注射用核糖核酸Ⅱ的合理用藥分析與不良反應(yīng)評價

李 蓓 孫慶敏 黃 磊

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029

注射用核糖核酸Ⅱ的合理用藥分析與不良反應(yīng)評價

李 蓓 孫慶敏 黃 磊

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江蘇南京 210029

目的了解注射用核糖核酸Ⅱ的用藥情況及不良反應(yīng)發(fā)生一般規(guī)律，促進(jìn)臨床合理用藥。方法抽取使用注射用核糖核酸Ⅱ的病歷觀察用藥合理性，并對我院2013年7月～2015年7月有關(guān)注射用核糖核酸Ⅱ不良反應(yīng)報告從患者基本情況、不良反應(yīng)發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、用藥情況等方面進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果注射用核糖核酸Ⅱ存在13.68%超適應(yīng)癥用藥現(xiàn)象，65例ADR多發(fā)于老年男性（＞60歲），發(fā)生時間多為用藥時，主要表現(xiàn)為皮膚過敏反應(yīng)，其次為全身寒戰(zhàn)，存在3例嚴(yán)重不良反應(yīng)，均無超劑量給藥現(xiàn)象。結(jié)論使用注射用核糖核Ⅱ應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)癥，密切監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)異常情況及時處置。

注射用核糖核酸Ⅱ；不良反應(yīng)；合理用藥

注射用核糖核酸Ⅱ是從健康的24小時未進(jìn)食乳牛胰臟中提取的生物制劑，具有提高機體細(xì)胞免疫功能和抑瘤作用；適用于胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、軟組織肉瘤及其它癌癥的輔助治療，對乙型肝炎的輔助治療有較好的效果，亦可用于其他免疫機能低下引起的各種疾病[1-2]?，F(xiàn)收集我院使用注射用核糖核酸Ⅱ的234例患者病歷及65例不良反應(yīng)報告，就注射用核糖核酸Ⅱ的用法、用量、臨床診斷、ADR累及的系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn)等進(jìn)行統(tǒng)計分析，以促進(jìn)臨床合理、安全用藥。

1 資料與方法

1.1 資料

從我院2015年1月病區(qū)病歷中抽取使用注射用核糖核酸Ⅱ的病歷，收集我院2013年7月至2015年7月期間住院部上報的注射用核糖核酸Ⅱ不良反應(yīng)報告

1.2 方法

設(shè)計調(diào)查表，利用Excel 2010和手工篩選的方法，記錄患者性別、年齡、診斷、用法用量等，將病例逐份填寫。此外，將收集得到的65例核糖核酸Ⅱ不良反應(yīng)報告作為總樣本進(jìn)行分析。按照世界衛(wèi)生組織（WHO）的藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，對藥品不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)-器官和臨床表現(xiàn)進(jìn)行歸類。對ADR報告中患者基本情況、ADR累及的系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn)、治療措施轉(zhuǎn)歸等情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

抽查發(fā)現(xiàn)，我院2015年1月有效使用注射用核糖核酸Ⅱ的病歷有234份，共計男性148例，女性86例，平均年齡62.6歲，主要涉及腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、泌尿外科等科室。結(jié)果見表1。

表1 注射用核糖核酸Ⅱ使用科室分布

65例注射用核糖核酸ⅡADR報告中，男性31例，占47.69%；女性34例，占52.31%。各年齡段都可能發(fā)生不良反應(yīng)，最小年齡31歲，最大年齡87歲，平均年齡62.57歲，其中60歲以下年齡段，ADR女性發(fā)生率較高（女性20例；男性4例），大于60歲男性發(fā)生ADR比例高于女性（男性27例；女性14例）詳見表2。

表2 注射用核糖核酸ⅡADR的性別年齡分布

2.2 注射用核糖核酸Ⅱ臨床應(yīng)用情況

抽查的234份病例中，用法一天一次的有232例，占全部的99.14%；一天兩次給藥的有1例，占全部的0.43%；立即執(zhí)行的有1例，占全部的0.43%?？梢钥闯鲆惶煲淮蔚挠梅ㄝ^為普遍，且符合說明書一天一次的推薦用法。劑量方面則較多的為一次300毫克、200毫克，分別占全部的42.31%和38.03%，符合說明書推薦劑量（以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液溶解后靜脈注射，一次100-300mg；以2ml無菌生理鹽水或無菌注射用水溶解后肌肉注射，一次50-100mg）詳見表3。

表3 注射用核糖核酸Ⅱ用法、用量情況

表4 注射用核糖核酸Ⅱ臨床診斷情況

表4我們可以看出，234份病例中，診斷為腫瘤的病例共有202例，占全部病例的86.32%。其中有67例診斷為腸道腫瘤的病例，占到全部病例的28.63%，有66份診斷為胃癌的病例，占全部病例的28.21%，診斷為肺癌的有22例，占全部病例的9.40%。此外其它腫瘤病例共有12例，占全部病例的5.13%。抽查病例中發(fā)現(xiàn)有32例用于腸梗阻、肝脾腎以及輸尿管占位、結(jié)腸占位、盆腔包塊、便血、消化道出血、重度營養(yǎng)不良、供血不足、結(jié)腸息肉等非腫瘤疾病，占全部病例的13.68%。

2.3 注射用核糖核酸Ⅱ不良反應(yīng)病例的用法用量情況

65例注射用核糖核酸ⅡADR報告中，用法均為一天一次，符合說明書推薦用法。劑量方面則較多的是一次≤200mg，共計有47例；一次300毫克有18例，分別占全部的72.31%和27.69%，也均符合說明書推薦劑量。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生時間

65例不良反應(yīng)中，62例不良反應(yīng)發(fā)生在用藥時，3例發(fā)生在輸液結(jié)束后，3例嚴(yán)重不良反應(yīng)均發(fā)生在用藥中。

2.5 不良反應(yīng)累及的系統(tǒng)—器官及臨床表現(xiàn)

65例累及多個系統(tǒng)—器官的不良反應(yīng)報告中，以皮膚過敏反應(yīng)最多，為39例（55.71%）；其次是全身寒戰(zhàn)等反應(yīng)，為14例（20.00%）。（表5）

表5 注射用核糖核酸ⅡADR累及的器官—系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.6 嚴(yán)重不良反應(yīng)

65例注射ADR報告中，有3例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，占不良反應(yīng)的4.62%。其中1例嚴(yán)重不良反應(yīng)危及生命，經(jīng)過停藥及對癥治療后好轉(zhuǎn)，2例導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件。

其中1例男性骨髓增生異常綜合征患者，輸注核糖核酸組液時突然出現(xiàn)腹痛，面色蒼白，全身冷汗，繼之出現(xiàn)一過性意識喪失，大小便失禁，監(jiān)測心率：86次，呼吸頻率：24次，血壓：120/64mmHg，醫(yī)護(hù)人員停止輸注核糖核酸Ⅱ（BP素）并予其氧氣吸入，地塞米松5mg靜推。經(jīng)處理后現(xiàn)意識恢復(fù)正常，訴胸悶心慌，口唇麻木，心率：78次，呼吸頻率：20次，而后逐漸好轉(zhuǎn)恢復(fù)。另1例嚴(yán)重ADR為賁門癌老年女性患者，12：50在輸注生理鹽水250ml+核糖核酸Ⅱ200mg時突起寒戰(zhàn)不止，患者情緒緊張，立即與其更換輸液器及靜滴生理鹽水100ml；予雙鼻塞吸氧5L/min，予心電監(jiān)護(hù)及血氧飽和度監(jiān)測，體溫：36.5℃，心率：176次，呼吸頻率：26次，血壓：160/96mmHg.SpO2：95%。12：55 予患者地塞米松5mg靜推，13：00 患者寒戰(zhàn)、情緒緊張依舊，予其鹽酸哌替啶70mg、鹽酸異丙嗪25mg肌注，告知其藥物作用及相關(guān)注意事項。13：10 患者寒戰(zhàn)稍緩解，訴心慌不適，心率：164次，呼吸頻率：28次.予其艾司洛爾50mg緩慢靜推，并予復(fù)方氯化鈉500ml靜滴，囑其勿緊張。13：20 患者寒戰(zhàn)已止，心率：125次，血壓：146/98mmHg.

第三例為84歲診斷為肺癌、腦梗死、高血壓男性患者，靜滴核糖核酸時突發(fā)全身寒戰(zhàn)發(fā)抖伴全身片狀紫斑，口唇發(fā)紫，呼吸喘促，立即予患者氧氣吸入，抬高床頭，并予異丙嗪25mg肌注，地塞米松5mg靜推，后全身紫斑消退，口唇漸變紅潤，全身發(fā)抖漸止。

3 討論

3.1 用藥合理性分析

表1我們可以看出，注射用核糖核酸Ⅱ在我院使用頻率較高的科室均為腫瘤外科、內(nèi)、泌尿外科、普外科等科室。該藥為免疫調(diào)節(jié)藥，適用于“胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤及其它癌癥的輔助治療，對乙型肝炎的輔助治療有較好的效果；亦可用于其他免疫機能低下引起的各種疾病”。可見臨床使用中主要用于各種癌癥及癌癥的輔助治療。

注射用核糖核酸Ⅱ是應(yīng)用現(xiàn)代生物工程技術(shù)，從健康的24小時未進(jìn)食乳牛胰臟中提取制備的具有生理活性的核糖核酸，輔料為甘露醇。它具有提高機體細(xì)胞免疫功能和抑瘤作用。動物實驗表明核糖核酸可明顯抑制帶瘤小鼠腫瘤的生長，使實體瘤體積縮小或消失，其抑瘤率為68.3%。病理組織學(xué)證實，本品能引起瘤細(xì)胞空泡樣變性和液化性壞死，在其周圍有大量增生纖維芽細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，甚至以結(jié)締組織代替瘤組織[3]。

本次調(diào)查中，我們查閱了每份病例的臨床診斷，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約86.32%的臨床診斷為腫瘤及相關(guān)疾病，非腫瘤病例病例占13.68%。診斷為“結(jié)腸息肉”的病例有2例，占全部病例的0.85%；診斷為“慢性腎功能不全”的病例有1例，占全部病例的0.43%；診斷為“腸梗阻”的病例有2例，占全部病例的0.85%；這些均不符合說明書適應(yīng)癥。超說明書用藥沒有醫(yī)學(xué)證據(jù)和大量臨床研究數(shù)據(jù)支持，也沒有獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，因此就必然存在一定的風(fēng)險，一旦出現(xiàn)風(fēng)險，將無法保障患者與醫(yī)生的利益和安全。

此外，我們還發(fā)現(xiàn)我院使用注射用核糖核酸Ⅱ在用量方面也存在少部分不合理現(xiàn)象，雖然大部分病例給藥用法為一日1次，但我們發(fā)現(xiàn)仍有1例病例給藥用法為一日兩次；該用法不符合規(guī)定用法。不符合用法用量使用藥品，可使發(fā)生藥品不良反應(yīng)的事件大大提高，無法保障用藥安全。

3.2 不良反應(yīng)評價

近年來，不斷有研究報道稱核糖核酸可導(dǎo)致過敏性休克、暈厥、高熱、疼痛、皮疹等不良反應(yīng)[4-6]。本次研究我們也調(diào)查了我院注射用核糖核酸的ADR情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)核糖核酸不良反應(yīng)的發(fā)生與年齡、性別有一定關(guān)系。表2我們不難看出低年齡組（≤60歲）女性ADR發(fā)生率較高，高年齡組男性發(fā)生ADR比例高，這提示我們在老年男性、中青年女性患者用核糖核酸時需多加注意、密切觀察。注射用核糖核酸ADR與年齡、性別其內(nèi)在的機制聯(lián)系仍需要我們以后擴大樣本進(jìn)行追蹤研究。

本次調(diào)查65例ADR，涉及病例核糖核酸用法用量均符合說明書要求，其中95.38%的不良反應(yīng)為一般不良反應(yīng)，符合不良反應(yīng)發(fā)生的一般規(guī)律。具體表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、靜脈炎、惡心、嘔吐等常見的不良反應(yīng)。但這其中有14例出現(xiàn)了全身性的損害，特別是全身寒戰(zhàn)較為常見，與其他藥品比較為突出，這是否核糖核酸作為免疫制劑或生化制劑值得關(guān)注。因此

需要引起醫(yī)護(hù)人員的特別注意，持續(xù)寒戰(zhàn)不僅可進(jìn)一步惡化病情，而且給患者帶來較大的恐懼。我們本次調(diào)查的不良反應(yīng)，通過停藥或停藥及對癥治療后均已好轉(zhuǎn)，未留下后遺癥。已有經(jīng)驗表明輕微的不良反應(yīng)一般只需停藥即可緩解，如瘙癢、皮疹、惡心、嘔吐等。但對嚴(yán)重的不良反應(yīng)則應(yīng)停藥后立即對癥治療，只要處理及時、得當(dāng)，患者預(yù)后良好[7]。本次調(diào)查也存在3例嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中1例出現(xiàn)意識喪失、大小便失禁，另外2例也出現(xiàn)嚴(yán)重寒戰(zhàn)、心悸、缺血缺氧表現(xiàn)，好在及時停藥、對癥處理后好轉(zhuǎn)。

注射用核糖核酸發(fā)生過敏反應(yīng)，可能系在加工提純過程中混有大分子物質(zhì)，作為抗原進(jìn)人機體，刺激機體產(chǎn)生抗體，發(fā)生抗原抗體反應(yīng)出現(xiàn)過敏反應(yīng)。特別是本次發(fā)現(xiàn)的3例嚴(yán)重ADR患者，體質(zhì)較弱，年齡較大、均為惡性腫瘤，因此較易發(fā)生過敏反應(yīng)。鑒于此，日后我們在核糖核酸用藥前后應(yīng)密切監(jiān)測患者的用藥反應(yīng)，加強巡視病房，密切觀察病情變化，以便及早發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)的早期癥狀，及時處理，避免發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

4 小結(jié)

綜上所述，核糖核酸Ⅱ作為一種腫瘤輔助藥物，臨床效用明確，廣泛用于胰腺癌、肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、軟組織肉瘤及其它癌癥的輔助治療等。盡管注射用核糖核酸作為免疫調(diào)節(jié)劑可刺激B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞抑增強人體免疫功能，但其在適應(yīng)癥外的分子生物學(xué)機制、在不同臨床領(lǐng)域使用劑量、安全性及其對某些疾病的預(yù)測價值等方面尚未得到進(jìn)一步證實。而且我們本次ADR調(diào)查也發(fā)現(xiàn)核糖核酸較易出現(xiàn)寒戰(zhàn)等相對嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，為了最大程度的保護(hù)患者用藥安全，我們醫(yī)護(hù)人員在臨床用藥過程中，應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物適應(yīng)癥，密切關(guān)注用藥反應(yīng)，如發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)的早期癥狀，及時處理，避免嚴(yán)重不良事件。

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[4]歐春木，歐智明．注射用核糖核酸的不良反應(yīng)[J].海峽藥學(xué)，2009，21（10）：208-209

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[6]劉燕南，黃美雄．核糖核酸Ⅱ靜脈滴注致過敏反應(yīng)休克[J]．藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8（4）：301

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Rationality Analysis and Evaluation of Adverse Drug Reactions Induced by Ribonucleic Acid for Injection Ⅱ

LI Bei SUN Qing-min，，HUANG Lei
Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210029，China

Objective To investigate the features and adverse drug reaction（ADR）induced by Ribonucleic Acid for InjectionⅡ in order to promote the safe drug use in clinic.MethodsWe collected the using Ribonucleic Acid for Injection Ⅱcases.The ADR induced by Ribonucleic Acid for Injection Ⅱwere searched between July 2013- July 2015 in our hospital，and statistical analysis was made based on patient's basic characteristic，ADR time，clinical feature，drug use.ResultsThere was 13.68% Off-label use cases，and 65 cases ADR induced by Ribonucleic Acid for Injection Ⅱ.The elder male cases（＞60y）were more than the females.The ADR occurred mostly in medication，mainly for skin allergies and shiver.The serious ADR was 3 cases，and no super-dose phenomenon.ConclusionThe patients treated with Ribonucleic Acid for Injection Ⅱ should be for used for clinical indication and closely monitored.The infusion should be scientifically arranging order when multi-drug，and avoid potential hazards.

Ribonucleic Acid for Injection Ⅱ；ADR；rational use of drugs

R916.693

A

1672-5018（2016）07-005-02

李蓓，女，藥師，臨床藥學(xué)。

黃磊，女，副主任藥師，不良反應(yīng)評價管理。