晚期非小細(xì)胞肺癌3種EGFR-TKI治療的臨床療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

別良玉，李　敏，陳貝貝，呂慧芳，韓黎麗，鄒宏志，張偉杰，樊青霞，王留興，陳小兵，羅素霞

(1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450008；

2.河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 南陽(yáng) 473000；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

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晚期非小細(xì)胞肺癌3種EGFR-TKI治療的臨床療效及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

別良玉1，李敏2，陳貝貝1，呂慧芳1，韓黎麗1，鄒宏志1，張偉杰3，樊青霞3，王留興3，陳小兵1，羅素霞1

(1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 450008；

2.河南省南陽(yáng)市中心醫(yī)院藥學(xué)部，河南 南陽(yáng) 473000；3.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

[摘要]目的從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度對(duì)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的3種表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的臨床療效和成本-效果進(jìn)行評(píng)價(jià)和分析，為臨床合理用藥提供參考。方法118例一線采用EGFR-TKI治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為3組：厄洛替尼組(38例)，吉非替尼組(43例)和?？颂婺峤M(37例)，均在治療后評(píng)價(jià)療效和藥物不良事件，并運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本-效果分析法進(jìn)行研究。結(jié)果厄洛替尼組、吉非替尼組、?？颂婺峤M的有效率分別為71.05%、74.42%和67.57%(P>0.05)；藥物不良事件發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。3組的成本-效果比分別為268.30、201.63、182.28，?？颂婺峤M顯著低于厄洛替尼組、吉非替尼組。結(jié)論本研究的3種EGFR-TKI用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療均具有較好的治療效果和安全性，其中埃克替尼是最經(jīng)濟(jì)的。

[關(guān)鍵詞]非小細(xì)胞肺癌；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；療效

根據(jù)全國(guó)腫瘤登記中心2014年發(fā)布的數(shù)據(jù)，2010年中國(guó)大陸新發(fā)原發(fā)性肺癌病例60.59萬(wàn)，居惡性腫瘤首位，占惡性腫瘤新發(fā)病例的19.59%，且是中國(guó)大陸死亡率排名第1位的惡性腫瘤[1]。其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌患者總數(shù)的80%～85%[2]。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌就診時(shí)已屬晚期，失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，主要的治療手段是藥物治療和放療[3-4]。非小細(xì)胞肺癌的藥物治療包括化療和分子靶向治療。目前非小細(xì)胞肺癌的分子靶向治療主要的靶點(diǎn)有表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變和間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)融合基因。目前最為成熟的是針對(duì)EGFR的治療，藥物為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)。目前，中國(guó)大陸已上市的EGFR-TKI包括?？颂婺?、吉非替尼和厄洛替尼。3種藥物先后上市，作用機(jī)制相似，在臨床上如何選擇安全有效且經(jīng)濟(jì)的藥物就顯得尤為重要。本研究旨在從近期療效、藥物不良事件和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度對(duì)上述3種藥物進(jìn)行比較，以求尋找到療效與成本均占優(yōu)勢(shì)的藥物，為臨床治療選擇提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年4月至2015年4月期間鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的晚期非小細(xì)胞肺癌患者118例，均符合2015年版中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范的NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并經(jīng)病理活檢證實(shí)，之前未行過(guò)化療和放療，無(wú)化療禁忌證和其他影響治療的疾病，其中男66例，女62例；年齡36～77歲，中位年齡56歲；病理類型：腺癌104例，腺鱗癌9例，腺癌并神經(jīng)內(nèi)分泌癌5例；臨床分期均為Ⅳ期；體能狀態(tài)評(píng)分(PS)0～1分92例，2分20例，3分6例；其中有吸煙史32例。所有患者均經(jīng)EGFR基因突變檢測(cè)，證實(shí)為EGFR-TKI敏感突變。3組患者在性別、年齡、病理類型、體能狀況評(píng)分、吸煙史等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療與分組依據(jù)所使用的EGFR-TKI不同將118例篩選出來(lái)的病例進(jìn)行分組，共分為3組。厄洛替尼組38例：厄洛替尼150 mg，qd，口服；吉非替尼組43例：吉非替尼250 mg，qd，口服；埃克替尼組37例：?？颂婺?25 mg，tid，口服。3組患者均持續(xù)用藥至不可耐受或疾病進(jìn)展(PD)。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1近期臨床療效患者在治療開(kāi)始1個(gè)月后評(píng)估近期療效，療效達(dá)到病情穩(wěn)定(SD)以上的患者每2個(gè)月接受1次CT和(或)其他影像學(xué)檢查進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。采用RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效，分為完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失；部分緩解(PR)：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%；SD：變化介于PR和PD之間；PD：可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和增加≥20%。以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。

1.3.2藥物不良事件采用NCI CTC3.0版標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。將所有的毒副反應(yīng)按照嚴(yán)重程度分為5級(jí)。1～2級(jí)影響輕微，不需要醫(yī)療干預(yù)可以自行恢復(fù)，不產(chǎn)生醫(yī)療費(fèi)用；3～4級(jí)的患者，需要采取治療藥物減量、住院、對(duì)癥治療等干預(yù)措施，因此會(huì)產(chǎn)生醫(yī)療費(fèi)用；5級(jí)為死亡。

1.3.3成本確定依據(jù)中國(guó)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)指南(2011版)[5]，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價(jià)值，包括直接醫(yī)療成本、直接非醫(yī)療成本和間接成本。本研究統(tǒng)計(jì)了各組患者治療過(guò)程的所有直接成本(藥費(fèi)、診療費(fèi)、檢查費(fèi)、床位費(fèi)等)。除了藥品費(fèi)用不同之外，患者其他的費(fèi)用較小，且基本一致，故計(jì)算直接成本時(shí)只計(jì)算應(yīng)用上述3種藥物每個(gè)月的產(chǎn)生的藥品費(fèi)用。為使分析結(jié)果具有可比性和參考意義，所有藥品費(fèi)用均按照2015年4月的鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥品零售價(jià)格計(jì)算(厄洛替尼規(guī)格：150 mg×7片/盒，價(jià)格：4 448元/盒；吉非替尼規(guī)格：250 mg×10片/盒，價(jià)格：5 002元/盒；?？颂婺嵋?guī)格：125 mg×21片/盒，價(jià)格：2 874元/盒)。患者成本數(shù)據(jù)均為患者在治療1周期內(nèi)產(chǎn)生的藥品費(fèi)用。

1.4藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方法使用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中的成本-效果分析法[6-7]。成本-效果比(C/E)=總成本/有效率。⊿C/⊿E是指某一個(gè)方案比另一個(gè)方案多花費(fèi)的成本與該方案比另一個(gè)方案多得到的療效之比，即單位療效增量所需成本增量，能夠說(shuō)明針對(duì)療效的增加，其相應(yīng)成本的增加是否值得。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.13組近期療效比較3組有效率和疾病控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表13組近期療效比較

組別n近期療效CRPRSDPD有效率/%疾病控制率/%厄洛替尼組384237471.0589.47吉非替尼組435277474.4290.69?？颂婺峤M373227567.5786.49χ20.4560.374P0.7960.830

2.23組藥物不良事件比較3組藥物不良事件發(fā)生率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表23組藥物不良事件發(fā)生情況比較

組別n皮疹1～2級(jí)3～4級(jí)甲溝炎1～2級(jí)3～4級(jí)腹瀉1～2級(jí)3～4級(jí)肝功能異常1～2級(jí)3～4級(jí)厄洛替尼組382415012020吉非替尼組432626013030埃克替尼組372214010020χ20.1160.3290.187—0.197—0.133—P0.9430.8480.911—0.906—0.936—

2.33組成本-效果比分析成本效果比(C/E)=總成本/有效率，其意義為每提高1個(gè)有效率百分點(diǎn)，所花費(fèi)的成本。?？颂婺峤M為182.28，顯著低于厄洛替尼組的268.30和吉非替尼組的201.63。本研究選擇成本最低的C組方案作為參照，其他 2 組分別與其進(jìn)行比較，以觀察增量成本-效果比(⊿C/⊿E)。見(jiàn)表3。

表33組成本-效果比分析

組別總成本/元有效率/%C/E⊿C/⊿E厄洛替尼組19062.9071.05268.301938.45吉非替尼組15006.0074.42201.63201.65?？颂婺峤M12317.1067.57182.28—

2.43組敏感度分析考慮到未來(lái)隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和醫(yī)療改革的深入，按取消藥品零售價(jià)格加成15%的降價(jià)辦法進(jìn)行敏感度分析，藥物費(fèi)用下降15%時(shí)，分析結(jié)果與上述成本-效果分析結(jié)果一致。見(jiàn)表4。

表43組敏感度分析

組別總成本/元有效率/%C/E⊿C/⊿EA組16203.4671.05228.061647.68B組12755.1074.42171.39171.39C組10469.5467.57154.94—

3討論

既往10 a實(shí)體腫瘤治療一個(gè)重要的突破發(fā)生在非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌的基因檢測(cè)已經(jīng)完全改變了其原來(lái)的分型和治療方式。靶向治療的發(fā)展有望將存在驅(qū)動(dòng)基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌中位總生存期從8～10個(gè)月延長(zhǎng)到3 a以上?；熓峭砥诜切〖?xì)胞肺癌治療的主要手段，其地位雖然沒(méi)有發(fā)生根本改變，但其療效已達(dá)到平臺(tái)，同時(shí)化療的毒副反應(yīng)也限制了其廣泛的臨床應(yīng)用[3]。對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌，特別是腺癌或含腺癌成分的其他類型肺癌，應(yīng)在診斷的同時(shí)常規(guī)進(jìn)行EGFR基因突變檢測(cè)[1]。由于EGFR-TKI療效確切、不良事件輕微、口服給藥便利等特點(diǎn)，中國(guó)晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(shí)(2016年版)[4]指出，EGFR-TKI可作為EGFR-TKI敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療。對(duì)一線治療(化療或靶向治療)達(dá)到疾病控制的EGFR基因敏感突變患者，可選擇EGFR-TKI維持治療。?？颂婺崾俏覈?guó)第1個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的EGFR-TKI，也是全球第3個(gè)上市的EGFR-TKI。自2011年6月7日在中國(guó)上市以來(lái)，已經(jīng)在臨床上積累了70 000多例非小細(xì)胞肺癌患者的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)[8]。

成本-效果分析法是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)合成本與效果最常用的分析方法[7]，其目的在于通過(guò)對(duì)成本的分析尋找達(dá)到某一治療效果時(shí)費(fèi)用最少的治療方案。C/E是指產(chǎn)生單位療效所花費(fèi)的成本，其值越小，說(shuō)明成本越低。但是往往成本的投入與療效是成正比的，即增加成本，療效也更好，那么C/E就不能客觀的體現(xiàn)成本-效果關(guān)系，而用⊿C/⊿E來(lái)評(píng)價(jià)則更為合理。在相同效果的藥物治療方案比較中，選擇一個(gè)成本效果比值最低的藥物治療方案是比較合理的[5]。增量成本-效果分析是對(duì)一系列成本增加和一系列效果增加的比值進(jìn)行比較，以便從中選擇一個(gè)最經(jīng)濟(jì)的治療方案。

本研究比較了厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?種EGFR-TKI一線治療敏感突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療總有效率，分別為71.05%、74.42%和67.57%(P>0.05)；3種藥物的臨床控制率分別為89.47%、90.69%和86.49%(P>0.05)；3種藥物均有較高的有效率和臨床控制率，且療效相似。3種藥物的主要不良事件有皮疹、甲溝炎、腹瀉、肝功能異常等，其中皮疹和腹瀉的發(fā)生率較高，與既往的相關(guān)研究一致[9-11]；3～4級(jí)皮疹較多，需引起臨床重視；此外無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生；3種藥物各種不良事件的差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。故認(rèn)為厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼3種藥物有效率均較高，且不良事件較輕，都是安全有效的藥物。

采用成本-效果分析可得，?？颂婺峤M的C/E為182.28， 低于厄洛替尼組的268.30與吉非替尼組的201.63。本研究中選取成本最低的?？颂婺峤M方案作為參照，其他2組分別與其進(jìn)行比較，以觀察⊿C/⊿E。結(jié)果顯示，厄洛替尼組⊿C/⊿E=1 938.4，數(shù)值較大，說(shuō)明增加單位效果所需追加成本較大，故追加成本的意義不大，而吉非替尼組次之。?？颂婺峤M方案價(jià)格最具優(yōu)勢(shì)。在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，所用的變更通常很難準(zhǔn)確地測(cè)算出來(lái)，而且每個(gè)治療方案在不同人群或不同醫(yī)療單位中的費(fèi)用和療效可能不同[6]。影響分析方案經(jīng)濟(jì)效果的不確定性因素很多，采用敏感性分析能了解參與分析的數(shù)據(jù)如發(fā)生變動(dòng)時(shí)對(duì)結(jié)論的影響[6]。本研究通過(guò)取消藥品加成15%的辦法進(jìn)行敏感度分析，得到的結(jié)果是一致的。故可認(rèn)為：我國(guó)研發(fā)的?？颂婺崾荅GFR敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者一線治療較為有效、經(jīng)濟(jì)的方案。當(dāng)然在臨床實(shí)踐中患者情況復(fù)雜多樣，不同藥物的適應(yīng)人群，不同藥物在不同的腫瘤轉(zhuǎn)移部位的血藥濃度也需要認(rèn)真考慮，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況選擇使用合適的治療藥物。進(jìn)一步的研究中，我們還將對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，統(tǒng)計(jì)長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，并積累更多的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分層研究。

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Clinical Effect and Pharmacoeconomics Analysis of EGFR-TKI in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Bie Liangyu1,Li Min2,Chen Beibei1,Lv Huifang1,Han Lili1,Zou Hongzhi1,Zhang Weijie3,Fan Qingxia3,Wang Liuxing3,Chen Xiaobing1,Luo Suxia1

(1 .DepartmentofOncology,theAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450008,China;2.DepartmentofPharmacy,NanyangCentralHospital,Nanyang473000,China;3.DepartmentofMedicalOncology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the clinical effect and the cost-effectiveness of three epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) in the treatment of advanced non-small cell lung cancer for the purpose of higher quality medical care.MethodsThe 118 patients with non-small cell lung cancer received the EGFR-TKI treatment were divided into three groups: the erlotinib group (n=38),the gefitinib group (n=43)and the icotinib group (n=37).The efficacy of the three drugs was evaluated.Pharmacoeconomic cost-effectiveness analysis was used to evaluate three drugs.ResultsThe effective rates of the erlotinib group,the gefitinib group and the icotinib group were 71.05%,74.42% and 67.57% (P>0.05),respectively.There was no statistical difference in the toxicities among the three groups (P>0.05).The cost-effectiveness ratio of the erlotinib group,the gefitinib group and the icotinib group were 268.30,201.63 and 182.28,respectively,the icotinib group was significantly lower than the erlotinib group and the gefitinib groups.ConclusionThree EGFR-TKI are safe and effect in the treatment of advanced non-small cell lung cancer,icotinib is the most economical EGFR-TKI protocol.

[Key words]non-small cell lung cancer; epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; pharmacoeconomics; clinical effect

(收稿日期：2015-12-03)

[中圖分類號(hào)]R734.2；R971.6

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)02-0143-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.02.016

作者簡(jiǎn)介：別良玉(1980-)，男，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科基礎(chǔ)與臨床工作。E-mail：bieliangyu@163.com通信作者：羅素霞(1964-)，女，教授、主任醫(yī)師，主要從事腫瘤內(nèi)科基礎(chǔ)與臨床工作。E-mail：luosxrm@163.com