鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的成型工藝分析

高艷冰

北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司哈爾濱分公司 黑龍江哈爾濱 150008

鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的成型工藝分析

高艷冰

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目的完成釋放度符合要求的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸制備，并考察對(duì)于藥品進(jìn)行包衣制作是否可以減少藥效的損失。方法應(yīng)用離心造粒方式進(jìn)行腸溶微丸的制作，并在進(jìn)行制作的時(shí)候考察不同供粉及供漿速度對(duì)于腸溶微丸制作的影響；并應(yīng)用EudragitL30D-55的方式進(jìn)行微丸包衣制作。結(jié)果應(yīng)用粉末層級(jí)的方式進(jìn)行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的制作，制成后的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸表面圓整，并且其流動(dòng)性良好；在進(jìn)行藥品制作的時(shí)候，增加了包衣制作工序，此工序增加了藥品重量，但是減少了原材料的使用，提高了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸臨床應(yīng)用療效。結(jié)論應(yīng)用EudragitL30D-55的方式，進(jìn)行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的包衣制作，在重量上約增長(zhǎng)了百分之二十，效果良好，保證了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的藥品完整性。

鹽酸二甲雙胍腸溶微丸；成型工藝；離心造粒包衣機(jī)；紫外分光光度法；

糖尿病是一種內(nèi)分泌代謝性疾病，糖尿病人血糖相較于正常人更高，因此糖尿病人長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，嚴(yán)重的影響病人的眼睛、心臟以及血管健康，給糖尿病人身體造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。在糖尿病人的臨床治療中，最常使用的藥品就是鹽酸二甲雙胍，其作用較小，并且很少會(huì)引起病人出現(xiàn)乳酸中毒，是目前糖尿病人治療的主要藥品之一[1]。制備鹽酸二甲雙胍腸溶微丸可以使藥品在進(jìn)入消化道之后才開(kāi)始發(fā)揮藥效，很好地實(shí)現(xiàn)其治療效果，加快病人對(duì)于藥品的吸收。

1、儀器與試藥

BZJ-360M包衣造粒機(jī)（中國(guó)運(yùn)載火箭技術(shù)研究院十五所，北京天民高科技開(kāi)發(fā)公司）標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)篩（浙江省上虞縣紗篩廠）鹽酸二甲雙胍原料藥（北京雙鶴藥業(yè)有限公司）微晶纖維素（MCC，湖州展望化學(xué)藥業(yè)有限公司）羥丙基甲纖維素（HPMC，60PT5，粘度5cps，肥城瑞泰精細(xì)化工有限公司）。

2、實(shí)驗(yàn)方法

2.1 制備工藝篩選

目標(biāo)微丸的粒徑為（18-24目），分別考察不同供粉及供漿速度的目標(biāo)微丸的收率，其它操作同起模工藝。采用離心造粒法制備微丸時(shí)多以空白丸核為底物，空白丸核主要采用粉末層積法進(jìn)行制備?？瞻淄韬说闹苽滟|(zhì)量直接影響著藥物微丸的制作質(zhì)量。在空白丸核制作結(jié)束后，就可以應(yīng)用離心造粒法對(duì)于藥物進(jìn)行制作。用離心造粒法制丸的主要影響因素有以下幾種：主機(jī)轉(zhuǎn)速、噴氣流量、噴氣壓力、鼓風(fēng)流量、噴漿速度、供粉速度及造丸鍋中攪拌刀和噴槍的位置[2]。稱取MCC500g放入離心包衣造粒機(jī)中，以水溶液為粘合劑，，使粉末在短時(shí)間內(nèi)被潤(rùn)濕，避免粉塵飛揚(yáng)。用此方法制備的空白丸核收率可達(dá)90%以上。

2.2 包衣制作方式研究

用高分子材料對(duì)合藥微丸進(jìn)行包衣，可控制藥物的釋放，丙烯酸樹(shù)脂為常用包衣材料[3]。但用有機(jī)溶劑包衣時(shí)，靜電嚴(yán)重，且污染較大，故采用丙烯酸樹(shù)脂的水分散體EudraqitL30D-55包衣。配制方法如下：

取處方量水，加入滑石粉及枸櫞酸三乙酯，用離速剪切勻化機(jī)，攪拌混合均勻，再加入處方量的EudraqitL30D-55水分散體，攪拌45分鐘，即得。

2.3 藥品釋放度檢查檢測(cè)

（1）釋放度測(cè)定條件。分別選用0.1mol/L鹽酸溶液及磷酸鹽緩沖液（PH6.8）［取0.1mol/L鹽酸溶液和0.2mol/L磷酸鈉溶液，按3：1混合均勻，用2mol/L鹽酸溶液或2mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)PH值至6.8±0.05］900ml為釋放介質(zhì)，可滿足漏槽條件。采用吊籃法，轉(zhuǎn)速為100rpm，溫度37℃±0.5℃。

（2）測(cè)定方法。取0.1mol/L鹽酸溶液900ml，注入容器中，加溫使溶液溫度保持在37℃±0.5℃，取6粒膠囊分別投入轉(zhuǎn)籃，轉(zhuǎn)速為100rpm，開(kāi)動(dòng)儀器運(yùn)轉(zhuǎn)2小時(shí)，立即在規(guī)定取樣點(diǎn)吸取溶液適量，0.8μm微孔濾膜濾過(guò)，測(cè)定。

2.4 藥物濃度的測(cè)定

精密稱取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品適量，用0.1mol/L磷酸鹽緩沖液溶解并定量稀釋制成不同濃度的鹽酸二甲雙胍對(duì)照品溶液，以各自溶劑為空白，于233nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。

由于本品含藥量在50%以上，所含輔料較少且為不溶性輔料，故擬采用紫外分光光度法測(cè)定釋放介質(zhì)中藥物濃度。

精密稱取鹽酸二甲雙胍對(duì)照品適量，用磷酸鹽緩沖液（PH6.8）溶解并定量制成每1ml含鹽酸二甲雙胍10μg的溶液；同法配制相應(yīng)濃度的輔料溶液作紫外掃描。

3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1 空白微丸制備結(jié)果

根據(jù)上述的實(shí)驗(yàn)，可以得出目標(biāo)微丸的收率，結(jié)果見(jiàn)表1：

表1 不同供粉及供漿速度的目標(biāo)微丸的收率

由上表可見(jiàn)三種條件下均能順利制丸，但供粉速度為比較小時(shí)，目標(biāo)微丸收率較高，供粉及供漿速度過(guò)大時(shí)，目標(biāo)微丸收率較低，但如果供粉、供漿速度過(guò)小則操作時(shí)間長(zhǎng)，工耗及能耗較大，故選擇供粉速度25-45g/min，供漿速度為15-25mL/min，較為適宜。

3.2 藥物標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制

根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，筆者得出了濃度與吸收度之間的線性關(guān)系，結(jié)果見(jiàn)表2：

表2 吸收度

由上表可知鹽酸二甲雙胍在0.1mol/L鹽酸溶液中，當(dāng)濃度在12.48-74.88μg/ml范圍內(nèi)時(shí)，吸收度線性關(guān)系良好。

3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

（1）在實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用MCC為粉料，制作以水為粘合劑空白的母核，之后將鹽酸二甲雙胍的原材料當(dāng)做粉料，應(yīng)用粉末層級(jí)的方式進(jìn)行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的制作，制作完成的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸表面圓整，并且其流動(dòng)性良好；

（2）在進(jìn)行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸包衣制作的時(shí)候，應(yīng)用EudragitL30D-55的方式進(jìn)行，制作完成的包衣鹽酸二甲雙胍腸溶微丸，在重量上約增長(zhǎng)了百分之二十，效果良好，確保了有效成分的揮發(fā)，并且保證了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的藥品完整性，雖然多了一步制藥工藝，但是減少了藥材原料的使用，更加能保證藥品的臨床應(yīng)用效果；

（3）應(yīng)用紫外分光光度法進(jìn)行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸濃度測(cè)定的時(shí)候，藥品含量以及釋放度的測(cè)定均可以采用這一方法。本法測(cè)定方式簡(jiǎn)單便捷，測(cè)試結(jié)果較為準(zhǔn)確。

4、討論

鹽酸二甲雙胍腸溶微丸在進(jìn)行生產(chǎn)制備的時(shí)候工藝較為簡(jiǎn)單，本文在進(jìn)行鹽酸二甲雙胍腸溶微丸制備的時(shí)候，采取了離心造粒包衣機(jī)進(jìn)行造粒，并應(yīng)用粉末層積法進(jìn)行了空白微丸的制備。通過(guò)對(duì)于此種方式制備完成的鹽酸二甲雙胍腸溶微丸進(jìn)行分析，確定了鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的制備效果良好，其表面平整光滑，并且顆粒較為均勻，硬度符合設(shè)計(jì)需求。在對(duì)于鹽酸二甲雙胍腸溶微丸進(jìn)行緩釋包衣操作的時(shí)候，雖然制備的腸溶微丸增重了約百分之二十，但是在原材料的使用量上卻有所降低。在鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的藥品測(cè)定過(guò)程中，主要采用了紫外分光光度法，本法測(cè)試方式簡(jiǎn)單，結(jié)果較為精確，并且不會(huì)受到鹽酸二甲雙胍腸溶微丸中的輔料影響。

綜上所述，本文主要對(duì)鹽酸二甲雙胍腸溶微丸的成形工藝進(jìn)行了分析，通過(guò)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，鹽酸二甲雙胍腸溶微丸是一種新型釋藥的載體，不僅在使用中不會(huì)對(duì)于病人產(chǎn)生腸胃刺激，并且腸溶微丸的出現(xiàn)，還可以保證藥品在藥效釋放的時(shí)候均衡，減少了藥品在個(gè)體使用中產(chǎn)生的差異性，對(duì)于維持糖尿病人的血糖平衡產(chǎn)生了重要意義。

[1]中國(guó)人民解放軍第150中心醫(yī)院.一種復(fù)方鹽酸二甲雙胍鹽酸吡格列酮緩釋微丸制劑的組配方法中國(guó)，201310374946.X[P].2013.

[2]林巧平，李薇，山莽挺.鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍緩釋片的體內(nèi)外評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志，2014.

[3]國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典：二部[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010.

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1672-5018（2016）07-002-01