種含有磺胺基團(tuán)抑菌活性藥的總稱(chēng)，它能抑制多種細(xì)菌及少數(shù)病毒的生長(zhǎng)和繁殖，多用于防治多種病菌感染[1-3].磺胺藥物具有抗菌譜廣、可以口服、吸收較迅速等特點(diǎn).磺胺藥物中磺胺對(duì)甲氧基嘧啶應(yīng)用最為廣泛，對(duì)人類(lèi)影響更大.磺胺對(duì)甲氧基嘧啶為微黃色或者白色結(jié)晶性粉末，能溶于乙醇、乙醚等有機(jī)物，幾乎不溶于水[1-3].它主要用于治療球蟲(chóng)病、泌尿道及呼吸道感染等.它還能用作抗菌劑，能阻止細(xì)菌的生長(zhǎng)，用于防治大腸桿菌等引起的尿道感染和溶血性鏈球菌、肺炎球菌所引起的上呼吸道及肺部感染、皮膚軟組織感染等病癥.目前合成磺胺對(duì)甲氧基嘧啶主要通過(guò)乙醛經(jīng)縮合、氯化、醚化，再與磺胺脒環(huán)合等步驟合成[4-9].但此方法合成的磺胺對(duì)甲氧基嘧啶產(chǎn)率僅為80%～85%，且副產(chǎn)物多不利于分離純化[10-15].參考相應(yīng)合成文獻(xiàn)，并加以深入研究，得到一種新的合成磺胺對(duì)甲氧基嘧啶的方法.以苯胺和2-氯-5-甲氧基嘧啶為主要原料，經(jīng)過(guò)磺化、縮合兩步合成磺胺對(duì)甲氧基嘧啶.該方法合成簡(jiǎn)單，產(chǎn)率達(dá)93.2%，純度99.7%，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)[16-17].

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

ZRD-1全自動(dòng)熔點(diǎn)儀(天津瑞來(lái)特公司)；LC10AT高效液相色譜儀(日本島津公司)；IR200傅立葉紅外光譜儀(美國(guó)賽默飛世爾公司)；AVANCE-II 500MHz核磁共振儀(德國(guó) Bruker 公司).

苯胺、濃硫酸、濃氨水、2-氯-5-甲氧基嘧啶、無(wú)水乙醚等試劑均為分析純.

1.2對(duì)氨基苯磺酸的合成

將苯胺18.3 ml(約0.2 mol)和三氯化鋁5 g(催化劑)加入到三頸瓶中，分別安裝回流冷凝管、溫度計(jì)和滴液漏斗.溫度計(jì)液體頭沒(méi)入苯胺中，關(guān)閉滴液漏斗活塞，在滴液漏斗中先加入18.9 ml乙酸酐，反應(yīng)10 min，再加入13.1 ml濃硫酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為98.3%，約0.24 mol).滴加完畢后關(guān)閉活塞，在石棉網(wǎng)上加熱，在120 ℃反應(yīng)溫度下回流數(shù)分鐘.待反應(yīng)完成后，將反應(yīng)物冷卻至60 ℃后倒入裝有冷水的燒杯中，用玻璃杯快速攪拌.此時(shí)會(huì)有白色結(jié)晶體洗出.在常溫條件下抽濾產(chǎn)物，將所得到的過(guò)濾物用20 ml冰水洗滌三次，將粗產(chǎn)物烘干，保留約33.7 g 粗產(chǎn)物.將粗產(chǎn)物加入沸水中，冷卻重結(jié)晶，干燥.將重結(jié)晶后的母液經(jīng)濃縮、結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌、干燥、合并等步驟，得到純對(duì)氨基苯磺酸33.2 g，產(chǎn)率95.8%(GC)，mp 287 ℃～289 ℃(文獻(xiàn)參考值285 ℃～287 ℃[2]),純度99.6%.IR(KBr，ν/cm-1)：3424(-NH2)，3045(苯環(huán)中的=C-H)，1632(苯環(huán)中的C=C)，1211，1017(S=O)，635(S-OH)；1H NMR(CDCl3)，δ：7.69(d, 2H)，7.26(d, 2H),7.21(s, 3H)；13C NMR(CD3OD)，δ：146.95,132.40,126.90,122.25.

1.3磺胺對(duì)甲氧基嘧啶的合成

將154 ml濃氨水(5 mol/L)加入到三頸瓶中，在小心依次加入33.2 g對(duì)氨基苯磺酸和27.7 g的2-氯-5-甲氧基嘧啶，輕輕搖動(dòng)使其溶解，分別安裝回流冷凝管、溫度計(jì)和攪拌器.在石棉網(wǎng)上加熱，然后逐漸升高溫度，在100 ℃反應(yīng)溫度下回流數(shù)小時(shí).反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液迅速倒入盛有冷水的燒杯中，并用玻璃棒快速攪拌，此時(shí)，有白色(或略帶微黃色)結(jié)晶體析出.在常溫條件下抽濾產(chǎn)物，將所得的過(guò)濾物用20 ml冰水洗滌3次，將粗產(chǎn)物烘干，保留約53.0 g 粗產(chǎn)物.粗產(chǎn)物溶入50 ml無(wú)水乙醚溶液中，蒸發(fā)干燥，收集產(chǎn)物，得到純磺胺對(duì)甲氧基嘧啶52.3 g，產(chǎn)率97.3%(GC)，mp 209 ℃～211 ℃(文獻(xiàn)參考值210 ℃～213 ℃[2]),純度99.7%.IR(KBr，ν/cm-1)：3465(-NH2)，3231(-NH-)，3094(苯環(huán)中的=C-H)，3071(嘧啶環(huán)中的=C-H)，2860(-CH3)，1630(苯環(huán)中的C=C)，1570(C=N)，1502(嘧啶環(huán)中的C=C)，1275(-O-)，1040(S=O)，609(S-N)；1H NMR(CDCl3)，δ：11.04(s, 1H)，,8.28(d, 2H),7.61(d, 2H), 6.58(d, 2H), 6.00(s, 2H),3.44(s，3H)；13C NMR(CD3OD)，δ：152.75,151.40,149.35,144.50,129.52,112.21,56.30

2結(jié)果與討論

2．1對(duì)氨基苯磺酸合成

2.1.1乙酸酐用量對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響

乙酸酐在三氯化鋁的催化作用下與苯胺發(fā)生反應(yīng)，生成乙酰苯胺，主要是為了保護(hù)氨基，以便磺化反應(yīng)時(shí)生成對(duì)位產(chǎn)物.實(shí)驗(yàn)中選取乙酸酐和苯胺的摩爾比分別為1.0∶1.0、1.1∶1.0、1.2∶1.0、1.3∶1.0、1.4∶1.0進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其他反應(yīng)條件不變.則乙酸酐用量對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響見(jiàn)表 1 .

由表1可以看出，隨著乙酸酐用量的增加其合成產(chǎn)率增，當(dāng)乙酸酐和苯胺摩爾比為1.2∶1.0后，其合成產(chǎn)率幾乎不增長(zhǎng).為了盡可能降低合成成本，提高經(jīng)濟(jì)效應(yīng)，其乙酸酐不能浪費(fèi)，控制在摩爾比為1.2∶1.0即可.

表1　乙酸酐用量對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響

2.1.2硫酸用量對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響

濃硫酸乙酰苯胺反應(yīng)生成對(duì)位產(chǎn)物，它的用量既關(guān)系到對(duì)位產(chǎn)物的合成，也關(guān)系到乙?；慕怆x，且最終關(guān)系到對(duì)氨基苯磺酸的合成.在實(shí)驗(yàn)中選取了硫酸和苯胺的摩爾比分別為1.0∶1.0、1.1∶1.0、1.2∶1.0、1.3∶1.0、1.4∶1.0進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其他反應(yīng)條件不變.其硫酸用量對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響見(jiàn)表 2 .

表2　硫酸用量對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響

由表2可以看出，當(dāng)硫酸用量增加，對(duì)氨基苯磺酸產(chǎn)率隨著增加.對(duì)硫酸和苯胺的摩爾比為1.2∶1.0時(shí)，其產(chǎn)率達(dá)到最大值，隨之產(chǎn)率便下降.這主要因?yàn)榱蛩嵊昧窟^(guò)低時(shí)不利于生成對(duì)位產(chǎn)物；酸性環(huán)境有利于乙?；碾x去，但用量過(guò)多時(shí)卻不利于乙酰基的離去，因此在反應(yīng)過(guò)程中控制其比例為1.2∶1.0即可.

2.1.3回流時(shí)間對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響

考察回流時(shí)間對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響時(shí)，選取了10 min、20 min、30 min、40 min、50 min、60 min等系列回流時(shí)間進(jìn)行研究，其他反應(yīng)條件不變，則回流時(shí)間對(duì)對(duì)氨基苯磺酸合成的影響見(jiàn)圖 1.

圖1　回流時(shí)間對(duì)3,4-二羥基苯甲酸合成的影響

由圖1可以看出，隨著回流時(shí)間延長(zhǎng)，其產(chǎn)率不斷增加.當(dāng)回流時(shí)間進(jìn)行到40 min后，產(chǎn)率開(kāi)始不斷下降.這是因?yàn)殡S著回流時(shí)間延長(zhǎng)，有利于反應(yīng)物能夠充分進(jìn)行，但時(shí)間不斷后延，會(huì)出現(xiàn)一系列副反應(yīng)，如會(huì)生成臨位產(chǎn)物或者不利于乙酰基的離去等等，從而導(dǎo)致產(chǎn)率下降.因此控制回流時(shí)間在40 min時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大值.

2.2磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成

2.2.1氨水用量對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響

氨水用量關(guān)系到磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成反應(yīng)的產(chǎn)率，在實(shí)驗(yàn)中選取了氨水和對(duì)氨基苯磺酸的摩爾比分別為：1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其他反應(yīng)條件不變得到氨水用量對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響，結(jié)果見(jiàn)表 3.

表3　氨用量對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響

由表 3可見(jiàn)，隨著氨水用量的增加磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成產(chǎn)率不斷提升，但n(NH3)∶n(對(duì)氨基苯磺酸)=4∶1時(shí)，其產(chǎn)率達(dá)到最高，再繼續(xù)增加氨水的用量時(shí)，磺胺對(duì)甲氧基嘧啶的產(chǎn)率不在增加，基本上保持一致.因此，考慮合成成本等因素，控制氨水用量為4∶1即可.

2.2.2回流時(shí)間對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響

考察回流時(shí)間對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響時(shí)，選取了1 h、2 h、3 h、4 h、5 h、6 h等系列回流時(shí)間進(jìn)行研究，其他反應(yīng)條件不變，其回流時(shí)間對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響見(jiàn)圖 2.

圖2　回流時(shí)間對(duì)磺胺對(duì)甲氧基嘧啶合成的影響

由圖2可以看出，隨著回流時(shí)間延長(zhǎng)，其產(chǎn)率不斷增加.當(dāng)回流時(shí)間進(jìn)行到4 h后，產(chǎn)率開(kāi)始不斷下降.這是因?yàn)殡S著回流時(shí)間延長(zhǎng)，有利于產(chǎn)物生成，但時(shí)間不斷后延，會(huì)出現(xiàn)一系列副反應(yīng).因此控制回流時(shí)間在4h時(shí)產(chǎn)率達(dá)到最大值.

2.3對(duì)氨基苯磺酸和磺胺對(duì)甲氧基嘧啶的紅外光譜分析

用IR200傅立葉紅外光譜儀，通過(guò)KBr壓片法對(duì)中間產(chǎn)物和目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行紅外光譜表征.其中間產(chǎn)物對(duì)氨基苯磺酸在500～4000 cm-1區(qū)間的紅外光譜圖如圖 3所示；目標(biāo)產(chǎn)物磺胺對(duì)甲氧基嘧啶在500～4000 cm-1區(qū)間的紅外光譜圖如圖4所示.

由圖3可知，中間產(chǎn)物在3424 cm-1處的吸收峰是氨基-NH2的特性吸收峰；3045 cm-1處吸收峰是苯環(huán)中的氫=C-H的特征吸收峰，此處表明中間產(chǎn)物里有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的存在；1632 cm-1處吸收峰是苯環(huán)C=C的特性吸收峰；1211 cm-1、1017 cm-1處吸收峰是磺基中S=O的特征吸收峰；635 cm-1處吸收峰是磺基中S-OH的特征吸收峰.中間產(chǎn)物的紅外光譜表征結(jié)果與對(duì)氨基苯磺酸.

由圖4可知，目標(biāo)產(chǎn)物在3465 cm-1處的吸收峰是氨基中-NH2的特征吸收峰；3231 cm-1處的吸收峰是亞氨基-NH-的特征吸收峰；3094 cm-1處的吸收峰是苯環(huán)中的氫=C-H，同樣也能表明目標(biāo)產(chǎn)物中有苯環(huán)結(jié)構(gòu)的存在；3071 cm-1處的吸收峰是嘧啶環(huán)中=C-H的特征吸收峰；2860 cm-1處的吸收峰是甲基-CH3的特征吸收峰；1630 cm-1處的吸收峰是苯環(huán)C=C的特征吸收峰；1570 cm-1處吸收峰是嘧啶環(huán)中C=N的特征吸收峰；1502 cm-1處的吸收峰是嘧啶環(huán)中C=C的特征吸收峰；1275 cm-1處的吸收峰是醚鍵-O-的特征吸收峰；1040 cm-1處的吸收峰是磺基中S=O的特征吸收峰；609 cm-1處的吸收峰是磺胺中S-N的特征吸收峰.目標(biāo)產(chǎn)物的紅外光譜表征結(jié)果與磺胺對(duì)甲氧基嘧啶結(jié)構(gòu)一致.

圖3　對(duì)氨基苯磺酸的紅外光譜

圖4　磺胺對(duì)甲氧基嘧啶的紅外光譜

3結(jié)論

以苯胺和2-氯-5-甲氧基嘧啶為主要原料，經(jīng)過(guò)磺化、縮合兩步合成磺胺對(duì)甲氧基嘧啶.并用IR、1H NMR和13C NMR對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，基本確定產(chǎn)物結(jié)構(gòu).磺化最佳條件為：乙酸酐和苯胺摩爾比為1.2∶1.0、硫酸和苯胺摩爾比為1.2∶1.0、回流時(shí)間為40 min；縮合最佳條件為：氨水和對(duì)氨基苯磺酸摩爾比為4∶1、回流時(shí)間為4 h.該合成方法提高了產(chǎn)率，降低了成本，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn).

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[責(zé)任編輯黃招揚(yáng)]

[責(zé)任校對(duì)蘇琴]

Synthesis and Characterization of Sulfameter

ZHOU Shi-yang1,CHENG Ling2

(1.CollegeofChemisity，ChongqingNormalUniversity，Chongqing401331，China；2.ChongqingCity,thesecondmiddleschoolofDianjiang,Chongqing408318,China)

Abstract:With Aniline and 2-Chloro-5-MethoxypyriMidine as raw material, through sulfonation，condensation, the target compound Sulfameter was synthesized and characterized by IR,1H NMR and13C NMR.. The effects of acetic anhydride, sulfuric acid, refluxing time of sulfanilic acid synthesis; effect of ammonia amount, reflux time of sulfonamides methoxy pyrimidine synthesis. In the optimum synthetic conditions, sulfa methoxy pyrimidine synthesis yield up to 93.2%. The results show that, this method can increase yield, has good prospects for industrial applications.

Key Words:Aniline;2-Chloro-5-Methoxypyrimidine;Sulfameter

中圖分類(lèi)號(hào)：O625.75+6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1673-8462(2016)01-0074-04

作者簡(jiǎn)介：周石洋(1986-)，湖南懷化人，重慶師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院碩士研究生，化學(xué)技師，主要研究：藥物合成.

收稿日期：2015-06-08.